As deficiências leve e moderada de lectina ligadora de manose estão associadas ao lúpus eritematoso sistêmico e à nefrite lúpica em pacientes brasileiros.

(1)

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

As

deficiências

leve

e

moderada

de

lectina

ligadora

de

manose

estão

associadas

ao

lúpus

eritematoso

sistêmico

e

à

nefrite

lúpica

em

pacientes

brasileiros

夽

Sandro

Félix

Perazzio

a,b

,

Neusa

Pereira

da

Silva

a

,

Magda

Carneiro-Sampaio

c

e

Luis

Eduardo

Coelho

Andrade

a,b,∗

a_Divisão_de_{Reumatologia,}_Escola_Paulista_de_Medicina_(EPM),_Universidade_Federal_de_São_Paulo_(Unifesp),_São_Paulo,_SP,_Brasil b_Grupo_Fleury,_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_Departamento_de_Pediatria,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem18dedezembro de2014

Aceitoem17desetembrode2015 On-lineem13dejaneirode2016

Palavras-chave: DeficiênciadeLLM

Lúpuseritematososistêmico Imunodeficiência

Nefritelúpica

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Váriosestudosjáinvestigaramapotencialassociaçãoentreadeficiênciade lec-tinadeligaçãoamanose(LLM)eolúpuseritematososistêmico(LES),masosresultados obtidossãocontroversos.Umaexplicaçãoparaessesresultadosconflitantespoderiaestar nasdiferençasétnicasdosindivíduosestudados.Esteestudoinvestigouaassociaçãoentre adeficiênciadeLLMeoLESemumagrandecoortedepacientesbrasileiroscomLESe controles.

Métodos:Determinaram-se os níveisséricos de LLM e complemento em 286pacientes adultosbrasileiroscomLESe301adultosbrasileirossaudáveis queatuaramcomo con-troles. A deficiência de LLM foi classificada como leve (<1000e≥500␮g/L), moderada

(<500e≥100␮g/L)ougrave(<100␮g/L).

Resultados:OspacientescomLESapresentarammaiorfrequênciade deficiênciaslevee moderadadeLLMemrelaçãoaoscontroles.OspacientescomLEScomdeficiênciadeLLM apresentarammaiorfrequênciadenefritelúpicaemcomparaçãocomaquelessem deficiên-ciadeLLM.AdeficiênciadeLLMnãoesteveassociadaaqualqueroutramanifestaçãoclínica, usodeterapiaimunossupressora,atividadedadoença,gravidadedadoençaouníveisséricos decomplemento.

Conclusão:EsteestudomostraqueháumaassociaçãoentreadeficiênciadeLLMeoLES napopulaçãobrasileira.Encontrou-setambémumaassociaçãoentreadeficiênciadeLLM eanefritelúpica.EssesresultadosapoiamahipótesedequeadeficiênciadeLLMcontribui paraodesenvolvimentodoLESedanefritelúpica.

夽

ManuscritovencedordoPrêmioJovemCientistadoAnodaSociedadeBrasileiradeReumatologia–ÁreaClínicaparaSandroF.Perazzio noXXXICongressoBrasileirodeReumatologia,BeloHorizonte,MG,Brasil,2014.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:luis.andrade@unifesp.br(L.E.C.Andrade). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.09.003

(2)

Mild

and

moderate

Mannose

Binding

Lectin

deficiency

are

associated

with

systemic

lupus

erythematosus

and

lupus

nephritis

in

Brazilian

patients

Keywords: MBLdeficiency

Systemiclupuserythematosus Immunodeficiency

Lupusnephritis

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: ThepotentialassociationofMannoseBindingLectin(MBL)deficiencyand sys-temiclupuserythematosus(SLE)hasbeeninvestigatedinseveralstudies,butresultshave beenmixed.Oneexplanationfortheconflictingresultscouldbedifferencesinethnic back-groundofstudysubjects.InthisstudyweinvestigatedtheassociationofMBLdeficiency andSLEinalargecohortofBrazilianSLEpatientsandcontrols.

Methods: SerumMBLandComplementlevelsweredeterminedfor286BrazilianadultSLE patientsand301healthyBrazilianadultsascontrols.MBLdeficiencywasclassifiedasmild (<1000and≥500␮g/L),moderate(<500and≥100␮g/L)orsevere(<100␮g/L).

Results: SLEpatientspresentedhigherfrequencyofmildandmoderateMBLdeficiency comparedtocontrols.SLEpatientswithMBLdeficiencypresentedhigherfrequencyoflupus nephritiscomparedtothosewithoutMBLdeficiency.MBLdeficiencywasnotassociated withanyotherclinicalmanifestation,useofimmunosuppressanttherapy,diseaseactivity, diseaseseverityserumorComplementlevels.

Conclusion: ThisstudyshowsthatanassociationbetweenMBLdeficiencyandSLEdoes existintheBrazilianpopulation.WealsofoundanassociationbetweenMBLdeficiencyand lupusnephritis.ThesefindingssupportthehypothesisthatMBLdeficiencycontributesto thedevelopmentofSLEandlupusnephritis.

