Oral
A maioria dos opioides é absorvida facilmente pelo trato gastrintestinal com biodisponibilidade oral de 35% (por ex., morfina) a 80% (por ex., oxicodona) entrando na circulação. No entanto, eles sofrem um alto grau (40-80%) de metabolismo imediato de primeira passagem no fígado, onde a ligação ao ácido glucorônico torna o medicamento inativo e pronto para excreção renal. Exceções são os metabólitos da morfina, por ex., morfina-6-glucuronídeo, que é em si analgésica, ou morfina-3-glucuronídeo, que é neurotóxica e pode se acumular durante dano renal além de causar graves efeitos colaterais como depressão respiratória ou neurotoxicidade. Os opioides orais estão disponíveis em duas preparações galênicas, uma fórmula de liberação imediata (início: dentro de 30 min, duração 4-6 horas) e uma fórmula de liberação lenta (início:
30-60 min, duração: 8-12 horas). Existem evidências preliminares de diferenças étnicas, por ex., entre caucasianos e africanos, com relação ao metabolismo hepático dos opioides, por ex., os opioides tem duração de ação mais longa nos africanos. Isso pode ser parcialmente devido a subtipos genéticos específicos do citocromo P-450 da enzima hepática, e parcialmente devido aos diferentes estilos de vida e hábitos dos pacientes.
Intravenosa / intramuscular / subcutânea As diferentes formas de administração parenteral dos opioides têm o mesmo objetivo: uma forma conveniente e confiável de administração, início rápido de ação, e desviar do metabolismo hepático.
Enquanto a administração intravenosa promove uma resposta imediata sobre o efeito analgésico, a administração intramuscular e subcutânea demora um pouco (cerca de 15-20 min) e deve ser dada em esquema fixo para evitar grandes flutuações nas concentrações plasmáticas. O aumento mais rápido das concentrações plasmáticas com administração parenteral versus enteral permite um controle
melhor e mais direto dos efeitos dos opioides; no entanto, aumenta o risco de sobredose súbita com sedação, depressão respiratória, hipotensão e parada cardíaca. Após a administração parenteral, a primeira fase de distribuição no sistema nervoso central, mas também em outros tecidos como gordura e músculos, é seguida de uma segunda fase mais lenta de redistribuição da gordura e dos músculos para a circulação com a possibilidade de recorrência de alguns efeitos dos opioides. Esse fenômeno é particularmente importante após administrações repetidas.
Sublingual / nasal
Apenas substâncias altamente lipofílicas como fentanil e buprenorfina podem ser administradas por essas vias, porque penetram facilmente na mucosa e são absorvidas pela circulação. O início da analgesia é rapido com fentanil (0,05-0,3 mg; 5 min), mas mais lento com buprenorfina (0,2-0,4 mg; 30-60 min). No entanto, a duração da analgesia é bem mais longa com buprenorfina (6-8 horas) do que com fentanil (15-45 min). Semelhante a outras aplicações parenterais, não há metabolismo hepático de primeira passagem.
Intratecal / peridural
Os opioides administrados por via intratecal ou peridural penetram nas estruturas do sistema nervoso central dependendo de suas propriedades químicas: menos ionizados, isto é, mais lipofílicos, compostos como fentanil ou alfentanil penetram muito mais facilmente (800 vezes) do que compostos mais ionizados, isto é, hidrofílicos, como morfina. Enquanto os opioides lipofílicos são rapidamente capturados não apenas pelo tecido neuronal, mas também por gordura e vasos peridurais, uma quantidade substancial de morfina permanece no líquor por um longo período de tempo (até 12-24 horas) e é transportada através de seu fluxo rostral para os centros respiratórios do mesencéfalo, levando a depressão respiratória tardia.
Os efeitos dos opioides no sistema nervoso central terminam com sua redistribuição para a circulação e não por seu metabolismo, que é insignificante. no degrau 3 da escada da OMS, é comumente usada como referência para todos os outros opioides.
