Rev. Bras. Anestesiol. vol.67 número1

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

ESPECIAL

Efeitos

de

dexmedetomidina

perineural

no

nervo

ciático

em

ratos

Abdulkadir

Yektas

¸

a,∗

,

Murat

C

¸abalar

b

,

Mehmet

Sar

b

,

Ays

¸in

Alagöl

c

,

Duygu

Sultan

C

¸elik

c

_,

_Vildan

_Yayla

b

_e

_Deniz

_Tolga

c

a_Bagcilar_Training_and_Research_Hospital,_Istambul,_Turquia

b_Bakırköy_Dr._Sadikonuk_E˘_gitim_ve_Aras¸tırma_Hastanesi,_Istambul,_Turquia

c_Bagcilar_Egitim_ve_Arastirma_Hastanesi,_Istambul,_Turquia

Recebidoem20demaiode2015;aceitoem17deagostode2015 DisponívelnaInternetem3denovembrode2016

PALAVRAS-CHAVE Testesdelatênciade retiradadapata; Medidordeanalgesia; Nervociático; Eletromiografia; Dexmedetomidina

Resumo Opresenteestudofoidesenvolvidoparatestarahipótesedequedexmedetomidina emdosealtaaumentariaaduraçãodaantinocicepçãoaumestímulotérmicoemmodelode rato de bloqueiodo nervociático semcausardanos ao nervo.Osratosforamanestesiados comisoflurano.Apósosregistrosdaeletromiografia (EMG),osnervosciáticos direitosforam exploradoseinjeçõesperineuraisforamadministradas:GrupoD(n=7)recebeu40␮g/kg−1de

dexmedetomidina,GrupoII(n=6)recebeu0,2mLdesoluçãosalina, GrupoIII (n=2)recebeu apenasexploraçãocirúrgicadonervociáticodireito.Otempodelatênciaderetiradadapata (LRP) aum estímulotérmicoparaambasaspataseumaavaliaçãodafunçãomotoraforam avaliadosacada30minutosapósobloqueiodonervoatéoretornoàfasebasal.Opotencialde açãomuscularcomposto(PAMC)dosnervosciáticodireitoeesquerdofoiregistrado10vezes paracadanervo,maisumavez,apósasinjeçõesperineuraisno14◦_dia._Após_os_registros_da

EMG,onervociáticodireitoepartedoesquerdoforamexcisadoscomumcomprimentodeno mínimo15mmparaexamehistopatológico.AcomparaçãodasproporçõesdaamplitudedoPAMC direito/esquerdoantese14diasapósoprocedimentomostrouumadiferençaestatisticamente significativa(p=0,000).NãohouvediferençaseminflamaçãoperineuralentreosgruposD,Se Eaos14dias.

KEYWORDS Pawwithdrawal latencytesting; Analgesiameter;

Perineuraldexmedetomidineeffectsonsciaticnerveinrat

Abstract The present study was designed to test the hypothesis that high dose dexme-detomidine would increase the duration of antinociception to a thermal stimulus in a rat

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:akyektas722000@yahoo.co.uk(A.Yektas¸).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2016.10.004

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Electromyography; Dexmedetomidine

redandperineuralinjectionsweredelivered:GroupD(n=7),40␮g␮gkg−1dexmedetomidine

administration,GroupII(n=6),(0.2mL)salineadministration,GroupIII(n=2),onlysurgically explorationoftherightsciaticnevre.Timetopawwithdrawallatency(PAW)toathermal sti-mulusforbothpawsandanassessmentofmotorfunctionweremeasuredevery30minafter thenerveblockuntilareturntobaseline.Thecompoundmuscleactionpotential(CMAP)of rightandleftsciaticnerveswererecorded10timespereachnerveoncemoreafterperineural injectionsat14day.AfterEMGrecordings,rightandthepartofleftsciaticnervewereexcised atalengthofatminimum15mmforhistopathologicalexamination.Comparisonofright/left CMAPamplituderatiosbefore and14daysaftertheprocedureshowedastatistically signifi-cantdifference(p=0.000).Therewerenodifferencesinperineuralinflammationbetweenthe GroupD,GroupS,andGroupEat14days.

Introduc

¸ão

Osbloqueiosdenervosperiféricossãofrequentemente usa-dos em procedimentos cirúrgicos para aliviar a dor no pós-operatório e como anestesiacirúrgica. Osanestésicos locaisdeaçãoprolongadatambémpodemfornecer analge-siadurante9-14horas.1---4_Quando_o_bloqueio_é_feito_na_parte damanhãoudatarde,ospacientesgeralmenterelatamdor noperíodopós-operatórionoturno.Osopioidescausam efei-tossecundáriosrelacionadosaosmedicamentosesupressão dosonoduranteoestágioREM.5_O_uso_de_opioides_resulta em potencial obstrução das vias aéreas, o que diminui a saturação.6---8 _De_forma_ideal,_um_único _bloqueio_de _nervo periféricodeveproporcionar analgesiadurante aprimeira noitedepós-operatório.

