Leflunomida na arterite de Takayasu – Estudo observacional de longo prazo.

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Comunicac¸ão

breve

Leflunomida

na

arterite

de

Takayasu

–

Estudo

observacional

de

longo

prazo

Alexandre

Wagner

Silva

de

Souza

_,

_Renan

_de

_Almeida

_Agustinelli,

Hemerli

de

Cinque

Almeida,

Patrícia

Bermudes

Oliveira,

Frederico

Augusto

Gurgel

Pinheiro,

Ana

Cecilia

Diniz

Oliveira

e

Emilia

Inoue

Sato

DivisãodeReumatologia,EscolaPaulistadeMedicina,UniversidadeFederaldeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem18dejunhode2015 Aceitoem25desetembrode2015 On-lineem5defevereirode2016

Palavras-chave: Vasculitessistêmicas ArteritedeTakayasu Leflunomida Tratamento

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Avaliarosdadosdeseguimentoemlongoprazoemrelac¸ãoàeficáciaetoxicidade dotratamentocomleflunomidaempacientescomarteritedeTakayasu(AT)previamente recrutadosnoestudoabertooriginaldosefeitosdecurtoprazodaleflunomidanaAT. Métodos:Fez-seumestudolongitudinalabertodelongoprazocompacientesque preenche-ramoscritériosparaATdaAmericanCollegeofRheumatologyde1990equeparticiparamde umestudoanteriorqueavaliouaeficáciaemcurtoprazodaleflunomidanaAT.Obtiveram-se informac¸õescompletasdoseguimentode12dos15pacientesincluídosnoestudooriginal. Aatividadedadoenc¸afoiavaliadapeloscritériosdeKerrepeloIndianTakayasuActivity Score2010(ITAS2010).

Resultados: Otempomédiodeseguimentofoide43,0±7,6meses.Cinco(41,6%)pacientes comATpermaneceramemtratamentocomleflunomida,enquantosete(58,3%)tiveramde mudarparaoutrotratamentoemrazãodafalhaemprevenirrecidivasemseispacientese toxicidadeemumpaciente.Nãoforamencontradasdiferenc¸assignificativasentreos paci-entesquecontinuaramotratamentocomleflunomidaeaquelesquemudaramparaoutro agenteemrelac¸ãoàidadenoiníciodoestudo,tempodesdeodiagnóstico,dosediáriade prednisonanoiníciodoestudo,ITAS2010inicial,valormédiooumáximodeVHSePCR, edosedeprednisonacumulativanofimdoestudo.EntreosdoispacientescomATque mudaramdeleflunomidaparaoutroagente,doistiveramumarecidivaclínicaeprecisaram mudardetratamento.

Conclusão:Aleflunomidalevouàremissãosustentadaemaproximadamentemetadedos pacientesporumperíodomédiode12mesesefoibemtoleradapelospacientescomAT.

©2016ElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobalicenc¸adeCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:alexandrewagner@uol.com.br(A.W.S.deSouza).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.09.007

Leflunomide

in

Takayasu

arteritis

–

A

long

term

observational

study

Keywords:

Systemicvasculitis Takayasuarteritis Leflunomide Therapy

a

b

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t

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c

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Objective: Toevaluatetheextendedfollow-updataonefficacyandtoxicityofleflunomide therapyinTakayasuarteritis(TA)patientspreviouslyenrolledintheoriginalopen-label studyofshort-termeffectsofleflunomideinTA.

Methods: Anopen-labellong-termlongitudinalstudywasperformedinTApatientswho fulfilledthe1990AmericanCollegeofRheumatologycriteriaforTAandhadparticipatedin apreviousstudythatevaluatedshort-termefficacyofleflunomideinTA.Complete follow-upinformationcouldberetrievedfrom12outof15patientsenrolledintheoriginalstudy. DiseaseactivitywasevaluatedbyKerr’scriteriaandbytheIndianTakayasuActivityScore 2010(ITAS2010).