Introduc¸ão

Alectinadeligac¸ãoamanose(LLM),umimportante compo-nentedosistemaimunitárioinato,tem acapacidade dese ligarapolissacarídeosdasuperfíciedemicrorganismos, sub-sequentemente,ativarosistemadocomplementopormeio dafamíliadeproteasesMASP(serinaproteasesassociadasa LLM).ALLMéfuncionalmentesemelhanteeestruturalmente homólogaaoC1q,oprimeirocomponentedaviaclássicado complemento.1

OgeneLLMcompreendequatroéxonsesualocalizac¸ão cromossômicaé10q11.2-q21.Relatou-sequecinco polimor-fismosdenucleotídeoúnico(PNU)estãoassociadosàreduc¸ão nosníveis séricosproteicos deLLM. OsPNU mais comuns estãolocalizadosnoéxon1,noscódons52(+223),54(+230) e57(239),respectivamentedesignadosalelosD,BeC(otipo “selvagem”doaleloédesignadoA).2_Além_disso,_relata-se_que polimorfismosdaregiãopromotoradaLLMtambém influen-ciamosníveisséricosdeproteína.3_A_frequência_dos_alelos anormaisvariasignificativamente de acordocom aorigem étnica.4

Relata-se a presença de polimorfismo da LLM em associação com diversas doenças autoimunes, incluindo a diabetetipo I5 _e _a_artrite _reumatoide.6 _Diversos _estudos sugerem uma associação entre a deficiência ou polimor-fismo genético da LLM e o lúpus eritematoso sistêmico (LES).7_Postulou-se_que_a_deficiência_de_LLM_pode_resultar_na depuraçãoineficientedecélulasapoptóticasepredisposiçãoa infecções.Isso,porsuavez,podelevaràexpressãoexcessiva deautoantígenosquepoderiamcontribuirparaaproduçãode autoanticorposedesenvolvimentodeLES.7_Uma_metanálise deoitoestudospublicadosem2001mostrouqueapresença

de alelos anormais confere um aumento de 1,6 vezes no riscodedesenvolverLES.8_Quatro_anos_mais_tarde,_Lee_et_al.9 demonstraramqueumPNUnocódon54daLLM(designado aleloB)epolimorfismosnaregiãopromotoradaLLMsão fato-resderiscoparaodesenvolvimentodeLES.Noentanto,vários outrosestudosnãoconseguiramdemonstrarumaassociac¸ão entreo LESeadeficiênciade LLM.Essadiscrepânciapode estarrelacionadacomaheterogeneidadedasetniasdos indi-víduosestudadosnessaspesquisas.10,11_É_possível_que_sejam necessáriosoutrosfatoresgenéticos,talvezrelacionadoscom aorigemétnica,paraodesenvolvimentodoLESemindivíduos comdeficiênciaoupolimorfismogenéticodaLLM.2_Portanto, éimportanteinvestigarainfluênciadadeficiênciadeLLMno desenvolvimentodeLESemgruposétnicosdistintos.

Fez-seoestudodeumagrandecoortedepacientes brasi-leiroscomLESecontrolessaudáveisdestinadoadeterminar seobaixonívelséricodeLLMéumfatorderiscoparaoLES nessapopulac¸ão.

Material

e

métodos

Populac¸ãodeestudo

(3)

umTermodeConsentimentoLivreeEsclarecidopreviamente aprovadopelo ComitêdeÉtica daUnifesp (CEPn.0330/09). Oscritériosdeexclusãoforam:(a)qualquertipodeinfecção 30 dias antes da coleta de dados; (b) uso de medicação imunobiológica(infliximabe,adalimumabe,etanercepte, ritu-ximabeouabatacepte)nosúltimosseismeses;(c)coexistência de doenças malignas; e (d) infecção por HIV.Os pacientes foram submetidos a umaavaliação clínicadetalhada, com ênfasenasmanifestaçõesclínicasdoLES,infecções recorren-tes,medicamentosemusoatualeprévio,idadedeiníciodo LES,evidênciasdeoutrasdoençasautoimunes,antecedentes familiaresedeterminaçãodoSystemicLupusErythematosus DiseaseActivityIndex(SLEDAI)13_e_do_Systemic_Lupus Inter-nationalCollaboratingClinics–DamageIndex(SLICC-DI).14_Os pacientescomdoençaautoimuneinativaetestesdeLLM alte-radostiveramumasegundaamostradesanguecoletadaapós 60diaspararepetiçãodoteste.Ospacientescomqualquer evi-dênciadedoençaautoimuneativa(SLEDAI≥1)edeficiência deLLMforamseguidosatéofimdosurtoesóentãoforam submetidos aumasegunda coletade sangueea umnovo teste.Ospacientesforamclassificadoscomotendo deficiên-ciaexclusivamenteapósaconfirmaçãodosresultadosiniciais. Emtodososcasosemqueforamsubmetidosaumnovoteste, osdadoslaboratoriaisanalisadosforamrestritosàsegunda coletadesangue.Emrelaçãoaoquadroclínicoeàatividade dadoença,osdadosclínicosusadosforamrestritosaoúltimo períododeatividade.Ossubtiposdenefritelúpicaforam defi-nidosdeacordocombiópsiasprévias,quandodisponíveis.Os pacientescomresultadosanormaisquecontinuarama apre-sentardoençaativadurantetodooperíododoestudoforam excluídos.