Abordagensanestésicasquevisamaaumentaradurac¸ão

do bloqueio com o objetivo de minimizar a dor no

pós-operatório, com a combinação de vários anestésicos locais, estão sob investigação. A eficácia de clonidinafoi comprovada em muitas técnicas anestésicas regionais.9 Porém, os anestésicos locais de ação prolongada produ-ziram resultados que não são muito expressivos.10,11 _Em algunsestudos, osautores não descobriram efeitos bené-ficoscomacombinaçãodeclonidinaeanestésicosdeação prolongada.11

Dexmedetomidinaéumagonistaseletivodos adrenocep-toresalfa-2. Um estudo feitoanteriormente mostrou que dexmedetomidinaprolonga o tempodebloqueiosensorial

e motor quando combinada com bupivacaínaem modelos

experimentaisderatoscombloqueiodonervociático.12 Estudosindicaramqueousodeanestésicoslocaisresulta emmionecrose;contudo,acredita-sequeosdanospodem nãoserclinicamente importantesporque osmúsculos são normalmente regenerados.13---16 _As _doses _de _anestésicos locaissãogeralmenteconfiáveis emsereshumanos saudá-veis,maspodemserneurotóxicasempacientesdiabéticos com neuropatia subclínica ou esclerose múltipla.17---19 _Um aumentodemediadoresinflamatóriosfoiidentificadoapós

a administração de clonidina perineural.20---25 _Um _estudo relatou uma redução significativa de inflamação

perineu-ral em 24horas (h) com a adic¸ão de dexmedetomidina

à bupivacaína, em comparac¸ão com a administrac¸ão de

bupivacaína isolada. O mesmo estudo descobriu que os

valores de inflamac¸ão perineural em 24h foram

maio-res em comparac¸ão com o grupo controle que recebeu

soluc¸ão salina e bupivacaína isolada. Os valores de

inflamaçãoperineuraldogrupoquerecebeuacombinação bupivacaína-dexmedetomidinaedogrupoquerecebeu ape-nasdexmedetomidinaforamsemelhantesaosdogrupoque recebeusoluçãosalina.26

Como discutido em estudos anteriores, acredita-se

que a redução da inflamação perineural com o uso de dexmedetomidinasejadevidoàdiminuiçãodeprodutos pró--inflamatóriosdecélulasimuneseaoaumentodecitocinas anti-inflamatóriasnolocaldaferida.20---25_É_muito_importante determinarosestadosfuncionaisdosnervos.Umdos méto-dos de avaliação funcional para a cicatrização neural ou distúrbio detransmissãoé afeiturademedidas eletrofisi-ológicas.Aeletromiografiaéumprocedimentocomumem estudos clínicos e fundamentaisem avaliações da função dos nervosin vivoein vitro.Temamplouso naavaliação eletrodiagnósticadelesãodonervoperiféricoemmodelos animaisdenervociático.Umestudomostrouqueousode umtubodesiliconepreenchidocomácidohialurônicoapós a correção término-terminal de um nervo incisado pode-ria ter um efeito positivo sobre a latência e o potencial deaçãomuscularcomposto(PAMC) e,consequentemente, sobre a regeneração axonal.27 _O _PAMC _é _um _parâmetro

importante que geralmente mostra o período de tempo

de regenerac¸ão do nervo e da reinervac¸ão.28 _Um _estudo demonstrou que aeletromiografia defibraúnica (EMGFU) é um método eletrofisiológico mais sensível para detec-tar o bloqueio de transmissão neuromuscular que ocorre

em ratos com fraqueza muscular e toxicidade aguda por

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Figura1 Saladeinduc¸ão(PlexxModel:HNG6).

podiamsermostradas commétodoseletromiográficos.Em nossoestudo,determinamososefeitosdainjec¸ãode

dex-medetomidina sobre a transmissão neural com métodos

eletromiográficos.

Fizemos este estudo para avaliarosefeitos de

dexme-detomidina sobre o nervo ciático de ratos por meio de

analgesiometria,histopatologiaeeletromiografia.

Método

EsteestudofoiconduzidonoLaboratóriodeExperimentac¸ão Animal do Hospital de Ensino e Pesquisa Ba˘gcılar

medi-ante aprovac¸ão do Comitê de Ética obtida durante a

19a

reunião sobre o tema do projeto 2012/60, número

Hadyek/2012-13,feitaem27-02-2012peloComitêdeÉtica emExperimentac¸ãoAnimaldoHospitaldeEnsinoePesquisa Ba˘gcılar,SecretariaGeraldeBakırköydaAssociac¸ãode Hos-pitaisPúblicos,MinistériodaSaúdedaRepúblicadaTurquia. Esteestudofoifeitodeacordocomadiretrizparaousoe tratamentodeanimaisdelaboratórioediretrizparaousoe tratamentodemamíferosemestudoscomportamentais fei-tosnocontextodasciênciasneurológicas.Duranteoestudo, 15ratosmachosdaespécieSprague-Dawleycom400-500g foramusados.

Preparac¸ãodadroga:frascosdePrecedexIV(Abbott,

clo-ridratodedexmedetomidina100␮g.mL-1)foramdiluídosem

sorofisiológicoaumaproporc¸ãode50␮g.mL-1.

