Zároveň dávám souhlas k uložení této práce v Lékařské knihovně Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové a jejímu zde ke studijním účelům za předpokladu, že se kdokoli, kdo použije toto dílo pro publikace nebo přednášky, zaváže tento zdroj informací řádně citovat. Rád bych poděkoval všem, kteří mi pomohli s tímto náročným předmětem, který překračuje hranice.
Přehled použitých zkratek
Úvod
Imunokompromitovaný nemocný
- Neutropenie
- Febrilní neutropenie
Doba trvání neutropenie zvyšuje riziko infekcí.Do 10 dnů od agranulocytózy jsou nejčastější bakteriální infekce ty kmeny, kterými byl pacient kolonizován. Febrilní neutropenie je definována jako orální teplota 38,5°C nebo 38°C, měřená 2x po sobě po dvou hodinách, a souběžný počet neutrofilů nižší než 0,5x109/l nebo jejich očekávaný pokles pod tuto hodnotu.
Přístup k nemocnému s febrilní neutropenií
- Léčba febrilní neutropenie
- Infekce neutropenických nemocných
- Pneumonie
- Katetrová infekce
- Infekce vedlejších dutin nosních
- Infekce centrálního nervového systému
- Enterokolitida
- Zánět perianální a genitourinární oblasti
- Kůže a měkké tkáně
- Sepse
- Septický šok
- Klinické vyšetření
- Zobrazovací vyšetření a lokalizace zdroje sepse
- Mikrobiologická diagnostika
- Léčba
- Antibiotika
- Kontrola zdroje infekce
- Podpůrná péče
Snažíme se také cholecystitidu léčit konzervativně, v pooperačním období při obtížném hojení mohou v okolí operační rány vznikat flegmóny. Potřeba substituce krevními deriváty, včetně trombocytárních koncentrátů, je častější, když se substituce trombocytů provádí u stabilních febrilních pacientů s počty nižšími než 10x109/l, u febrilních pacientů. při méně než 20x109/l au pacientů s krvácením nebo diseminovanou intravaskulární koagulací provádíme náhradu tak, aby počet trombocytů byl větší než 30 - 50x109/l v závislosti na závažnosti stavu.
Problematika rozšíření rezistentních patogenů
- Multirezistentní kmen
- Extenzivně rezistentní kmen
- Panrezistentní kmen
- Příklad tříd ATB pro bakterie týkající se této práce (18)
- Enterobakterie
- Pseudomonas aeruginosa
- Problematika zvyšující se rezistence patogenů
- Lokální rezistence patogenů na IV. interní hematologické klinice Fakultní nemocnice Hradec Králové
V posledních letech je hlavním problémem šíření kmenů bakterií odolných vůči lékům, multirezistentních nebo panrezistentních. viz obrázky a 4.5.3) Toto rozdělení není ve světě jednotné a každá země má jiné zastoupení rezistentních kmenů.
Použití ATB u neutropenických a kritických pacientů
Farmakodynamika/farmakokinetika ATB
- ATB s účinnost závislé na čase nad MIC
- ATB s účinností závislé na dosažené koncentaci
Jedná se o ATB s časově závislou účinností nad danou MIC a ATB s účinností závislou na koncentraci nad MIC. U některých ATB jde o zvláštní kombinaci a uvádí se jako optimální korelace s plochou účinnosti pod křivkou (AUC) nad MIC. Pro dosažení optimální účinnosti ATB u karbapenemů musíme dosáhnout doby nad MIC alespoň 40 %, zatímco u beta-laktamů a cefalosporinů musí být tato doba alespoň 60 %, s tím, že vždy je lepší dosáhnout 100 % nad MIC.