Pode ser aplicada por todas as vias de administração. Os metabólitos ativos da morfina, morfina-6-glicuronídeo e morfina-3-glicuronídeo, podem aumentar os efeitos colaterais como depressão respiratória e neurotoxicidade (síndrome da excitação: hiperalgesia, mioclonia, epilepsia), principalmente quando há acúmulo devido a prejuízo da função renal. Suas principais indicações são para dor pós-operatória e de câncer; no entanto, também é usada para outras condições dolorosas graves (por ex., cólica, angina pectoris). Em estados de dor aguda, a morfina pode ser rapidamente titulada para alívio ideal da dor pela via parenteral (por ex., bolus i.v. de 2,5-5 mg de morfina), mediante o que a concentração plasmática da morfina deve ser mantida constante por intervalos regulares de tempo de administrações subsequentes (por ex., 6-12 mg de morfina i.v./h). Em condições de dor crônica, as doses diárias de morfina devem ser administradas em fórmula de liberação lenta, e a dor súbita é mais bem tratada com a administração de um quinto da dose diária de morfina em fórmula de liberação imediata. É recomendado o monitoramento regular da intensidade da dor e do consumo de morfina.
Oxicodona
A oxicodona é um forte agonista opioide µ oral pertecente ao degrau 3 da escada da OMS, com 1,5 vezes a potência analgésica da morfina. A oxicodona tem uma alta biodisponibilidade oral de 60-80%. É metabolizada em várias etapas em diferentes metabólitos, dos quais a oximorfona é o mais ativo e 8 vezes mais potente do que a morfina. A oxicodona tem perfil terapêutico semelhante à morfina; no entanto só está disponível em formulação oral de liberação lenta (comprimidos de 10-80 mg). Como esses comprimidos têm uma dose relativamente alta, podem ser pulverizados e transformados em solução aquosa, que tem sido usada incorretamente por viciados por seus efeitos eufóricos.
Hidromorfona
A hidromorfona é um agonista opioide µ pertencente ao degrau 3 da escada da OMS (opioides fortes) com 4-5 vezes a potência analgésica da morfina. Após a administração oral (dose única de 4 mg), o início da analgesia ocorre após 30 minutos e dura até 4-6 horas. Devido à sua alta solubilidade em água, está disponível em formulações orais e parenterais (2 mg/1 amp) que podem ser administradas i.v. ou s.c. A hidromorfona é bastante metabolizada no fígado, com metabolismo de aproximadamente 60% da dose oral. O metabólito hidromorfona-3-glicuronídeo pode causar efeitos neurotóxicos (síndrome da excitação: hiperalgesia, mioclonia, epilepsia), semelhante à morfina-3-glicuronídeo.
Metadona
A metadona é um agonista do receptor opioide µ com 0,3 vezes a potência analgésica da morfina.
Além de sua atividade como receptor opioide, ela é também antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), o que pode ser vantajoso em estados de dor crônica como a dor neuropática, onde o receptor NMDA parece ser responsável pela hipersensibilidade da dor persistente. A metadona é um medicamento lipofílico com boa penetrabilidade no SNC e alta biodisponibilidade (40-80%). Existe em formulação oral (comprimidos de 5-40 mg) e parenteral (levometadona: 5 mg/mL). A metadona é metabolizada sem metabólitos ativos por várias enzimas diferentes do fígado de maneira altamente variável, o que explica sua grande variação de meia vida (até 150 h) e torna a dose regular bastante difícil para os pacientes. Em geral, o alívio da dor é melhor com doses de metadona que são 10% das doses equianalgésicas calculadas para opioides convencionais. A excreção ocorre quase que inteiramente nas fezes, o que a torna um bom candidato para pacientes com insuficiência renal. A metadona tem propensão muito menor para efeitos eufóricos e portanto é usada em programas de manutenção para viciados em drogas. Além disso, existe uma tolerância cruzada incompleta para outros opioides. Infelizmente, a metadona tem potencial para iniciar Torsade de Pointes, uma
arritmia potencialmente fatal causada pelo aumento do intervalo QT no ECG.
Tramadol
O tramadol, um opioide fraco, pertence ao degrau 2 da escada da OMS. O tramadol se liga aos inibidores de recaptação de noradrenalina e serotonina o que aumenta as concentrações de noradrenalina e serotonina, levando à inibição subsequente da dor.
Além disso, um de seus metabólitos (M1) se liga ao receptor opioide µ que produz analgesia adicional.