Injec¸ãoemnervociáticosubfascial

Apósapesagem,osratosforamanestesiadoscomisoflurano a 2,5%em salade indução (Plexx Model: HNG6) (fig. 1)e posicionados em decúbito lateral direito e continuaram a receberanestesia com isofluranoa 2,5% via umamáscara (fig.1).Aincisãolateralfoifeitanapernaquereceberiaa injeção.Afásciasuperficialfoi separadaeonervociático foiexpostoproximalmenteaopontodebifurcação(fig.2). Apósaexposiçãodonervociático,40␮g.kg-1de

dexmede-tomidinaforaminjetadosnoespac¸operineuralnoGrupoD (n=7)esorofisiológicoemvolumeigualaode dexmedeto-midina(40␮g.kg-1)foiinjetadonoGrupoS(n=6).Injetores

30GPPD foramusadospara ainjeção. NoGrupoE (n=2), onervociáticofoisomenteexpostoefechadonovamente. O tempodeadministraçãodainjeçãofoi registrado.Para determinarolocaldecoletadaamostradonervo,afásciado

Figura2 Afásciasuperficialfoiseparadaeonervociáticofoi expostoemumpontoproximalàbifurcac¸ão.

Figura3 TestedeLRP.

músculobícepsfemoralcorrespondenteaolocaldainjeção foimarcadacomsuturasnãoabsorvíveissobapeleenquanto apreparaçãodapeleerafeita.Assuturasnãoforamfeitas aoredordonervoenãotocavamonervo.Apósasinjeções, asdobrasdeincisãoforamfechadas.Aanestesiacom isoflu-ranofoiinterrompidaeotempodeinterrupçãodaanestesia foiregistrado;osratosforamcolocadosemsuasgaiolasem supinação.Emseguida,ostemposemqueosratosvoltaram àpronaçãoforamregistradoscomorecuperaçãodoreflexo deendireitamento(RRE).

Testedelatênciaderetiradadapata(LRP)

Apósoretornodosratosàpronac¸ão,ummedidorde anal-gesiaplantar (Série8modelo 336T,IITC LifeScienceInc., WoodlandHills,CA)foicolocadonacâmaradomedidorde analgesiaplantarparafazerotestedeLRP(fig.3).Afonte deluzfoiusadacomoumaquecedornomedidorde analge-sia.Apósligarafontedeluzeatemperaturaatingir30◦_C

noponto correspondente da pata do rato, um tempo de

esperade5minutos(min)foipermitido,apatadoratofoi movidaparaumpontocorrespondente.Esseprocedimento foirepetidoparaambasaspatas(direitaeesquerda).

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Figura4 Amplitudepicoapicodopotencialdeac¸ãomuscular composto(PAMC)elatênciamotoradistal dosnervosciáticos direitoeesquerdo.

30min e esse procedimentofoi feitoem ambas aspatas, direitae esquerda.Monitoração neurocomportamentalfoi feitaem todos osratos por 210min. Nesse período, uma avaliaçãomotoradomembrotraseirofoinovamentefeitaa cada30min.Osresultadosforamregistradoscomopresença debloqueiomotor(bloqueiomotor=1),posiçãonormalda pataou ausência debloqueio motor (bloqueio motor=0). Quandoosratosretornaramaosseusvaloresbasais senso-riais e motores, eles foram recolocados em suas gaiolas. Antesderemoverosnervosdosratos nolocaldainjeção, mensuraçõesdaLRPdeambasaspatas foramfeitascinco vezestodasasmanhãs, a partir damanhãapós a injeção atéa remoção do nervo.Osvalores diáriosde LRP foram consideradoscomoamédiadessasmensurações.

Eletrofisiologia

Após serem anestesiados com isoflurano a 2,5%, os ratos foramposicionadosemdecúbitodorsalesuascaudasforam fixadas na plataforma de trabalho. O eletrodo de agulha foi colocado no músculo gastrocnêmio e o nervo ciático foiestimulado10vezescomumeletrododesuperfícieem

abordagemsupramaxilaremumpontoadequado proximal

à articulação do quadril (fig. 1). A amplitude pico a pico dopotencialdeaçãomuscularcomposto(PAMC)ea latên-cia motora distal dos nervos ciáticos direito e esquerdo foramregistradas(fig.4).Paraoestudoeletrofisiológico,um sistemadeeletromiografia(BiopacSystems,Inc., Modelo: MP150)foiusadoe paraaavaliaçãodasmensurações usa-mosoprogramaLabChart7.Omesmoprocedimentofoifeito apósaadministraçãodaanestesiacomisoflurano,antesda injeçãononervociáticoeno14◦_dia_após_a_injec_¸ão_no_nervo

ciático,antesderecolherumaamostradonervociático,e osresultadosforamcomparados.

