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de eficácia e segurança. Para as análises de sensibilidade, assumimos que a taxa de eventos para os participantes do grupo de controle em que havia falta de dados foi o mesmo que a taxa de eventos para os participantes do grupo de controle, que foram acompanhados com sucesso. Para o grupo probiótico, foi calculado o efeito usando as seguintes proporções assumidas de taxas de eventos, naqueles com dados em falta, em comparação com aqueles que seguiram com sucesso: 1,5:1, 2:1, 3:1, e 5:1. Para explorar possíveis explicações para a heterogeneidade, foi realizada análise de subgrupo em espécies probióticas, dose, adultos contra população pediátrica e risco de viés. A qualidade geral das evidências que suportam cada resultado foi avaliada utilizando os critérios GRADE.
Principais resultados
A partir de um total de 1.871 estudos foram identificados 31(4.492 participantes) que atendiam aos requisitos de elegibilidade para a nossa análise. Onze estudos foram classificados como de alto risco de viés devido principalmente à falta de dados sobre os resultados. A análise de casos completos (ou seja, os participantes que completaram o estudo) destes ensaios investigando CDAD (23 ensaios, 4.213 participantes) sugere que os probióticos reduzem significativamente este risco em 64%. A incidência de CDAD foi de 2% nos grupos placebo ou controle sem tratamento (RR 0,36; IC 95 % 0,26-0,5).
Dezesseis dos 23 ensaios tinham falta de dados, variando de 5% a 45%. Estes resultados se mostraram robustos nas análises de sensibilidade em relação aos dados que faltavam, e foram semelhantes ao considerar os ensaios em adultos contra crianças, com doses menores ou mais elevadas, diferentes espécies de probióticos ou risco de viés mais alto
contra mais baixo. Nosso julgamento é que a evidência geral garante confiança moderada nesta grande redução do risco relativo. Nós rebaixamos a qualidade geral de evidência para CDAD para "moderado" devido à imprecisão. Havia poucos eventos (154) e o tamanho ótimo calculado de informações (n = 8.218) foi mais do que o tamanho total da amostra. Com relação à incidência de infecção por C. difficile, um resultado secundário, resultados de casos completos agrupados de 13 ensaios (961 participantes) não mostraram uma redução estatisticamente significativa. A incidência de infecção por C.
difficile foi de 12,6 % no grupo de probióticos em comparação com 12,7% no grupo de placebo ou nenhum tratamento (RR 0,89; IC 95 % 0,64-1,24).
Os eventos adversos foram avaliados em 26 estudos (3.964 participantes) e nossa análise de casos completos agrupados indica que os probióticos reduziram o risco de eventos adversos em 20% (RR 0,80; IC 95% 0,68-0,95). Em ambos os grupos de tratamento e controle, os eventos adversos mais comuns incluíram cólicas abdominais, náuseas, febre, fezes moles, flatulência e alteração do paladar. Para o uso por curto prazo de probióticos em pacientes que não estão imunocomprometidos ou severamente debilitados, consideramos a força desta evidência a ser moderado.
Conclusão dos autores
Com base nesta revisão sistemática e metanálise de 23 ensaios clínicos randomizados, incluindo 4.213 pacientes, a evidência de qualidade moderada sugere que os probióticos são seguros e eficazes para prevenção de diarreia associada à Clostridium difficile.
Lactobacilli e bifidobacateria na prevenção da diarreia associada a antibióticos e por Clostridium difficile em pacientes idosos (estudo Placide): um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo
Lactobacilli and bifidobacteria in preventing antibiotic-associated and Clostridium difficile in elderly patients (PLACIDE study) diarrhea: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled
STEPHEN J ALLEN, KATHIE WAREHAM, DUOLAO WANG, CAROLINE BRADLEY, HAYLEY HUTCHINGS, WYN HARRIS, ANJAN DHAR, HELGA BROWN, ALWYN FODEN, MICHAEL B GRAVENOR, DIETRICH MACK. THE LANCET, VOLUME 382, ISSUE 9900, PAGES 1249 - 1257, 12 OCTOBER 2013.
Resumo
A diarreia associada a antibióticos (DAA) ocorre mais frequente- mente em pacientes mais velhos (≥ 65 anos), expostos aos antibi-
óticos de amplo espectro. Quando causada por Clostridium diffi- cile, DAA pode resultar em doença com risco de vida. Embora os mecanismos patológicos subjacentes não sejam bem compreen-
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didos, as preparações microbianas foram avaliadas na prevenção de DAA. No entanto, estudos têm sido quase sempre pequenos ensaios de centro único, com qualidade variável, fornecendo da- dos insuficientes para avaliar de forma confiável sua eficácia.