Results: Themeanfollowuptimewas43.0±7.6monthsand5(41.6%)TApatientsremained onleflunomidetherapywhile7(58.3%)TApatientshadtochangetoanothertherapydueto failuretopreventrelapsesin6patientsandtoxicityinonepatient.Nosignificantdifferences werefoundbetweenpatientswhoremainedonleflunomidetherapyandthosewhochanged toanotheragentregardingageatstudyentry,timesincediagnosis,prednisonedailydoseat studyentry,baselineITAS2010,meanormaximumESRandCRP,andcumulativeprednisone doseatstudyend.AmongtwoTApatientswhohadchangedlaflunomidetoanotheragent, twohadaclinicalrelapseandneededtochangetherapy.

Conclusion: Leflunomideledtosustainedremissioninapproximatelyhalfofpatientsata meantimeof12monthsandwaswelltoleratedbyTApatients.

©2016ElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-ND license(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

A arterite de Takayasu (AT) é uma vasculite de grandes vasos que se caracteriza por uma inflamac¸ão granuloma-tosaqueenvolveaaorta,seusprincipaisramoseasartérias pulmonares.1_{AATafetamaisfrequentementemulhereseo}

iníciodossintomasgeralmenteocorreduranteasegundae terceiradécadasdevida.EmboraaATsejadescritaemtodos osgruposétnicos,émaisprevalenteemindivíduosdeorigem asiática.2_{Aavaliac¸ãodaatividadedadoenc¸anaATgeralmente}

éproblemática,porqueainflamac¸ãoarterialpodeprogredir paraumalesãovascularfixa,mesmonaausênciadesinaise sintomasevidentesdeatividadedadoenc¸a.3,4

Empacientescomdoenc¸aativa,otratamentoclínicoda ATinclui prednisona emaltasdoses (0,5 a1mg/kg/dia) ou equivalentecomoterapiadeprimeira linha.Noentanto,as recidivasocorremematé50%dospacientescomATdurantea reduc¸ãoprogressivadoscorticosteroides;assim,agentes imu-nossupressoresgeralmentesãoadicionadosàcorticoterapia, afim de detera progressãoda doenc¸a epoupar o usode corticosteroides.1,5_{Osagentesimunossupressores}

convencio-naisusadosparatrataraATincluemmetotrexato,azatioprina, micofenolato de mofetila, leflunomida e ciclofosfamida. Recentemente,agentesbiológicoscomoantagonistasdo

TNF-␣,tocilizumabeerituximabeforamadicionadoscomoopc¸ões detratamentoparapacientescomATrefratáriaougrave.6

O grupo estudado mostrou uma resposta favorável em curto prazo (seguimento médio de 9,1 meses) a 20mg/dia deleflunomidaempacientescomATativa,apesardo trata-mentocomprednisonaeimunossupressores,principalmente metotrexato.7_{Noentanto,faltamdadossobreaeficáciaem}

longoprazoetoxicidadedaleflunomidanaAT.Portanto,os objetivosdesteestudosãodescreverosdadosdeseguimento emlongoprazoemrelac¸ãoàeficáciaetoxicidadedo trata-mento comleflunomidaempacientescomATpreviamente avaliadosnoestudoabertooriginaldosefeitosacurtoprazo daleflunomidanaAT.

Pacientes

e

métodos

Trata-sedeumestudolongitudinalabertodelongoprazopara avaliarosefeitosdaleflunomidanaAT.OspacientescomAT incluídosnesteestudopreencheramoscritériosparaATdo AmericanCollegeofRheumatologyde19908 _{eparticiparam}

de umestudoanteriorqueavaliou aeficáciaacurtoprazo daleflunomidanaAT.7_{Dos15pacientescomATincluídosno}

estudooriginal,foipossívelrecuperarinformac¸õescompletas doseguimentode12deles.

