Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
34a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Síntese e atividade anti-câncer de novas 9-hidroxi-α e 7-hidroxi-β- lapachonas
David R. da Rocha1* (PQ), Ana C. G. de Souza1 (IC), Jackson A. L. C. Resende2 (PQ), Wilson C.
Santos3 (PQ), Evelyne A. dos Santos4 (PG), Cláudia Pessoa4 (PQ), Manoel O. de Moraes4 (PQ), Letícia V. Costa-Lotufo4 (PQ), Raquel C. Montenegro4 (PQ) e Vitor F. Ferreira1 davidrrocha@uol.com.br
1- Universidade Federal Fluminense, Departamento de Química Orgânica, Niterói, RJ. 2- Universidade Federal Fluminense, Departamento de Química Inorgânica, Niterói, RJ. 3 - Universidade Federal Fluminense, Faculdade de Farmácia, Niterói, RJ.4- Universidade Federal do Ceará, Laboratório de Oncologia Experimental, Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Fortaleza, CEl.
Palavras Chave: Naftoquinonas, α- e β-lapachonas, hetero Diels-Alder, Câncer.
Introdução
As naftoquinonas constituem uma classe de substâncias naturais e sintéticas notoriamente atrativa quanto à suas atividades biológicas,1 Nesta família, merecem destaque as α e β-lapachonas, substâncias que compõem uma classe de elevada importância, especialmente por suas ações tripanomicidas, antimaláricas e citotóxicas, o que na maior parte dos casos, está relacionada ao fato de elevarem o estresse oxidativo nas células e causarem danos em seus componentes.2
Figura 1. Naftoquinonas naturais de destaque
Resultados e Discussão
No intuito de preparar as α- e β- piranonaftoquinonas 10a-h e 11a-h, foi inicialmente realizada a oxidação do 1,5-naftalenodiol (5) empregando HIO4 para gerar a juglona (6) em 85%
de rendimento. A etapa posterior consistiu na adição de Michael do p-tiocresol em 6, obtendo-se os dois adutos isoméricos 7 e 8, os quais tiveram suas estruturas corretamente determinadas por cristalografia de raios-X (Esquema 1).
Esquema 1. Síntese das piranonaftoquinonas 10a- h e 11a-h.
A hidrólise de 7 em meio básico levou a naftoquinona 9 em 90% de rendimento. Por fim,
para obtenção das α- e β-piranonaftoquinonas 10a- h e 11a-h, respectivamente, foi usada a reação de Knoevenagel seguida da reação de hetero Diels- Alder sob irradiação de microondas usando diversos estirenos como hetero-dienófilos. (Esquema 1).
As substâncias obtidas foram avaliadas quanto a sua atividade citotóxica e os resultados apresentados pelas substâncias testadas estão relacionados na Tabela 1.
Tabela 1. Atividade citotóxica das substâncias Composto MDA-
MB435 HL-60 HCT-8 SF295
Eritrócitos (ED50 – µg/mL)
Doxob 0.88 0.03 0.06 0.41 250
3 0.25 1.65 0.83 0.91 250
11a 0.11 1.30 1.40 2.15 250
11b 0.15 3.84 3.30 0.99 250
11c 0.15 3.28 3.28 2.34 250
11d 0.17 3.40 2.49 2.84 250
11e 0.21 3.21 2.81 3.21 250
11f 0.53 2.85 5.88 6.69 250
11g 0.47 2.56 3.06 4.71 250
11h 0.31 1.94 2.17 2.52 250
* A atividade citotóxica com IC50 expressa em M
Conclusões
Neste trabalho foram obtidas as α e β- piranonaftoquinonas 10a-h e 11a-h substituídas com um grupo hidroxila no anel aromático. Estas foram avaliadas quanto a suas propriedades antineoplásicas, onde os derivados 11a-h apresentaram excelentes resultados frente as células de melanoma (MDA-MB435), sendo muito mais ativos, neste caso, que a substância controle.
Agradecimentos
CNPq, FAPERJ-PRONEX, FINEP e CAPES _______________________
1Ferreira, S. B.; Kaiser, C. R.; Ferreira, V. F.; Org Prep Proced Int. 2009, 3, 211-215.
2Santos, E. V. M.; Carneiro, J. W. M.; Ferreira, V. F.;
Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 87-93.
O iii
O OH OH
9, 90%
O O
O O
O OH
+
11a, R1= Ph, R2= H (18%) 11b,R1= 4-Br-Ph, R2= H (17%) 11c, R1= 4- CH3-Ph, R2= H (24%) 11d, R1= 4-Cl-Ph, R2=H (14%) 11e,R1= 4-F-Ph, R2= H (24%) 11f, R1= 4-OCH3-Ph, R2= H (13%) 11g, R1= Ph, R2= CH3(18%) 11h, R1= R2= Me (18%)
R1R2 R1
R2
10a, R1= Ph, R2= H (32%) 10b, R1= 4-Br-Ph, R2= H (29%) 10c, R1= 4- CH3-Ph, R2= H (36%) 10d, R1= 4-Cl-Ph, R2=H (39%) 10e,R1= 4-F-Ph, R2= H (33%) 10f, R1= 4-OCH3-Ph, R2= H (41%) 10g, R1= Ph, R2= CH3(23%) 10h, R1= R2= Me (23%)
10 11
OH O
iv
i) HIO42,2 eq; THF/H2O (1:1) ii)p-tiocresol; etanol iii) NaOH 2N; etanol / iv) Alceno; (CH2O)n; etanol; 150°C
MO ou Reator OH
OH
O O
5 6, 85%
O O
S
CH3 OH O
S CH3
7, 40%
OH OH
i ii
8, 47%
+
O O O O O
O
O OH
O
O
O O
2 O 1a, R = H
1b, R = OH 3
OH
4 R