Histopatologia

No14◦_dia,_após_a_anestesia_com_isoflurano_para_o_primeiro

estudoeletrofisiológicoeinjec¸ãodadroganonervociático, osratosforamnovamenteanestesiadoscomisofluranoea

Figura 5 Imagens microscópicas do nível-0 de inflamac¸ão perineural.

eletrofisiologiafoifeita.Olocaldaincisãoanteriorna extre-midadetraseiradireitafoiaberto,asuturademarcac¸ãofoi localizadaeumaamostradonervociáticode1,5cmde com-primento foi coletada do local correspondente.O mesmo

procedimento foi repetido para a extremidade traseira

esquerda.As amostrasdos nervosforamfixadasem glice-raldeídoa2,5%durantetrêsdiase,emseguida,embebidas em blocosde parafina e submetidas a cortes transversais de5␮m. Essasamostrasforamcoradascom eosinae

ana-lisadas. As seguintes características foram identificadas: inflamação perineural do nervociático (figs. 5-8)(0=sem inflamação, 1=edema e/ou inflamação leve em pequenos focos,2= edemae/ouinflamaçãomoderadaemamplaárea local,3=edemae/ouinflamaçãomoderadaemáreas difu-sas,lesõesnervosaslocalizadas) (0=sem lesões,1=lesões em1-2%dosaxôniosoumielinas,2=lesõesem2-5%dos axô-niosoumielinas, 3=lesões em maisde 5%dos axôniosou mielinas).Apósaremoçãodonervociático,osratosforam

submetidos a eutanásia, com o método de deslocamento

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Estatística

Oscálculosestatísticos foramfeitos comoprograma SPSS 11.5paraWindows.Acomparaçãoentreosgruposdos tem-pos de anestesia,valores daRRE e valores dainflamação histopatologicamente feita e das lesões locais nos nervos foi feita com o uso dos testes NPar e de Kruskal-Wallis. Noscasosem quehouvediferençasestatisticamente signi-ficativasentreosgrupos,asdiferenças foramcomparados individualmentecomostestesNPareUdeMann-Whitney. OsvaloresbasaisdeLRPstraseirasdireitaeesquerdaeos valoresdeLRPnosminutos30,60,90,120,150,180e210 nosdias1-14paracadagrupoforamcomparadosduranteos testesNPareo testedesinaisdeWilcoxon.Osvaloresdo PAMCedalatênciaentreostrêsgruposforamcomparados com o teste Anova. A comparação dos valores eletromio-gráficosfoifeitaantesdaadministraçãodadrogaeno14◦

dia após a suaadministração e acomparação dos valores eletromiográficasantesedepoisdaadministraçãodadroga foifeitaentreosgruposcomotestetpareado.Ovalorde

p<0,05foiconsiderado estatisticamentesignificativopara todososdados.

28 28,5 29 29,5 30 30,5

Tempo

Grupo D Grupo S Grupo E

Grupos

Série 1

Figura9 Comparac¸ãodadurac¸ãodaanestesianosgrupos.

0 20 40 60 80 100 120

Valores da RRE

Grupo E Grupo S

Grupo D

Grupos

Série 1

Figura10 Comparac¸ãodarecuperac¸ãodoreflexode endirei-tamento(RRE)nosgrupos.

Resultados

Quando as durac¸ões da anestesia fornecida durante a

administraçãodasinjeçõesaosratosforamcomparadas,não houvediferençasestatisticamentesignificativas(p=0,823) (fig.9).

QuandoosvaloresdaRREforamcomparadosentreos gru-pos,observamos diferenc¸as estatisticamente significativas (p=0,005).Quandoosgruposforamcomparados individual-mente,osvaloresdaRREnoGrupoDforamestatisticamente diferentes dos valores dos outros dois grupos; os valores

de RR foram maiores em comparac¸ão com os dos outros

doisgrupos(GrupoD-GrupoS:p=0,003,GrupoD-GrupoE:

p=0,040)(fig.10).

GrupoD

Quandoosvalores deLRPtraseiradireitados ratos foram comparadoscomosvaloresbasais,constatou-sequeos valo-res de LRP eram inferiores aos valores basais aos 30min apósaadministrac¸ãodadrogaemaioresaos210min.Não houvediferenc¸aestatisticamentesignificativaentreos valo-resmedidosaos60,90,120, 150e 180minutos(p=0,018 ---p=0,237---p=0,237---p=0,735---p=0,499---p=0,091

---p=0,028)(fig.11).

Quando os valores de LRP traseiraesquerda dos ratos foramcomparadoscomosvaloresbasais,nãoforam obser-vadasdiferenc¸asestatisticamentesignificativasaos60,90, 120,150,180e210minutos(p=0,044---p=0,138---p=0,067 ---p=0,54---p=0,128---p=0,098---p=0,056)(fig.12).

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0 5 10 15 20 25 30 210.Min 180.Min 150.Min 120.Min 90.Min 60.Min 30.Min Basal Tempo

Alterações na LRP

Série 1 Série 2 Série 3

Figura11 Tempos dealterac¸õesnalatênciaderetiradada pata(LRP)traseiradireitanosgrupos(Série1,GrupoD;Série2, GrupoS;Série3,GrupoE).

