USO DOS NOVOS BIOMARCADORES NAS DOENÇAS TROPICAIS

Apesar do risco aumentado para doença renal das doenças tropicais, a aplicação de novos biomarcadores para detecção e avaliação do prognóstico nesses pacientes tem sido escassa e não acompanharam o ritmo como em outros contextos clínicos. De fato, isso também caracteriza essas doenças tropicais como doenças negligenciadas no serviço de saúde.

Nosso grupo tem estudado a fisiopatologia renal nessas doenças, e nos últimos anos foram avaliados diferentes tipos de biomarcadores que puderam ampliar o conhecimento a respeito do tipo de lesão renal, a detecção precoce, sobre grupos de risco para doença renal e de mecanismos de lesão renal. Já foram avaliados pacientes com leishmaniose tegumentar e visceral, leptospirose, esquistossomoses e hanseníase.

Em 2011, foi mostrado pela primeira vez a disfunção tubular renal em pacientes com leishmaniose Tegumentar (LT) e associação com a expressão alterada de transportadores tubulares renais e mecanismos compensatórios para essas disfunções(OLIVEIRA et al., 2011). Nesse estudo foram avaliados exossomas urinários para a elucidação da etiologia em defeitos de concentração e acidificação urinaria encontrados nos pacientes aparentemente assintomáticos. Foi evidenciado que os defeitos na concentração urinaria foram causadas por uma diminuição da expressão de aquaporinas (AQP2), sendo acompanhada do aumento compensatório do transportador NKCC2 que reabsorve sódio, potássio e cloreto para o interstício, apontando para problemas na produção de AQP2 no ducto coletor. Por outro lado, defeitos da acidificação foram evidenciados pelo aumento do trocador apical pendrina de células -intercaladas do ducto coletor cortical. A pendrina secreta bicarbonato no lúmen e aumenta o pH urinário. Além disso, foi demonstrado

também mecanismos compensatórios devido ao aumento do trocador NHE3, que secreta íons H⁺ no lúmen (OLIVEIRA et al., 2011). Contudo, a estratificação dos pacientes com tais alterações e seus impactos na função renal a longo prazo não foi estudada.

Na leishmaniose visceral, em um estudo de caso controle com 16 pacientes adultos, foi demonstrado que os níveis de MCP-1 urinários estavam significativamente mais elevados nos pacientes, em comparação aos do grupo controle, associado também a alterações de concentração e acidificação urinárias (OLIVEIRA et al., 2014). O MCP-1 também demonstrou ser um biomarcador útil na hanseníase, estando associado à carga bacilar (quanto maior a carga bacilar, maiores os níveis de MCP-1 urinários) e à albuminúria (MENESES et al., 2014). Mais recentemente, outro estudo com pacientes com leishmaniose visceral (com 50 pacientes hospitalizados) evidenciou o papel do NGAL sérico como um bom biomarcador precoce de lesão renal, sendo este o melhor marcador para LRA, dentre aqueles que foram pesquisados (NGAL sérico, NGAL urinário, KIM-1 urinário, MCP-1 urinário), com uma sensibilidade de 82,6% e especificidade de 74,1% (MENESES et al., 2018). Por fim, outra condição que, apesar de não ser doença infecciosa, mas que está na lista de doenças tropicais negligenciadas da OMS desde 2017, é o acidente ofídico, no qual é frequente a ocorrência de lesão renal aguda. Neste contexto ainda há poucos estudos investigando os novos biomarcadores de lesão renal. Em um estudo com 63 pacientes vítimas de envenenamento por serpentes do gênero Bothrops, foi evidenciado que os biomarcadores urinários MCP-1 e NGAL estiveram associados ao desenvolvimento de lesão renal aguda, proteinúria e fração de excreção de sódio(ALBUQUERQUE et al., 2019). A identificação precoce da lesão renal nestes acidentes é fundamental, uma vez que um percentual significativo dos pacientes evolui com necessidade de diálise e doença renal crônica.

3. CONSIDERAÇÕES FINAIS

As doenças tropicais representam um dos principais problemas de saúde pública do mundo, gerando grandes impactos ao sistema gênito-urinário. Novos biomarcadores são promissores em detectar precocemente as lesões renais no contexto destas doenças e são

combinação entre diferentes biomarcadores, para a detecção de lesão em diferentes segmentos renais, no intuito de diagnosticar precocemente o acometimento renal em diferentes doenças tropicais, para que se possam adotar medidas mais específicas e eficazes de tratamento.