U těžkých infekcí nebo u nestabilních pacientů bychom před prodlouženou první dávkou ATB měli podat nárazovou dávku, aby doba, po kterou koncentrace ATB stoupne nad MIC a začne působit, byla co nejkratší. viz obrázek 5.1.1) Požadovaná koncentrace nad MIC pro tato ATB u kriticky nemocných by měla být minimálně 4x vyšší, tzn. že při dávkování ATB musíme vzít v úvahu i MIC pro daný patogen a možnou dosažitelnou koncentraci ATB v krvi a tkáni. Piperacilin dosahuje u kriticky nemocných pacientů 5-10x nižší koncentrace ve tkáni než v plazmě. V praxi této skutečnosti využíváme tak, že všechna tato ATB podáváme na našem oddělení v 3hodinových infuzích v maximálních dávkách, čímž získáme stabilitu všech používaných ATB. viz tabulka č. 5.1.1.2) Vankomycin, pro snadnější manipulaci, poté v kontinuální infuzi. Jejich optimální účinek vyžaduje určitou koncentraci nad MIC - aminoglykosidy, nebo určitou oblast pod křivkou (AUC) nad MIC - chinolony.
Problémem je zvýšení MIC bakteriálních patogenů, kdy se s toxicitou setkáváme již při předpokládané efektivní hladině ATB. Pro gramnegativní patogeny je potřeba vyšší AUC/MIC než pro grampozitivní patogeny, a to alespoň 125.
Charakteristika ATB týkající se naší práce
- Meropenem
- Piperacillin/tazobactam
- Ceftazidim
- Mic relevantních ATB k nejčastějším patogenům – breakpointy
Dávkování pro stabilní neutropenické pacienty je 4,5 g každých 8 hodin, pro pacienty nestabilní nebo s těžkými infekcemi a zápaly plic používáme vyšší dávku - 4,5 g každých 6 hodin Jedná se o beta-laktamové antibiotikum z cefalosporinové třídy 3. Jeho vazba na bílkoviny je < 10 % vylučována plazmou a vylučována převážně ledvinami.
Terapeutické monitorování hladin ATB
Cíle naší práce
V další části retrospektivní analýza klinické účinnosti jednoho z často užívaných ATB v populaci pacientů léčených IV.
Terapeutické monitorování piperacillinu
Tento model by měl sloužit k ověření správnosti dávkování u jednotlivých patogenů, u kterých známe MIC na základě kultivace. Léková forma je uvedena pro hodnocení farmakokinetiky originálního a generického přípravku, kde u těchto dvou přípravků nebyl zjištěn rozdíl. V této skupině se hodnota kreatininu neobjevila jako varianta, protože prakticky všichni pacienti měli normální renální funkce.
Závěry: Zde je zřejmé, že u gramnegativních patogenů, jako jsou enterobakterie, kde jsou hraniční hodnoty MIC 8 mg/l při dávce 4 g každých 8 hodin, dosáhneme uspokojivé hladiny u starších pacientů, nikoli však u mladých pacientů. Chceme-li dosáhnout doporučené dávky pro nestabilní pacienty v intenzivní péči, tedy dosáhnout doby nad MIC alespoň 80 %, optimálně 100 %, a to při koncentraci 4x vyšší než je MIC daného patogenu, je zřejmé, že pro piperacilin i při nejvyšší povolené dávce (4 g každých 6 hodin) je tento cíl přínosný. Navíc se jednalo o stabilní pacienty se známkami infekce a všichni pacienti v této skupině infekci vyléčili bez dalších následků.
Terapeutické monitorování meropenemu
Léková forma je předložena pro hodnocení farmakokinetiky originálního a generického přípravku, kde u těchto dvou přípravků nebyl zjištěn rozdíl. To znamená, že při dávkování meropenemu je třeba počítat s glomerulární filtrací nejen u pacientů s renálním selháním, ale i u pacientů s vysokou hodnotou glomerulární filtrace z důvodu optimálního účinku ATB a eliminace rizika selhání meropenemu při nedostatečném dávkování. Pokud bychom měli koncentrace vztáhnout na kriticky nemocné pacienty, kde je vhodné, aby dlouhodobá koncentrace (alespoň 80 % případů, ideálně 100 % případů) meropenemu byla 4x vyšší než MIC daného patogenu, pak s touto dávkou dosáhneme optimálního účinku pouze u pacientů s nižším eGFR, u ostatních pacientů by bylo nutné jeho množství zvýšit.