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 210.Min 180.Min 150.Min 120.Min 90.Min 60.Min 30.Min Basal

Alterações na LRP

Tempo

Figura12 Tempos dealterac¸õesnalatênciaderetiradada pata (LRP) traseira esquerda nos grupos (Série 1, Grupo D; Série2,GrupoS;Série3,GrupoE).

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Basal 1. Dia 2.Dia 3.D ia

4.Dia 5.D ia

6.Dia 7.Dia 8.Dia 9.D ia

10.Dia11.Dia12.Dia13.Dia14.D ia

Tempo

Alterações na LRP

Figura13 Tempos dealterac¸õesnalatênciaderetiradada pata(LRP)traseiradireitanosgruposapósainjec¸ão(Série1, GrupoD;Série2,GrupoS;Série3,GrupoE).

Dia3:p=0,018;Dia4:p = 0,028;Dia5:p=0,043;Dia6:

p=0,018;Dia7:p=0,028;Dia8:p=0,128;Dia9:p=0,063; Dia10:p=0,028;Dia11:p=0,018;Dia12:p=0,028;Dia13:

p=0,663;Dia14:p=0,128)(fig.13).

Quando os valores de LRP traseiraesquerda dos ratos foramcomparados comosvaloresbasais, observamosque houve uma diferenc¸a estatisticamente significativa nas mensurac¸õesfeitasnosdias4-6e9-12aolongodos14dias equeerammaioresqueosvaloresbasais(Dia1:p=0,612; Dia 2: p=0,018; Dia 3: p=0,063; Dia 4: p=0,018; Dia 5:

p=0,018;Dia6:p=0,018;Dia7:p=0,091;Dia8:p=0,128; Dia9:p=0,028;Dia10:p=0,125;Dia11:p=0,028;Dia12:

p=0,018;Dia13:p=0,028;Dia14:p=0,063)(fig.14).

Não houve bloqueio motor em qualquer dos ratos no

GrupoD. 0 10 20 30 40 50 60 4.Dia 1.D ia 2.D ia 3.D ia 5.D ia 6.Dia 7.D

ia 8.Dia 9.D

ia 10.D ia 11.D ia 12.D ia 13.D ia 14.D ia Basal Tempo

Alterações na LRP

Figura14 Temposdealterac¸ões nalatênciaderetiradada pata(LRP)traseiraesquerdanosgruposapósainjec¸ão(Série1, GrupoD;Série2,GrupoS;Série3,GrupoE).

GrupoS

QuandoosvaloresdeLRP traseiradireitados ratosforam comparados com os valoresbasais, não foramobservadas diferenc¸as estatisticamente significativas aos 30, 60, 90, 120,150,180e210minutos(fig.11).

Quandoos valores de LRP traseira esquerda dos ratos foramcomparadoscomosvaloresbasais,nãoforam obser-vadasdiferenc¸asestatisticamentesignificativasaos30,60, 90,120,150,180e210minutos(fig.12).

QuandoosvaloresdeLRPtraseiradireitadosratosforam comparados com os valores basais, não houve diferenc¸as significativas nosdias4-7, 10,11 e14, erammaiores que os valores basais (Dia: p=0,345; Dia 2: p=0,116; Dia 3:

p=0,600;Dia4:p=0,046;Dia5:p=0,046;Dia6:p=0,028; Dia 7: p=0,028; Dia 8: p=0,075; Dia 9: p=0,207; Dia 10: p=0,046; Dia 11: p=0,028; Dia 12: p=0,116; Dia 13:

p=0,116;Dia14:p=0,028)(fig.13).

Quandoos valores de LRP traseira esquerda dos ratos

foram comparados com os valores basais, não houve

diferenc¸as estatisticamente significativas nos dias 3-14, erammaioresqueosvaloresbasais(Dia1:p=0,116;Dia2:

p=0,173;Dia3:p=0,046;Dia4:p=0,046;Dia5:p=0,028; Dia 6: p=0,028; Dia 7: p=0,917; Dia 8: p=0,046; Dia 9: p=0,028; Dia 10: p=0,116; Dia 11: p=0,028; Dia 12:

p=0,046;Dia13:p=0,028;Dia14:p=0,046)(fig.14).

GrupoS.

GrupoE

QuandoosvaloresdeLRP traseiradireitados ratosforam comparados com os valoresbasais, não foramobservadas diferenc¸as estatisticamente significativas aos 30, 60, 90, 120,150,180e210minutos(fig.11).

Quandoos valores de LRP traseira esquerda dos ratos foramcomparadoscomosvaloresbasais,nãoforam obser-vadasdiferenc¸asestatisticamentesignificativasaos30,60, 90,120,150,180e210minutos(fig.12).

QuandoosvaloresdeLRPtraseiradireitadosratosforam

comparados com os valores basais, não foram

observa-dasdiferenc¸asestatisticamentesignificativasnosDias1-14 (fig.13).

