VALORES DE CORTE DO TESTE DE ESTÍMULO COM ACETATO

ACETATO DE LEUPRORRELINA QUE INDICAM BLOQUEIO

LABORATORIAL

Como mencionado anteriormente, o valor de corte para o LH, 2 horas após a leuprorrelina, menor que 6,6 UI/L era o utilizado no ambulatório de endocrinologia da UFTM como critério de efetividade laboratorial do tratamento (BRITO et al., 2004). No entanto, esse valor foi encontrado utilizando o método de IFMA e, atualmente, o laboratório da UFTM utiliza um método mais sensível, o ECLIA. Além disso, outros trabalhos da literatura utilizam valores

de corte menores para o LH estimulado como indicativos de bloqueio do eixo gonadotrófico. Esses valores, sugeridos de forma empírica, variam de 1,75 UI/L a 4,0 UI/L e são dosados com menos de 60 minutos de teste (MERICQ et al., 2006; BADARU et al., 2006; NEELY et al., 2010; LEE et al., 2011). De fato, esse assunto é tão controverso que o consenso do uso de aGnRH em crianças da Academia Americana de Pediatria nem sugere um valor de corte para o LH estimulado que indique efetividade do tratamento (CAREL et al., 2009).

Com a finalidade de determinar valores de corte das variáveis do teste de efetividade com a leuprorrelina, as pacientes foram avaliadas de forma individual. Os parâmetros clínicos avaliados foram regressão ou manutenção dos caracteres sexuais segundo Tanner, queda da VC, diminuição ou não avanço do Δ IO-IC, ausência de piora da PEF. A PEF considerada foi a calculada utilizando os valores de IO compatível da tabela confeccionada por Bayley-Pinneau, pois foi demonstrado que o cálculo utilizando IO avançada superestima a previsão de estatura final (KAULI et al., 1997; BRITO et al., 2008). Foi considerado bom controle clínico quando todos os parâmetros analisados apresentaram melhora (ou não apresentaram piora). Isso ocorreu em 10 pacientes. No caso 18, apesar de a VC não ter diminuído, ela se manteve em 0,5 cm/mês e os demais parâmetros clínicos melhoraram de forma evidente. Assim, ela também foi considerada como clinicamente bloqueadas. Ao todo, a efetividade clínica do tratamento foi atribuída a onze pacientes estudadas.

Inicialmente, foi avaliado se há uma concordância entre a melhora clínica e o valor de LH após 2 horas de teste menor que 6,6 UI/L. A análise estatística mostrou que essa concordância existe, em uma intensidade moderada. Assim, a necessidade de encontrar um valor de LH estimulado, determinante de controle laboratorial, com maior acurácia, pelo método ECLIA, foi reforçada.

Através da confecção de curvas ROC, foi possível calcular esses valores de corte, ao comparar o teste da leuprorrelina das pacientes com bom controle clínico com os testes das pacientes sem controle clínico. Para o estradiol basal, valores ≤ 5,0 pg/ml são compatíveis com bloqueio gonadal, com sensibilidade de 91,7%, especificidade de 50,0% e significância estatística (p = 0,032*). Muitos especialistas dosam de rotina os esteroides sexuais como monitoramento do tratamento da PP, mas não há na literatura um consenso sobre qual o valor de corte para estradiol que indique bloqueio puberal (BAY et al., 2004; CAREL et al.; 2009). Neely et al., em seu trabalho, realizou o aumento de dose do aGnRH caso o estradiol basal fosse maior que 5 pg/ml (NEELY, 2010).

Para o LH basal, valores ≤ 0,35 UI/L estão relacionados com bom controle clínico do tratamento, porém sem significância estatística. Por outro lado, o LH após 1 hora de teste ≤ 3,64 UI/L indica supressão do eixo gonadotrófico com 91,7% de sensibilidade e 75,0% de especificidade (p = 0,004*), assim como o LH após 2 horas de teste ≤ 6,10 UI/L, com 100% de sensibilidade e 66,7% de especificidade (p < 0,001*). Esses valores se aproximam dos sugeridos na literatura, que corresponde a 4,0 UI/L após 40 minutos de teste (BADARU et al., 2006) e 6,6 UI/L após 2 horas de teste (BRITO et al., 2004). É importante ressaltar que o número de pacientes utilizadas no trabalho foi pequeno. O mesmo estudo, com um número mais expressivo de participantes, poderia determinar valores de corte de LH estimulado mais confiáveis, principalmente se apresentassem maior especificidade. O LH não subiu mais que 6 UI/L nas pacientes bloqueadas (sensibilidade de 100%, especificidade de 58,3% e p < 0,001*). No entanto, o Δ LH deve ser utilizado com cautela como parâmetro de monitorização do tratamento, pois ele não foi reprodutível.