U meropenemu je dle SPCA možné zvýšit dávku na 2 g každých 8 hodin, v literatuře je však indikována dávka až 12 g/den, která by měla stačit i pro patogeny s hraniční MIC u pacientů s normální hodnotou eGFR. Z křivky je také patrné, že pokud je od začátku u kriticky nemocných pacientů použita prodloužená infuze, mělo by jí předcházet podání rychlé nasycovací dávky meropenemu.
Terapeutické monitorování ceftazidimu u septických hematoonkologických nemocných a srovnání PK/PD
- Pacienti a metody
- Výsledky
U pacientů vyžadujících sedaci byl použit protokol, aby byl pacient vždy klidný a spolupracoval, aby bylo možné posoudit potenciální nežádoucí účinky. Pro kalibraci plazmy byla použita sada antibiotik 3Plus1® Multilevel Plasma Calibrator Antibiotika v séru/plazmě (Chromsystems) a Antibiotika pro kontrolu hladiny plazmy v séru/plazmě I, II (Chromsystems) bioanalytickou metodou LC-MS/MS. Korekční faktor 10 % pro vazbu ceftazidimu na protein byl použit k porovnání frakce nenavázaného ceftazidimu (pouze volného) s proteiny a použit v simulaci.
Tento pacient byl léčen pro akutní myeloidní leukémii a byl krátce po reinduci relapsu po alogenní transplantaci periferních kmenových buněk. Jednalo se o pacienta podstupujícího indukční chemoterapii pro akutní promyelocytární leukémii a tento pacient byl vyšetřován pro letargii a zmatenost ještě před podáním ceftazidimu. Diagnostické grafy GOF pro finální ceftazidimový kovariátní model nevykazují žádnou větší odchylku (obrázek 7.4.2.3. a s výjimkou grafu předpokládaných versus detekovaných koncentrací ceftazidimu, kde došlo k mírnému zkreslení predikce, protože naměřené hodnoty byly mírně vyšší. hodnoty odhalily, že PK parametry azidimového modelu byly přesné.
Graf VPC konečného modelu ceftazidimu odhalil, že předpovědi byly konzistentní s naměřenými hodnotami a potvrdil platnost PK modelu pro data koncentrace-čas. Vizuální prediktivní kontrola (stínované oblasti) a naměřená data (kruhy) sérových koncentrací ceftazidimu srovnávané v průběhu času pro konečný model. Simulované sérové koncentrace ceftazidimu v časovém profilu (500 replikátů individuálního souboru dat) ve dvou dávkovacích režimech (2000 mg IV každých 8 hodin a 3000 mg IV každých 6 hodin).
Klinický efekt podání vysoké dávky ceftazidimu
- Metody
- Výsledky
Všechny klinické vzorky včetně hemokultur byly zpracovány na Oddělení klinické mikrobiologie FN Hradec Králové. Testy citlivosti na nová ATB, ceftolozan/tazobaktam a ceftazidim/avibaktam, v tuto chvíli ještě nebyly k dispozici. Pro účely této studie byla úmrtnost definována jako úmrtí během této jediné epizody infekce a úmrtnost ze všech příčin byla definována jako smrt, když stále existovaly důkazy o infekci, ale ne v důsledku progrese základní malignity.
Všichni pacienti byli léčeni pro hematologické onemocnění kromě jednoho pacienta podstupujícího vysokodávkovou chemoterapii pro rakovinu varlat. Skóre SOFA se v průběhu léčby zhoršilo kvůli nepřeživším, nejhorší skóre SOFA bylo v rozmezí 5 - 22 (průměr 16) a 2 - 17 (průměr 7) ve skupinách A a B a tento rozdíl dosáhl statistické významnosti (p 0,008). V průběhu infekce signifikantně více pacientů ve skupině A vyžadovalo mechanickou ventilaci a náhradu renálních funkcí pro progresivní sepsi.