Quandoos valores de LRP traseira esquerda dos ratos

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Tabela1 AmplitudesdoPAMCelatênciasdosnervos ciáti-cosdiretoeesquerdopré-injec¸ãoe14diaspós-injec¸ão

AmplitudedoPAMC mV

Latência ms

Pré-injec¸ão-D 0,40---1,98 0,007---0,013

0,8251±0,3862 0,010±0,001

Pré-injec¸ão-E 0,21---2,09 0,008---0,014

0,8729±0,4716 0,011±0,001

P 0,137 0,083

Pós-injec¸ão-D 0,00---1,39 0,006---0,031

0,3285±0,2640 0,013±0,006

Pós-injec¸ão-E 0,10---1,32 0,007---0,017

0,4294±0,2786 0,012±0,003

P 0,000 0,618

Houvediferença estatisticamentesignificativaentreeapósa injeçãoDnaamplitudedoPAMCeapósainjeçãoEnaamplitude doPAMC,p=0,000.

observadas diferenc¸as estatisticamente significativas nos Dias1-14(fig.14).

GrupoE.

Quando os nervos ciáticos direitos dos ratos foram

comparados histopatologicamente, não houve diferenças estatisticamentesignificativasentreosgruposemrelaçãoà inflamaçãolocaleaodanodosnervos(p=0,633---p=0,867). Quando os nervos ciáticos esquerdos dos ratos foram comparados histopatologicamente, não houve diferenças estatisticamentesignificativasentreosgruposemrelaçãoà inflamaçãolocaleaodanodosnervos(p=0,751---p=0,668). Quandoosnervosdireitoe esquerdodoGrupo Dforam comparadosemrelaçãoaosresultadoshistopatológicos,não houvediferençasestatisticamentesignificativasemtermos deinflamaçãolocaledanodosnervos(p=0,891---p=0,705). QuandoosnervosciáticosdireitoeesquerdodoGrupoS foramcomparados em relaçãoaos resultados histopatoló-gicos,nãohouvediferençasestatisticamente significativas emtermosdeinflamaçãolocaledanodosnervos(p=0,194 ---p=0,317).

QuandoosnervosciáticosdireitoeesquerdodoGrupoE foramcomparados em relaçãoaos resultados histopatoló-gicos,nãohouvediferençasestatisticamente significativas emtermosdeinflamaçãolocaledanodosnervos(p=1,000 ---p=0,317).

QuandoosgruposD,SeEforamcomparadosemrelação aoPAMCeaosvaloresdelatênciaantesedepoisdainjeção, houve diferenças estatisticamente significativas nos valo-resdo PAMCpós-injeção (p<0,001)(tabela 1).Não houve diferenças estatisticamente significativas em relação aos valoresdelatência(p=0,618)(tabelas1e2).

As mensurac¸ões do PAMCpós-injec¸ão foram estatística esignificativamentediferentesentreoGrupoDe GrupoS (p=0,016).

Houvediferençasestatisticamentesignificativasentreo GrupoDeGrupoSemrelaçãoàsmensuraçõesdoPAMC pós--injeção(p=0,015).

Quandoasmensurac¸õesdoPAMCpós-injec¸ãodoGrupoS

e Grupo E foram comparadas, não foram encontradas

diferenc¸asestatisticamentesignificativasentreosdois gru-pos(p=0,95).

Quandoos valoresde latência pré-injec¸ão foram com-parados entre os grupos D, S e E, não houve diferenc¸as estatisticamente significativas (p=0,137 --- p=0,083) (tabelas1e2).

QuandoosvaloresdoPAMCpré-epós-injeçãonoGrupoD foramcomparados, houveumadiferençaestatisticamente significativa (p<0,001). Não houve diferenças estatisti-camente significativas entre os valores do PAMC pré- e pós-injeçãonosgruposSeE(p=0,126---p=0,548).

Discussão

Este é umestudo randomizado, controladopor placebo e

cego, noqual demonstramos que doses elevadas de

dex-medetomidinacausarambloqueiosensorialnonervociático deratossemcausarqualquer efeitohistopatologicamente tóxico;porém, os efeitos dessas doses elevadas na trans-missãoneuralnãoforamavaliadoseletromiograficamente.

Descobriu-se que dexmedetomidina inibiu os

neurô-niosparvocelularesdonúcleoparaventricularpormeioda supressãoIh deneurôniosdonúcleohipotalâmico,quesão

controladosporfluxos ativadosporhiperpolarizac¸ãoe em contatodiretocomosneurôniosnoradrenérgicossão deno-minadosIh(fluxo-H),edeneurôniosdonúcleohipotalâmico

deratospormeiodaativação dopardeproteínas-G,que regula internamente o fluxo de K+_.30 _Em _estudo _in _vitro deneurônios dogângliodorsal deratos, descobriu-seque acombinaçãotantodeclonidinaquantode dexmedetomi-dinacomlidocaínaproduziuumtipoaditivodeinteraçãodo bloqueionofluxodeNa+_resistente_à_{tetrodotoxina.}31