Os pacientes com AT foram divididos em dois grupos: (A)pacientescomATquecontinuaramotratamentoemlongo prazocomleflunomidae(B)pacientescomATquetiveramde mudardetratamentoparaoutroagenteimunossupressorou biológico.Aatividadedadoenc¸afoiavaliadapeloscritériosde Kerr1_{epeloIndianTakayasuActivityScore2010(ITAS2010).}9

Registraram-seoseventosadversosatribuídosaotratamento comleflunomida. O protocolo doestudofoi aprovadopelo Comitêde Éticada Instituic¸ãoetodos osparticipantes for-neceramseuconsentimentoinformado.

Análiseestatística

Aanáliseestatísticafoifeita comosoftware SPSSStatistics paraWindows,versão20.0(Armonk,EstadosUnidos)daIBM; osgráficosforamconstruídoscomosoftwareGraphPadPrism 5.0.Osdadoscategóricosforamapresentadoscomoonúmero total (percentual) e os dados contínuos foram apresenta-doscomo amédia±desvio padrãoou medianaeintervalo interquartil,conformeapropriado. Ascomparac¸õesentreos gruposforamfeitascomotesteexatodeFisherparaas variá-veiscategóricasoucom o testetdeStudenteotesteUde Mann-Whitney para dados contínuos. A curva de Kaplan-Meierfoi construídapara mostraracurvadomomento da retiradadaleflunomidanospacientescomAT.Onívelde sig-nificânciaaceitofoide5%(p<0,05).

Resultados

AidademédiadospacientescomATnoiníciodoestudofoide 34,9±12,5anose11(91,7%)eramdosexofeminino.Otempo médiodeseguimentofoide43,0±7,6mesesecinco(41,6%) pacientescomATpermaneceramemtratamentocom leflu-nomida,enquantosete(58,3%)tiveramdemudarparaoutro tratamentoemrazãodafalhaemprevenirrecidivasdadoenc¸a emseispacientes.Observaram-seeventosadversosemdois pacientes,incluindodiarreia edesconfortogastrointestinal, masapenasumdelessuspendeuousoda leflunomidaem decorrênciadesseseventosadversos.Aleflunomidafoi subs-tituídaporinfliximabeemquatropacientes,porazatioprina em dois e por adalimumabe em um. Apenas um de sete pacientescom ATquemudaramde tratamentode lefluno-mida para infliximabe desenvolveu eventos adversos, que semanifestaramcomoinfecc¸õesrecorrentesdotrato uriná-rioinferior. AFigura 1ilustra acurva de Kaplan-Meier do momentoda trocade leflunomidaporoutrostratamentos. Otempomédioparaaretiradadaleflunomidafoide12,8± 8,6meses. Osgrupos AeBtiveram tempo semelhantede suspensãoda prednisona [20,8(intervalo de 7,8 a26,1) vs.

0 20 40 60 80

0,0 0,5 1,0 1,5

Leflunomida Mudança de tratamento Tempo, meses

Fração dos que prosseguiram

com o tratamento

Figura1–Momentoemquealeflunomidafoisubstituída poroutroagenteimunossupressoroubiológico.

AcurvadeKaplanMeiermostradoisgruposdepacientes comAT:ogrupoA(linhacontínua)incluiospacientesque continuaramotratamentocomleflunomidaeogrupoB (linhatracejada)incluiospacientescomATquepassaram ausaroutrosagentes. Otempomédioparasubstituira leflunomidaporoutroagentefoide12,8±8,6meses

34,1meses(1,7a42,3)meses;p=0,571].NogrupoA,um paci-enteserecusouausarprednisonadesdeoiníciodoestudo eoutronãofoicapazdereduzirgradualmenteaprednisona abaixo de 20mg/dia, enquanto no grupo Bdois indivíduos tambémnãoforamcapazesdereduzirgradualmentea pred-nisona.