Nejčastějšími infekčními komplikacemi byly pneumonie (10 pacientů) a flegmóna měkkých tkání (9 pacientů), 6 pacientů mělo septický šok a 2 pacienti měli intraabdominální sepsi. Všichni pacienti, kromě jednoho pacienta, byli léčeni ATB kombinací (jeden pacient v kohortě B byl léčen monoterapií ceftazidimem). U obou těchto pacientů byla před podáním ceftazidimu vyšetřena zmatenost a v obou případech byla za etiologii považována septická encefalopatie.
Diskuze
- Diskuze k monitorování piperacillinu
- Diskuze k monirotování meropenemu
- Diskuze k terapeutickému monitorování ceftazidimu u septických hematoonkologických nemocných a
- Diskuze ke klinickému hodnocení podání vysoké dávky ceftazidimu u septických nemocných
Pro naši analýzu byl použit jednokompartmentový model, který nejlépe odpovídal naměřeným datům, což podporuje i studie Werumeuse Buninga et al., (34), kde část kriticky nemocných tvořili i hematoonkologičtí pacienti. Tyto údaje se velmi liší od údajů v práci popisující onkologické pacienty se sepsí od Samonis et al., kde byla uváděna mortalita. V článku Moriyamy et al. navrhuje se maximální koncentrace v séru, nad kterou již dochází k toxicitě, jako např 100 mg/l.
V této práci jsme hodnotili velmi unikátní soubor hematoonkologických pacientů se sepsí způsobenou XDR P. aeruginosa, a proto je velmi obtížné získat data pro srovnání výsledků. Ve studii publikované Zhao et al. mortalita byla u infekcí způsobených MDR P. aeruginosa hlášena 28,9 %, ačkoliv 65,8 % pacientů mělo na začátku ATB nedostatečně. Ve studii publikované Caselli et al. mortalita byla mírně vyšší, a to 35,8 %, a nejvyšší mortalita na MDR P. aeruginosa byla hlášena ve studii Trecarichiho et al.
V jedné studii onkologických pacientů s infekcemi způsobenými P. aeruginosa byla mortalita na XDR infekce 64 %, což je přesně stejné číslo jako v naší skupině A. 46). Na druhou stranu je náš výsledek v kohortě B (mortalita 18,2 %) téměř srovnatelný s mortalitou pacientů léčených pro non-MDR P. Předchozí publikované výsledky úmrtnosti byly 5,5 % ve studii Zhao et al. 47). Dobré výsledky studie s novými ATB-ceftolozan/tazobaktam podporují naši teorii, že vyšší MIC i ve skupině citlivých P. aeruginosa léčených stejnou dávkou ATB je zatíženo horšími výsledky léčby.
Závěr
Neměla by se používat strategie „jedna velikost pro všechny“, protože pak nemůžeme od léčebné strategie očekávat nadprůměrné výsledky.
Literatura
High-dose continuous infusion beta-lactam antibiotics for treatment of resistant Pseudomonas aeruginosa infections in immunocompromised patients. Population pharmacokinetics and probability of target attainment of different ceftazidime dosing regimens in critically ill patients with proven or suspected Pseudomonas aeruginosa infection. Continuous infusion versus intermittent administration of ceftazidime in critically ill patients with suspected gram-negative infections.
Population pharmacokinetics of continuous-infusion ceftazidime in children with febrile neutropenia undergoing HSCT: implications for targeting empirical treatment against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial-resistant gram-negative bacteria in febrile neutropenic cancer patients: current epidemiology and clinical impact. Characteristics, risk factors, and outcomes of adult cancer patients with extensive drug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection.
Risk factors and outcomes of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection in adult patients with acute leukemia. Risk factors for mortality in patients with acute leukemia and bloodstream infections in the era of multidrug resistance. Higher MICs (>2 mg/L) predict mortality within 30 days in patients with lower respiratory tract infections caused by multidrug and extensively drug resistant Pseudomonas aeruginosa treated with ceftolozane/tazobactam.