Umestudofeitoanteriormentemostrouqueoaumento dadose dedexmedetomidinaem combinação com ropiva-caínaresultouemumaduraçãomaiordobloqueiosensorial e motor por meio da estimulação térmica em ratos.26 _O tempode bloqueio sensorial intenso e o tempo para vol-taràsfunçõessensoriaisnormais aumentoudeumaforma dependentedadose,comoaumentogradualdasdosesde

dexmedetomidina.26 _Outro _estudo _também _relatou _que _o

bloqueiosensorialemotorembloqueiodonervociáticode ratosapresentouaumentosignificativocom altasdosesde dexmedetomidinaadicionadaàbupivacaína.32 _Não_usamos

anestésicos locais em nosso estudo. No Grupo D,

admi-nistramosdexmedetomidina(40␮g.kg-1)apenasnoespac¸o

perineural do nervo ciático direito. Aos 30min após a administraçãodadroganoGrupoD,osvaloresdeLRPdireita foramestatísticaesignificativamenteinferioresaosvalores basais e osvalores deLRP direita foramestatisticamente maioresdoqueosvaloresbasaisaos210min.Osvaloresde LRPesquerdaforamestatisticamentebaixosaos30minem comparaçãocomosvaloresbasais.Arazãopelaqualos valo-resdeLRPdireitaforammenoresdoqueosvaloresbasais aos30minfoiqueoreflexodeendireitamentonãofoi recu-peradoem qualquerdosratos;portanto,amensuraçãoda LRPnãopôde serfeita. Quandoos valoresdeLRP direita

e esquerda dos grupos S e E foram comparados com os

(8)

Total GrupoD GrupoS GrupoE

Pré-injec¸ão-D/E 0,37---2,26

1,0641±0,3965a

Pós-injec¸ão-D/E 0,13---3,15 0,13---2,07 0,27---3,15 0,31---1,69 0,8456±0,5016 0,7297±0,3608a,b _0,9744_±_0,6155b _0,8064_±_0,4018

Diferenc¸assignificativasentreoGrupoD.

a_Todo_o_grupo.

b _Grupo_S.

9e14foramcomparadoscomosvaloresbasais,nãohouve diferenças estatisticamente significativas.Contudo,houve diferençaestatisticamentesignificativanacomparaçãodos

valores de LRP nos outros dias e foram maiores do que

os valores basais. No Grupo D, houve diferença estatis-ticamente significativa entre os valores de LRP esquerda queforamsuperioresaosvaloresbasaisnosdias4-6,9-12. NoGrupo S,houvediferençaestatisticamentesignificativa entreosvalores deLRP que foramsuperiores aosvalores basaisnos Dias4-7, 10,11 e14. Houve diferença estatis-ticamente significativa entre os valores de LRP esquerda queforamsuperioresaosvaloresbasais nosDias3-6,8-9, 11-14.No Grupo E, nãohouve diferença estatisticamente significativa em relação aos valores de LRP comparados comosvaloresbasaisnosdiasdepós-operatório,noscasos submetidosàaberturaefechamentocirúrgico.Umestudo mostrouqueoefeitodedexmedetomidinaatingiugrau sig-nificativo apenas quando foi adicionada à bupivacaína e osefeitos analgésicoscentraisdedexmedetomidinaforam rejeitadoscomoarazãoparaoaumentodaduraçãodo blo-queio sensorial.32 _O _uso _isolado _de _{dexmedetomidina} _não podeproduzirumbloqueiosustentáveltantomotorquanto sensorial em grau significativo.32 _Clonidina _não _produziu

analgesia adequada quando usado como único anestésico

embloqueiodeplexobraquial humano.33 _De_forma

seme-lhante, demonstrou-seque dexmedetomidina aumentou a

durac¸ãodobloqueiosensorialemotoreadurac¸ãoda anal-gesiaquandoadicionadoàbupivacaínaparaobloqueiodo plexobraquial supraclavicular.34 _A_analgesia_em_ratos_com

o uso de dexmedetomidina adicionada à ropivacaína em

bloqueio do nervo periférico é obtida graças aos efeitos periféricos.Nesseestudo, ogrupo querecebeu dexmede-tomidina isoladadesenvolveu umbloqueio sensorialcurto e parcial.35 _Nosso _estudo _mostrou _que _{dexmedetomidina} resultounoprolongamentodaLRPnãoapenasnonervo ciá-tico direito, onde foi injetada noespaço perineural, mas tambémnonervociáticoesquerdoemdiasespecíficosapósa administraçãodadroga.Omesmoefeitotambémfoi obser-vadonoGrupoS.EsseefeitonãofoiobservadonoGrupoE. Portanto,nãoseria correto atribuir esses prolongamentos àdexmedetomidina; no entanto, essesefeitos podemser atribuídos a intervenções no espaço perineural. Estudos adicionaissobreo temadevemser conduzidos.Porém, os mesmosprolongamentosnaLRPdoGrupoDeGrupoS tam-bém ocorreram nos nervos ciáticos esquerdos. Os nervos ciáticos esquerdos não foram submetidos a intervenções cirúrgicas.Essaéumaquestãoquemereceumainvestigação maisdetalhada.