Não foram encontradas diferenc¸assignificativasentre o grupoAeogrupoBemrelac¸ãoàidadenoiníciodoestudo, tempodesdeodiagnóstico,dosediáriadeprednisonano iní-cio doestudo,ITAS2010 inicial, valormédio oumáximode VHSePCRedosedeprednisonacumulativanofimdoestudo (tabela1).EntreospacientescomATquemudaramde lefluno-midaparaoutrotratamento,doistiveramumarecidivaclínica eprecisarammudarde tratamento cominfliximabe e ada-limumabe para etanercepteeinfliximabe,respectivamente. Foramregistradasnovaslesõesangiográficasemquatro paci-entescomATdurantearecidivaclínicaquelevouàretirada da leflunomida. Noentanto,dois pacientes desenvolveram

Tabela1–Comparac¸õesentrepacientescomATquepermaneceramemtratamentocomleflunomida(grupoA)eaqueles queprecisarammudardetratamento(grupoB)

Variáveis GrupoA(n=5) GrupoB(n=7) p

Idadenoiníciodoestudo,anos 41,4±12,7 30,3±11,1 0,138 Durac¸ãodadoenc¸a,meses 95,0(73,0-144,0) 77,0(62,0-112,0) 0,465 Dosedeprednisonanoiníciodoestudo,mg 11,0±8,9 31,4±19,5 0,056

ITAS2010inicial 6,0±3,5 5,6±3,3 0,864

MédiadaVHSduranteoestudo,mm/h 21,5±15,8 31,4±21,5 0,407 MédiadaPCRduranteoestudo,mg/L 5,6±4,5 10,3±10,6 0,379 VHSmáximaduranteoestudo,mm/h 38,8±28,6 56,0±31,2 0,354 PCRmáximaduranteoestudo,mg/L 9,4±9,9 25,3±15,3 0,072 Prednisonacumulativanofimdoestudo,mg 6.324,8±5.023,2 13.366,1±10.492,6 0,247

novaslesõesangiográficasmesmodepoisdemudarde leflu-nomidaparaoutroagente,enquantonãofoiobservadanova lesãoangiográficanospacientesquepermaneceramemuso deleflunomidaatéaconclusão doseguimento(p=0,469).

Discussão

Nesteestudodeseguimentodelongoprazo,observou-seque aleflunomidatevedesersubstituídaporoutrotratamento, emsuamaioriaagentesbiológicos,emmaisdametadedos pacientescomAT.Aprincipalrazãoparaasuspensãoda leflu-nomidafoiafalhaemprevenirrecidivasdadoenc¸a,embora umbomcontroledadoenc¸atenhasidoalcanc¸adonoestudo abertodecurtoprazo.7 _{Alémdisso,aleflunomida}

mostrou-serelativamenteseguraeapenasumpacientenãofoicapaz detoleraresseagenteemdecorrênciadadiarreiae descon-forto gastrointestinal. As limitac¸ões deste estudo incluem opequenotamanho daamostra eaausênciade umgrupo controle.

Naverdade,umsubgrupodepacientescomATapresentou umarespostasustentadaàleflunomidacomremissãoalongo prazo,possibilitandoasuspensãodousodaprednisona,sem desenvolvernovaslesõesarteriais. Emboranãotenhamsido encontradasdiferenc¸assignificativasentrepacientescomAT quepermaneceramemtratamentocomleflunomidae aque-lesqueprecisarammudardeterapia,épossívelqueoúltimo grupotenhaapresentadoumcursomaisgravedadoenc¸a,uma vezquefoiobservadatendênciaaumadosemaiorde pred-nisonano iníciodoestudoeníveis máximosde PCRmais elevados nesses pacientes do grupo B; além disso, após a mudanc¸anotratamento,doispacientesdesenvolveramnovas lesões angiográficas, apesar do uso de umantagonista do TNF-␣.