4. REFERÊNCIAS

ALBUQUERQUE, P.L.M.M., et al. Acute kidney injury induced by Bothrops venom: insights into the pathogenic mechanisms. Toxins (Basel), v.11, n.3. p:e148, 2019.

ALVAR, J.; et al. Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. PLoS One, v.7, n.5, p.e35671, 2012.

BARSOUM, R.S. Schistosomal glomerulopathies. Kidney Int, v.44, n.1, p.1-12, 1993.

BELLOMO, R.; RONCO, C.; KELLUM, J.A.; MEHTA, R.L.; PALEVSKY, P. Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care, v.8, n.4, p.204-212, 2004.

BRITTON, W.J.; LOCKWOOD, D.N. Leprosy. Lancet, v.363, n.9416, p.1209-1219, 2004.

BURDMANN, E.A.; JHA, V. Acute kidney injury due to tropical infectious diseases and animal venoms: a tale of 2 continents. Kidney Int, v.9, n.5, p.1033-1045, 2017.

CHITSULO, L.; LOVERDE, P.; ENGELS, D. Schistosomiasis. Nat Rev Microbiol, v.2, n.1, p.12-13, 2004.

CLEMENTI, A.; BATTAGLIA, G.; FLORIS, M.; CASTELLINO, P.; RONCO, C.; CRUZ, D.N.

Renal involvement in leishmaniasis: A review of the literature. NDT Plus, v.4, n.3, p.147- 152, 2011.

COSTA, F.A.; PRIANTI, M.G.; SILVA, T.C.; SILVA, S.M.; GUERRA, J.L.; GOTO, H. T cells, adhesion molecules and modulation of apoptosis in visceral leishmaniasis glomerulonephritis. BMC Infect Dis, v.10, p.112, 2010.

COSTA, V.V.; FAGUNDES, C.T.; SOUZA, D.G.; TEIXEIRA, M,M. Inflammatory and innate immune responses in dengue infection: Protection versus disease induction. Am J Pathol, v.182, n.6, p.1950-1961, 2013.

DA SILVA, G.B.; DUARTE, D.B.; BARROS, E.J.G.; DE FRANCESCO, D.E.

Schistosomiasis-associated kidney disease: A review. Asian Pacific J Trop Dis, v.3, n.1, p.79-84, 2013.

DAHER, E.F.; et al. Clinical Presentation and Renal Evaluation of Human Visceral Leishmaniasis (Kala-azar): A Retrospective Study of 57 Patients in Brazil. Braz J Infect Dis, v.12, n.4, p.329-332, 2008.

DAHER, E.F.; et al. Renal function improvement with pentavalent antimonial agents in patients with visceral leishmaniasis. Am J Nephrol, v.33, n.4, p.332-336, 2011.

DAHER, E.F.; et al. Risk factors for intensive care unit admission in patients with severe

leptospirosis: a comparative study according to patients’ severity. BMC Infect Dis, v.16, p.e40, 2015.

DAHER, E.F.; et al. Hyponatremia and risk factors for death in human visceral leishmaniasis:

new insights from a cross-sectional study in Brazil. BMC Infect Dis, v.17, p.e168, 2017.

DE GEUS, H.R.; RONCO, C.; HAASE, M.; JACOB, L.; LEWINGTON, A.; VINCENT, J.L.

The cardiac surgery–associated neutrophil gelatinase-associated lipocalin (CSA-NGAL) score: A potential tool to monitor acute tubular damage. J Thorac Cardiovasc Surg, v.151, n.6, p.1476-1481, 2016.

DUARTE, D.B.; et al. Renal function in hepatosplenic schistosomiasis--an assessment of renal tubular disorders. PLoS One, v.9, n.12, p.e115197, 2014.

DUTRA, M.; et al. Renal involvement in visceral leishmaniasis. Am J Kidney Dis, v.6, n.1, p.22-27, 1985.

ELNOJOMI, N.A.; et al. Surrogate markers of subtle renal injury in patients with visceral leishmaniasis. Saudi J Kidney Dis Transpl, v.21, n.5, p.872-275, 2010.

FUTRAKUL, P.; et al., Renal involvement and reticulo-endothelial-system clearance in dengue hemorrhagic fever. J Med Assoc Thai, v.56, n.1, p.33-39, 1973.