Nosso objetivo foi fazer um estudo pragmático da eficácia em pacientes mais velhos, que seriam representativos dos interna- dos no Serviço Nacional de Saúde (NHS) e em instituições de cuidados secundários semelhantes, recrutando um número sufi- ciente dos pacientes para gerar um resultado definitivo.
Métodos
Fizemos um estudo pragmático multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, para avaliar a eficácia, em pacientes internados com 65 anos ou mais, expostos a um ou mais antibióticos por via oral ou parenteral.
Um esquema de randomização gerado por computador foi utili- zado para distribuir os participantes (em uma proporção de 1:1) para receber uma preparação multistrain de lactobacilos e bifi- dobacteria, com um total de 6 x 1010 organismos, uma vez por dia, durante 21 dias, ou um placebo.
Os pacientes, staff envolvido no estudo e os analistas de espécimes e analistas de dados, eram “cegos” quanto à alocação dos pacientes nos grupos. Os resultados primários foram a ocorrência de DAA dentro de 8 semanas e diarreia por C. difficile (DCD) no prazo de 12 semanas de recrutamento. A análise foi por intenção de tratar. Este estudo foi registrado, sob o número ISRCTN70017204.
Resultados
De 17.420 pacientes triados, 1.493 foram aleatoriamente designados para o grupo de preparação microbiana e 1.488 para o grupo placebo; 1.470 e 1.471, respectivamente, foram incluídos nas análises dos objetivos primários. DAA (incluindo DCD) ocorreu em 159 (10,8 %) participantes no grupo de preparação microbiana e 153 (10,4%) participantes do grupo placebo (risco relativo [ RR ] 1,04; IC 95 % 0,84 – 1,28; p = 0,71).
DCD foi uma causa rara de DAA e ocorreu em 12 (0,8%) participantes do grupo de preparação microbiana e em 17 (1,2%) participantes do grupo placebo (RR 0,71; 95% CI 0,34-1,47, p = 0,35). Quinhentos e setenta e oito (19,7%) participantes tinham um ou mais evento adverso grave, e a frequência de eventos adversos graves foi quase a mesma nos dois grupos de estudo;
nenhum destes eventos foi atribuído à participação no estudo.
Interpretação
Nós não identificamos nenhuma evidência de que uma prepa- ração multistrain de lactobacilos e bifidobactéria seja eficaz na prevenção de DAA ou DCD. Uma melhor compreensão da fisio- patologia da DAA é necessária para guiar futuros estudos
Comentários
Clostridium difficile continua a ser a mais importante causa de diarreia associada com o tratamento médico e é cada vez um patógeno mais importante também na comunidade.
Os probióticos são organismos destinados a melhorar o equilíbrio dos organismos que vivem no intestino, combater distúrbios deste equilíbrio e reduzir o risco de colonização por bactérias patogênicas, e foram sugeridos como forma de prevenir e tratar a diarreia associada à C. difficile (DCD).
Várias metanálises de ensaios de preparaçõ es microbianas sugeriram o efeito benéfico, incluindo a mais recente revisão pelo grupo Cochrane em 2013, a qual relatou um risco redu- zido de CDAD em 64% para o grupo probiótico. No entanto, a análise de subgrupo demonstra a heterogeneidade dos tra- balhos quando comparados em termos de doses administra- das, as diferentes espécies de probióticos, em comparação com adultos e crianças, e especialmente a grande perda para o acompanhamento de pacientes que, em alguns estudos, chega a 45 %.
Um trabalho tecnicamente bem conduzido e publicado na Lancet, também em 2013, mostra que nenhum benefício foi visto com o uso de probióticos em pacientes sob tratamento com antibióticos.
Toda esta informação confirma ainda a falta de recomendação para o uso de probióticos para a prevenção ou tratamento de DACD em diferentes tipos de guielines consultados.
Recomendação grau C1.2 . Referências Bibliográficas
1- Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults:
2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). 2- Australasian Society for Infectious Dise ases guidelines for the diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection.
Laura Melina Fernandez - Residente em Cirurgia Geral no Hospital J. M. Penna, em Buenos Aires, Argentina e Marleny Novaes Figueiredo - Médica coloproctologista/
Estagiárias bolsistas (Bolsa A/B) pela Sociedade Brasileira de Coloproctologia no Instituto Angelita e Joaquim Gama – SP – Brasil.
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