O tramadol tem uma alta biodisponibilidade de 60%
e tem 0,2 vezes a potência analgésica da morfina.
Como o componente opioide é dependente do metabolismo hepático para o composto M1, as variações genéticas podem diferenciar metabolizadores ruins dos excelentes e portanto as respectivas diferenças em efeitos analgésicos. O tramadol existe em formulações orais (comprimidos de 50-100-150-200 mg) e parenterais (50-100 mg).
Como com todos os opioides, o dano hepático e renal pode levar ao acúmulo do medicamento com risco maior de depressão respiratória. Devido a interações potenciais, o tramadol não deve ser administrado junto com inibidores da monoamina oxidase porque a combinação pode produzir depressão respiratória grave, hiperpirexia, excitação do sistema nervoso central delírio e convulsões.
Meperidina
A meperidina, um agonista opioide µ fraco, pertence ao degrau 2 da escada da OMS com 0,13 vezes a potência analgésica da morfina e importantes propriedades anticolinérgicas e de anestesia local. A meperidina é usada mais frequentemente no pós-operatório porque, além de seus efeitos analgésicos, tem propriedades anti-tremores. A meperidina existe em formulações orais (solução de 50 mg/mL) e parenterais (5-100 mg/2 mL). É metabolizada no fígado em normeperidina com meia vida de 15-30 horas, e tem importantes propriedades neurotóxicas.
A meperidina não deve ser administrada a pacientes sendo tratados com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) porque a combinação pode produzir depressão respiratória grave, hiperpirexia,
excitação do sistema nervoso central, delírio e convulsões.
Fentanil
O fentanil, forte agonista opioide µ, pertence ao degrau 3 da escada da OMS com 80-100 vezes a potência analgésica da morfina. A principal formulação do fentanil é parenteral (0,1 mg/2 mL), mas a administração sublingual é às vezes usada. O sistema transdérmico é amplamente utilizado em países industrializados, mas devido aos custos e ao sistema de administração lento com riscos adicionais (depressão respiratória tardia), só pode ser usado em casos raros. O fentanil é metabolizado no fígado em metabólitos inativos. O rápido início de ação, a alta potência e a curta duração do fentanil são vantagens para a titulação e a controle da dor pós-operatória.
No entanto, o uso incorreto pode levar a grandes flutuações na concentração plasmática e aumentar o risco de dependência psicológica e vício. É importante lembrar que a administração repetida de fentanil pode levar ao acúmulo de medicamento devido à redistribuição da gordura e dos músculos para a circulação com risco aumentado de depressão respiratória.
Sufentanil
O sufentanil, forte agonista opioide µ, com 800-1.000 vezes a potência analgésica da morfina, só existe na formulação parenteral (0,25 mg/5 mL) e pode ser administrado por via intravenosa (bolus de 10-100 µg) e peridural (inicialmente: 5-10 µg, bolus repetido: 0,5-1 µg). Devido à sua potência muito alta, o sufentanil é usado principalmente no perioperatório. Comparado ao fentanil, ele é muito menos propenso ao acúmulo de medicamento devido à sua baixa distribuição tecidual, pouca ligação às proteínas e alta taxa de metabolização hepática em metabólitos inativos.
Buprenorfina
A buprenorfina pertence aos opioides mistos agonistas/antagonistas que se ligam aos receptores opioides µ e k. Em geral tem um início de ação lento (45-90 min), um efeito máximo retardado (3
horas) e uma longa duração de ação (8-10 horas). A buprenorfina está disponível em formulações sublinguais (s.l.) (cápsulas de 0,2-0,4 mg) e parenterais (0,3 mg/mL). Seus metabólitos são inativos e excretados principalmente pelo duto biliar. A biodisponibilidade oral é de 20-30% e a biodisponibilidade sublingual é de 30-60%. Para dor aguda, aplica-se 0,2-0,4 mg s.l. ou 0,15 mg i.v. de buprenorfina a cada 4-6 horas. Devido à sua duração de ação muito estável e longa, a buprenorfina é usada como terapia de substituição para viciados em drogas (4-32 mg/dia). Semelhante ao fentanil, existe um sistema de administração transdérmica. A depressão respiratória causada pela buprenorfina só é revertida por doses relativamente altas e repetidas de naloxona (2-4 mg).