A dosagem do FSH durante o teste com GnRH ou aGnRH é utilizada para o cálculo da razão LH/FSH e para avaliar seu comportamento como diagnóstico de PPC. Nos casos de PPP, o FSH não se eleva de forma significativa durante o teste, enquanto na PPC, sua elevação é mais expressiva (PESCOVITZ et al., 1988). Para determinar efetividade de tratamento, a dosagem de FSH também é realizada de rotina durante o teste, mas não existem referências quanto a valores que determinem supressão do eixo gonadotrófico. Esse trabalho demonstrou que as meninas com controle clínico apresentam níveis de FSH basal ≤ 2,94 UI/L, com sensibilidade de 100%, especificidade de 41,7%, porém sem significância estatística (p = 0,1772). O FSH após 1 hora de teste ≤ 5,43 UI/L foi indicativo de bloqueio puberal, com 83,3% de sensibilidade e 75,0% de especificidade e significância estatística (p = 0,0236*), assim como o FSH após 2 horas de teste ≤ 8,31 UI/L, com sensibilidade de 83,3% e especificidade de 75,0% (p = 0,0042*). Apesar desses dados sugerirem que os valores de FSH estimulado também possam ser utilizados como critério de efetividade do tratamento, ele não passou no teste de reprodutibilidade e sua utilização deve ser bastante criteriosa. Mais uma vez observando que valores de corte com maior acurácia devem ser calculados através de estudos que incluam maior número de participantes.

A razão LH/ FSH estimulados em torno de 1,0 é utilizada como indício diagnóstico de PPC (PESCOVITZ et al., 1988). Entretanto, nenhum trabalho da literatura arriscou determinar valores de corte para essa razão que se correlacionem com efetividade do tratamento. Entre os resultados obtidos por esse estudo, foi observado que as meninas com bom

controle clínico, tenderam a apresentar LH/FSH basal ≤ 0,27; LH/FSH após 1 hora ≤ 2,02 e LH/FSH após 2 horas ≤ 0,89. Infelizmente, nenhum desses valores mostrou significância estatística. Assim, a razão LH/FSH obtida no teste de efetividade com acetato de leuprorrelina deve ser interpretada com cautela e mais estudos são necessários para determinar se ela realmente possui algum papel como instrumento de controle do tratamento.

Para finalizar a análise das variáveis dosadas durante o teste de efetividade com acetato de leuprorrelina, foi estudado se os valores obtidos em pacientes com bloqueio puberal efetivo chega a se igualar a valores pré-púberes. Para responder essa questão, os testes realizados em pacientes com efetividade clínica foram comparados com os testes de pacientes controle, portadoras de telarca ou pubarca precoce isolada. Cada variável dosada pelo teste foi comparada de forma individual. Com exceção do estradiol basal e do FSH basal, que não mostraram diferença entre pacientes bloqueadas pelo tratamento e pacientes controle, todas as demais variáveis (LH basal, LH estimulado, Δ LH, FSH estimulado e todos os tempos da razão LH/FSH) foram estatisticamente maiores em pacientes tratadas e bloqueadas com acetato de leuprorrelina. Dessa forma, o tratamento efetivo não resgata níveis pré-puberais de gonadotrofinas. Consequentemente, os valores de corte das variáveis obtidas pelo teste com acetato de leuprorrelina são diferentes para determinar diagnóstico de PPC e efetividade laboratorial do tratamento.

9.4. EFETIVIDADE CLÍNICA E LABORATORIAL DO TRATAMENTO COM ACETATO DE LEUPRORRELINA 3,75 MG, A CADA 21 DIAS

A literatura sugere que, caso o tratamento com leuprorrelina não esteja sendo efetivo, a dose da medicação deve ser aumentada. A dose de 3,75 mg a cada 28 dias, por exemplo, pode ser aumentada para 7,5 mg a cada 28 dias, que por sua vez, ainda pode passar para 11,25 mg a cada 28 dias, se necessário (BRITO et al., 2004; BADARU et al., 2006; NEELY et al., 2010; FIGUEIREDO; FIREMAN, 2017). No entatanto, a aquisição de doses maiores da leuprorrelina pela SRS requer um processo demorado e burocrático. Além disso, a dosagem de leuprorrelina de 7,5 mg dificilmente é disponibilizada pelo SUS. Para contornar esse problema, o artifício utilizado no Ambulatório é diminuir o intervalo das doses da medicação para 21 dias.