Quandoumadoseelevadadedexmedetomidinaé adici-onadaàbupivacaínaembloqueiodonervociáticoderatos, obloqueioéintensificado.36

Quandodexmedetomidinaéadministradaporvia intrave-nosa,analgesiaesedac¸ãosãogeradassemcausardepressão respiratória.37---40 _Pode _mudar _a _percepc_¸ão _sensorial _por meio de analgesia e sedac¸ão centralmente eficazes.37---40

Ao contrário dos resultados de um estudo anterior no

qualtodososratosreceberambloqueiobilateraldonervo isquiáticocombupivacaínaisoladaebupivacaínareforc¸ada comdexmedetomidina,36 _os_resultados_de_outro_estudo_no qual o bloqueio foi unilateral mostraram que os efeitos

de dexmedetomidina foram dominantesno nível dos

ner-vosperiféricos.26_{Dexmedetomidina}_em_dose_muito_elevada (20␮g.kg-1)temefeitossistêmicosmuitofortesque

prolon-gamaindamaisarecuperac¸ãodoreflexodeendireitamento (RRE)emumgrausignificativo.26_Em_nosso_estudo,_o_tempo deRREnoGrupoDfoisignificativamentemaiorqueosdos outrosgrupos.

Váriosestudosinvitroeinvivoforamfeitosparaavaliar se dexmedetomidina tem efeitos tóxicos sobreas células nervosas.Schoeleretal.41 _expuseram_fatias_{organotípicas}

de hipocampo à dexmedetomidina e criaram um trauma

mecânicofocalparamostrarquedexmedetomidina

propor-ciona um efeito neuroprotetor em ummodelo de trauma

cerebralinvitro.Sandersetal.42_mostraram_que dexmede-tomidinaimpediuaapoptosecorticalemcondic¸õesinvitro

e in vivo. Em outroestudo, a combinac¸ão debupivacaína edexmedetomidinafoicomparadacombupivacaínaisolada e foi associadaà inflamac¸ão perineural significativamente menorem24h.36

Um estudo observou achados que indicaram que

dex-medetomidina (5 ou 10␮g) injetada no espac¸o epidural

em coelhosresultouem desmielinizac¸ãode oligodendróci-tosnasubstânciabrancadamedulaespinal.43 _No_entanto, relatou-sequeosefeitosneurotóxicosdedexmedetomidina epiduralpoderiamser devidosà lesãodos recursos vascu-lares da medula espinhal devido ao efeito do pH ou aos efeitos diretos da inserc¸ão do cateter epidural.43 _Em _um estudo,12 _foi_{surpreendente}_verificar_que_os_nervos_ciáticos nãoafetaramamielinaouaxôniosouquando dexmedeto-midinafoiadministrada emdose de28-40␮g.kg-1;porém,

causou umdano significativo na mielinaquando adminis-tradaporviaepiduralemcoelhosemdosede6,25␮g.kg-1.43

(9)

foiatribuídaàcapacidadedeosagonistasalfa-2reduzirema respostainflamatória.20---23,25,44,45_No_estudo_que_fizemos,_não houve diferenças estatisticamente significativas em todos ostrêsgruposem relaçãoaosachadoshistopatológicos de inflamaçãolocaledanosaosnervosnoespaçoperineuralnas secçõestransversaisdosnervosciáticosdireitoeesquerdo. Deacordocomnossapesquisa,nãoencontramosestudo na literaturaque comparasse osvalores eletromiográficos anteseapósainjeçãodedexmedetomidinanonervociático. Aavaliaçãodalatênciaéumaindicaçãodeaxônios funcio-nais,númeroequalidadedosaxôniosválidose,portanto,do estadofuncionaldosneurôniosmotoresquesãoestudados.46 Não houve diferenças estatisticamente significativas em nenhumdos grupos quanto aosvalores delatência pré-e pós-injeçãoemnossoestudo.Emnossoestudo,osvaloresdo PAMCpós-injeçãonoGrupoDforamestatísticae significati-vamentediferentesemcomparaçãocomosoutrosgrupose diminuíramapósainjeção.NoGrupoD,osvaloresdoPAMC pré-e pós-injeçãotambémforam estatísticae significati-vamentediferentesediminuíramapósainjeção.NoPAMC, trêsvaloressãoregistadoscombasenomúsculoestudado: 1 --- o tamanho da unidade motora inervada por axônios; 2--- otamanhodasfibrasnervosasmotorasquerespondem aoestímulo;3---asincronizaçãodassuasrespostas.47

Em conclusão,a injeção dedexmedetomidina perineu-ral em nervo ciático de ratos prolongou o valor de LRP em210mine prolongouosvaloresdeLRPpós-injeção nos dias 2-7 e 10-13. A duração da RRE foi prolongada em nívelestatisticamentesignificativonosratosquereceberam injeçãodedexmedetomidinaperineural.Ainjeção perineu-raldedexmedetomidina nonervociáticonãoresultouem aumentoestatisticamentesignificativodeinflamação peri-neuraloudanoslocaisnosnervos;entretanto,osvaloresdo PAMCnodia14apósainjeçãoperineuralde dexmedetomi-dinanonervociáticoforamestatísticaesignificativamente maisbaixos.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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