Atéomomento,nãoforamfeitosensaiosclínicos rando-mizadosqueavaliassemotratamentoclíniconaAT.6_Agentes

imunossupressoresebiológicosforamavaliadosnaAT ape-nasporestudosabertoscom umaamostra reduzida,o que podeserumapotencialfontedeviés.Alémdisso,osestudos queavaliaramotratamentonaATusaramdiferentescritérios paraavaliaraatividadedadoenc¸aecomparac¸õeshead-to-head nãosãopossíveis.3,10_{Recentemente,oITAS2010foivalidado}

para avaliara atividade da doenc¸a na AT; essa medida de desfechoproduzumescorenuméricoqueéútilparao monito-ramentodopaciente.9_{OOMERACTVasculitisWorkingGroup}

estádesenvolvendo umconjuntodemedidas dedesfechos validado para a atividade da doenc¸a naAT.10 _Nopresente

estudo,preferiu-seusaroscritériosdeKerreoITAS2010para avaliara atividade da doenc¸a,a fim de aumentar a sensi-bilidadepelo usode duas medidasde desfecho diferentes. Naverdade,emalgunscasosfoidetectadaumarecidivada doenc¸aquandoopacienteapresentouumanovalesão angi-ográficaeVHSelevadaapesardaausênciadenovasqueixas oualterac¸õesnoexamefísico;emoutraspalavras,oescoreno ITAS2010nãosealterouemalgumasdasrecidivassilenciosas denossospacientescomAT.

Em relac¸ão aos agentes imunossupressores, a taxa de induc¸ão de remissão do metotrexato, da azatioprina e do micofenolatodemofetilanospacientescomATfoide81,0%, 76,7%e90,0%,respectivamente.11–13 _{Emoutroestudo,ouso}

demicofenolatodemofetilaempacientescomATativalevou aumadiminuic¸ãonamedianadoescorenoITAS2010de7,0 (intervalo 0,0a19,0)para 1,0(intervalo 0,0a7,0), p=0,001, bem como a uma reduc¸ão significativa na dose de este-roides e valores de VHS ePCR.14 _{Essas taxas de remissão}

na AT observadas com o uso de outros agentes imunos-supressores são semelhantes aos nossos achados com o tratamento em curto prazo com leflunomida na AT (80% dos pacientes emremissão noseguimento de 9,1meses).7

Noentanto,essesestudosnãoinformamataxaderecidiva noseguimentoemlongoprazo.Operíododeseguimentodo presente estudofoiligeiramente superior(3,6 anos)aodos estudosmencionadospreviamente(ouseja,2,8,1,0e3,0anos, respectivamente).Asrazõesparaessaeficáciaaparentemente menor da leflunomida em manter a remissão sustentada podemserainclusãodepacientescomATcomdoenc¸amais graveouaausênciadeinformac¸õessobreasrecidivasapós aremissãotersidoalcanc¸adaemoutrosestudos.11–13 _Ouso

deagentesbiológicosnaATtambémfoiavaliadoemestudos abertos.TrabalhosqueavaliaramantagonistasdoTNF-␣(isto é,infliximabe,etanercepteeadalimumabe)naATrelataram umataxaderespostade89%,masumataxaderecidivade 37%,aopassoqueparaotocilizumabeataxaderespostafoi de100%eataxaderecidivafoide18%.15_Assim,a

lefluno-midainduzàremissãonaATativademodosemelhanteaos antagonistasdoTNF-␣,maspareceserinferioraosagentes biológicosnaprevenc¸ãoderecidivasdadoenc¸a.

Emconclusão,aleflunomidalevaàremissãosustentadae impedeodesenvolvimentodenovaslesõesarteriaisem41% dospacientescomATemumtempodeseguimentomédio de43meses.Otratamentocomleflunomidafoibemtolerado pelospacientescomATeaprincipalrazãoparaasuspensão dotratamentocomleflunomidafoiaincapacidadedeprevenir recidivasdadoenc¸a,enãoaocorrênciadeeventosadversos.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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