O ajuste da dose do acetato de leuprorrelina para 3,75 mg, IM, a cada 21 dias, foi realizado em 5 pacientes do estudo. Uma delas teve sua medicação suspensa pela SRS com apenas 3 meses após o ajuste e sua reavaliação ficou prejudicada. Assim como realizado anteriormente, a reavaliação clínica dessas pacientes foi feita em um momento próximo ao novo teste de efetividade do tratamento. O tempo médio para essa reavaliação foi de 6,8 ± 3,3 meses. Nesse momento, a IC média foi de 10 anos e 1 mês e a IO média foi de 12 anos.

Com o ajuste do tratamento, a VC apresentou uma queda adicional estatisticamente significante até 9 meses após ajuste, que não se manteve com 12 meses do ajuste por motivo desconhecido. Com relação aos outros parâmetros clínicos, o número de pacientes que foram submetidas ao ajuste de tratamento foi muito pequeno para se estabelecer comparações com significância estatística. No entanto, observando-as individualmente, foi constatado que o Tanner regrediu ou se manteve em todas elas, assim como a VC. O Δ IO-IC e a PEF pioraram em uma paciente, mesmo após a diminuição do intervalo entre as doses da medicação.

O novo teste de efetividade mostrou que todas as pacientes submetidas ao ajuste da medicação estavam laboratorialmente bloqueadas. O LH basal médio foi de 0,47 ± 0,29 UI/L, com 1 hora de teste foi de 2,56 ± 0,56 UI/L, com 2 horas de teste foi de 3,41 ± 0,87 UI/L e o Δ LH foi de 2,94 ± 0,78 UI/L. Com exceção do LH basal, os demais valores foram menores que os valores de corte encontrados pelo trabalho. O FSH basal foi de 1,22 ± 0,49 UI/L, após 1 hora de teste foi de 3,38 ± 1,07 UI/L e após 2 horas foi de 5,04 ± 1,74 UI/L. A razão LH/FSH basal foi de 0,39 ± 0,20, após 1 hora de teste foi de 0,81 ± 0,32 e após 2 horas de teste foi de 0,78 ± 0,43. Todos esses valores foram menores do que as médias dosadas nos outros momentos do trabalho, com o uso do acetato de leuprorrelina 3,75 mg, a cada 28 dias.

Utilizando esses novos dados laboratoriais, as curvas ROC para determinar valores de corte das variáveis obtidas pelo teste de efetividade foram refeitas. O estradiol basal manteve o valor de corte ≤ 5 pg/ml, com sensibilidade de 92,9% e especificidade de 70,0% (p = 0,0010*). O valor de corte do LH basal foi ≤ 0,97 UI/L, porém, como observado anteriormente, não apresentou relevância estatística. O LH após 1 hora de teste manteve o valor de corte ≤ 3,64 UI/L, com sensibilidade de 92,9% e especificidade de 60,0%, porém sem diferença estatística (p = 0,1485). O LH após 2 horas de teste também manteve seu valor de corte ≤ 6,10 UI/L, com sensibilidade de 100% e especificidade de 50% (p = 0,0108*). O ΔLH teve seu valor de corte reduzido para ≤ 3,73 UI/L, com sensibilidade de 78,6%, e especificidade de 70,0% (p = 0,0026*). Assim, os valores de corte para o LH estimulado, que indicam bloqueio

gonadotrófico, foram confirmados, principalmente para o LH com 2 horas de teste. O novo valor proposto para o Δ LH por ser mais rigoroso, apresenta menor sensibilidade, porém maior especificidade. É importante relembrar que o Δ LH não foi reprodutível.

O novo valor de FSH basal foi ≤ 1,72 UI/L, com sensibilidade de 78,6% e especificidade de 60,0%, porém sem significância estatística. Os valores de FSH estimulados mantiveram os mesmos valores (≤ 5,43 UI/L após 1 hora e ≤ 8,31 UI/L após 2 horas). No entanto, assim como para o LH, o valor obtido para o FSH colhido com 1 hora de teste não atingiu relevância estatística (p = 0,2279), diferentemente do FSH colhido com 2 horas de teste (p = 0,0387*). Mais uma vez os valores de corte foram confirmados, sendo que o valor de corte para o FSH com 2 horas de teste apresenta maior evidência.

Para a razão LH/FSH, seu valor basal e com uma hora de teste foram os mesmos (≤ 0,27 e ≤ 2,02 respectivamente), também sem significância estatística. Para LH/FSH com 2 horas de teste, o valor de corte foi reduzido para ≤ 0,57, com prejuízo na sensibilidade (50,0%), mas com ganho em especificidade (80,0%) (p = 0,265). Os novos achados reforçam a necessidade de estudos adicionais para avaliar o uso da razão LH/FSH como parâmetro de efetividade laboratorial do tratamento da PPC.

9.5 NECESSIDADE DE ESTENDER O TESTE COM ACETATO