GONZALES, P.; PISITKUN, T.; KNEPPER, M.A. Urinary exosomes: is there a future?

Nephrol Dial Transplant, v.23, n.6, p1799-1801, 2008.

GORRIZ, J.L.; MARTINEZ-CASTELAO, A. Proteinuria: detection and role in native renal disease progression. Transplant Rev (Orlando), v.26, n.1, p.3-13, 2012.

HAASE, M.; HAASE-FIELITZ, A. NGAL - From discovery to a new era of “ Acute Renal Disease ” diagnosis? Clin Biochem, v.44, n.7, p.499-500, 2011.

Ichimura, T.; et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury. J Biol Chem, v.273, p.4135-4142, 1998.

KASHANI, K.; CHEUNGPASITPORN, W.; RONCO, C. Biomarkers of acute kidney injury:

the pathway from discovery to clinical adoption. Clin Chem Lab Med, v.55, n.8, p.1074- 1089, 2017.

KHWAJA, A. KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury. Nephron Clin Pract, v.120, n.4, p.179-184, 2012.

KIM, M.J.; TAM, F.W.K. Urinary monocyte chemoattractant protein-1 in renal disease. Clin Chim Acta, v.412, n.23-24, p.2022-2030, 2011.

LARSEN, A.M.; LEINØE, E.B.; JOHANSSON, P.I.; BIRGENS, H.; OSTROWSKI, S.R. High syndecan-1 levels in acute myeloid leukemia are associated with bleeding, thrombocytopathy, endothelial cell damage, and leukocytosis. Leuk Res, v.37, n.7, p.777- 783, 2013.

LEAF, D.E.; et al. Fibroblast Growth Factor 23 Levels Associate with AKI and Death in Critical Illness. J Am Soc Nephrol, v.28, n.6, p.1877-1885, 2016.

LEE, I.K.; LIU, J.W.; YANG, K.D. Clinical characteristics, risk factors, and outcomes in adults experiencing dengue hemorrhagic fever complicated with acute renal failure. Am J Trop

MÅRTENSSON, J.; MARTLING, C.R.; BELL, M. Novel biomarkers of acute kidney injury and failure: clinical applicability. Br J Anaesth, v.109, n.6, p.843-850, 2012.

MCCULLOUGH, P.A.; et al. Implementation of novel biomarkers in the diagnosis, prognosis, and management of acute kidney injury: executive summary from the tenth consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI). Contrib Nephrol, v.182, p.5-12, 2013.

MCGWIRE, B.S.; SATOSKAR, A.R. Leishmaniasis: clinical syndromes and treatment. QMJ, v.107, n.1, p.7-14, 2014.

MEHTA, R.L.; et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care, v.11, n.2, p.R31, 2007.

MENESES, G.C.; et al. Visceral leishmaniasis-associated nephropathy in hospitalized Brazilian patients: new insights on kidney injury biomarkers. Trop Med Int Health, v.23, n.10, p.1046-1057, 2018.

MENESES, G.C.; ET AL. Urinary monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) in leprosy patients : increased risk for kidney damage. BMC Infect Dis, v.14, p.451, 2014.

MISHRA, J.; et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin ( NGAL ) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet, v.365, n.9466, p.1231-1238, 2005.

NAKAYAMA, E.E.; URA, S.; FLEURY, R.N.; SOARES, V. Renal lesions in leprosy: A retrospective study of 199 autopsies. Am J Kidney Dis, v.38, n.1, p.26-30, 2001.

OLIVEIRA, M.J.C, et al. Risk factors for acute kidney injury in visceral leishmaniasis (Kala- Azar). Am J Trop Med Hyg, v.82, n.3, p.449-453, 2010.

OLIVEIRA, M.J.C.; et al. Preliminary Study on Tubuloglomerular Dysfunction and Evidence of Renal Inflammation in Patients with Visceral Leishmaniasis. Am J Trop Med Hyg, v.91, n.5, p.908-911, 2014.

OLIVEIRA, R.A.; et al. Renal tubular dysfunction in patients with American cutaneous leishmaniasis. Kidney Int, v.80, n.10, p.1099-1106, 2011.

OLIVEIRA, R.A.; et al. Renal function evaluation in patients with American cutaneous leishmaniasis after specific treatment with pentavalent antimonial. BMC Nephrol, v.13, n.44, p.2012.

PAGLIARI, C.; et al. Human kidney damage in fatal dengue hemorrhagic fever results of glomeruli injury mainly induced by IL17. J Clin Virol, v.75, p.16-20, 2016.

PAIXÃO, E.S.; et al. Trends and factors associated with dengue mortality and fatality in Brazil. Rev Soc Bras Med Trop, v.48, n.4, p.399-405, 2015.

PARIKH, C.R.; MANSOUR, S.G. Perspective on Clinical Application of Biomarkers in AKI.

J Am Soc Nephrol, v.28, n.6, p.1677-1685, 2017.

PARIKH, C.R.; et al. Performance of kidney injury molecule-1 and liver fatty acid-binding protein and combined biomarkers of aki after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol, v.8.

n.7, 1079-1088, 2013.

READY, P.D. Epidemiology of visceral leishmaniasis. Clin Epidemiol, v.6, p.147-154, 2014.

RONCO, C.; RIZO-TOPETE, L.; SERRANO-SOTO, M.; KASHANI, K. Pro: Prevention of acute kidney injury: time for teamwork and new biomarkers. Nephrol Dial Transplant, v.32, n.3, p.408-413, 2017.

SALGADO FILHO, N.; FERREIRA, T.M.A.F.; COSTA, J.M.L. Envolvimento da função renal em pacientes com leishmaniose visceral ( calazar ). Rev Soc Bras Med Trop, v.36, n.2, 217-221, 2003.

SILVA JUNIOR GB, et al. Amiloidose e insuficiência renal crônica terminal associada à hanseníase. Rev Bras Med Trop, v.43, n.4. p.474-476, 2010.

SILVA JUNIOR, G.B.; DAHER, E.F. Renal involvement in leprosy: retrospective analysis of 461 cases in Brazil. Braz J Infect Dis, v.10, n.2, p.107-112, 2006.

SILVA JUNIOR, G.B.; GUARDÃO BARROS, E.J.; DE FRANCESCO DAHER, E. Kidney involvement in leishmaniasis - a review. Braz J Infect Dis, v.18, n.4, p.434-440, 2014.

SRISAWAT, N.; et al. Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) in Leptospirosis Acute Kidney Injury: A Multicenter Study in Thailand. PLoS One, v.10, n.12, p.e0143367, 2015.

SUZUKI, K.; AKAMA, T.; KAWASHIMA, A.; YOSHIHARA, A.; YOTSU, R.R.; ISHII, N.

Current status of leprosy: epidemiology, basic science and clinical perspectives. J Dermatol, v.39, n.2, p.121-129, 2012.

TUFRO, A.; VERON, D. VEGF and podocytes in diabetic nephropathy. Semin Nephrol, v.32, n.4, p.385-393, 2012.

URBSCHAT, A.; OBERMÜLLER, N.; HAFERKAMP, A. Biomarkers of kidney injury.

Biomarkers, v.16, n.Suppl 1, p.22-30, 2011.

VAIDYA, V.S.; FERGUSON, M.A.; BONVENTRE, J.V. Biomarkers of acute kidney injury.

Annu Rev Pharmacol Toxicol, v.48, p.463-493, 2008.

VAN GRIENSVEN, J.; DIRO, E. Visceral Leishmaniasis. Infect Dis Clin North Am, v.26, n.2, p.309-322, 2012.

VERDE, A.A.L.; et al. Renal tubular dysfunction in human visceral leishmaniasis (Kala-azar).

Clin Nephrol, v.71, n.5, p.492-500, 2009.

WASUNG, M.E.; CHAWLA, L.S.; MADERO, M. Biomarkers of renal function , which and when? Clin Chim Acta, v.438, p.350-357, 2015.

WHO. World Health Organization. Leishmaniasis: epidemiological situation. Disponível em <http://www.who.int/leishmaniasis/burden/en/>, acessado em 12/12/2015.

WHO. World Health Organization. WHO Expert Committee on Leprosy. World Health Organ Tech Rep Ser, v.968, p.1-61, 2012.

YAMAMURA, M. Defining protective responses to pathogens: cytokine profiles in leprosy lesions. Science, v.255, n.5040, p.12, 1992.

ESQUISTOSSOMOSE: ASPECTOS IMUNOLÓGICOS NO