Avaliac¸ãodosníveisséricosdecomplementoeligac¸ão amanose

A análise dos componentes do complemento incluiu a determinac¸ãodocomplementohemolíticototal(CH50),C2, C3 e C4. CH50 e C2 foram determinados por ensaios imuno-hemolíticos,conformedescritoanteriormente.15_C3_foi determinadoporimunoturbidimetria(Olympus®_,_San_Mateo,

EUA)eC4porimunonefelometria(BeckmanCoulter®_,_Brea,

EUA). A LLM sérica foi determinada por ELISA (Bioporto Diagnostics®_,_Gentofte,_Dinamarca)_e_a_deficiência_de_LLM_foi

definidacomoníveisséricosabaixode1.000␮g/Legraduada

deacordocomagravidadeemleve(<1000e≥500␮g/L),

mode-rada(<500e≥100␮g/L)egrave(<100ug/L),conformevalidado

porestudosanteriores.16–20

Análiseestatística

Asvariáveiscontínuascomdistribuiçãonormalforam anali-sadaspelotestetdeStudenteaquelascomdistribuiçãonão paramétricaforam analisadaspelotestedeMann-Whitney. Parâmetrosqualitativosforamanalisadospelotestede qui--quadradoetesteexatodeFisher,quandoapropriado.Foram feitas análisesmultiparamétricascom o testeANOVA one--wayetestespós-ANOVA(Bonferroni),quandoapropriado.A análisedecorrelaçãofoifeitapelométododecorrelaçãode Pearson.Oníveldeinferênciaestatísticafoiestabelecidoem 0,05.

Resultados

Característicasdapopulac¸ãodeestudo

Entre os 286 pacientes com LES havia 271 mulheres e 15homens,entre18e75anos(39,29±12,23).Entreos301 con-trolesnormais,havia286mulherese15homens,entre18e 61anos(35,1±11,1).Ospacientesecontrolesnãodiferiram emrelaçãoàdistribuiçãoporidadeegêneroetodoseram des-cendentesdeumamisturadeetnias,apresentando,portanto, umaorigemmista.Ospacientesapresentarampontuaçõesno SLEDAIquevariavamde0a14(1,62±2,81,mediana:0)e esco-resnoSLICC-DIquevariavamde0a5(0,95±1,12,mediana: 1).Aduraçãodadoençavarioude1a53anos(10,58±7,91). Atabela1apresentaadistribuiçãodospacientescomLESde acordocomapresençademanifestaçõesclínicasdistintase osmedicamentosusados.

Asdeficiênciasleveemoderadadaligac¸ãoamanosesão maisfrequentesempacientescomlúpuseritematoso sistêmico

Ospacientes comLES(n=175; 61,18%)apresentarammaior frequênciadedeficiênciadeLLMemcomparaçãocomos con-troles(n=146;48,50%;p<0,01),especialmenteemdecorrência dasdeficiênciasdeLLMleveemoderada(fig.1A).Noentanto, adistribuiçãoglobaldosníveisséricosdeLLMfoisemelhante entrepacientescomLESecontrolessaudáveis(fig.1B).Não houvecorrelaçãoentreosníveisséricosdeLLMeosde com-ponentesdocomplemento,independentementedagravidade dadeficiênciadeLLM(tabela2).

Característicasclínicasdospacientescomlúpus

eritematososistêmicocomdeficiênciadeligac¸ãoamanose

Comoosdadoslaboratoriaissereferemapacientessem ativi-dadedadoençarelevante(quiescênciaclínica),todososdados clínicossereferemamanifestaçõesprévias.Ospacientescom deficiênciadaLLMapresentarammaiorfrequênciadenefrite lúpicaprévia(classesII,III,IVouV)emcomparaçãocom aque-lessemdeficiênciadaLLM,independentementedagravidade dessadeficiência(tabela3).Nenhumaoutramanifestação clí-nica,incluindoinfecçõesrecorrentes,apresentoufrequência diferente empacientes com LEScom esemdeficiência na LLM(tabela3).Tambémnãohouvediferençaentreessesdois subgruposquantoàpresençadeoutrasdoençasreumáticas autoimunes,doençasautoimunesnãoreumáticasououtras doenças não autoimunes (diversas), gravidade da doença, dano cumulativo,idade atual,duraçãoda doença,idade de iníciodoLES(tabela3)eusoprévioouatualde imunossupres-sores(tabela4).Porfim,nãofoi observadacorrelaçãoentre os níveisséricosde LLM eagravidade da doençaou dano cumulativo(tabela5).

Discussão

(4)

Tabela1–Distribuic¸ãodosindivíduoscomlúpuseritematososistêmicodeacordocomvariáveisdemográficas,presenc¸a decomorbidades,característicasclínicasemedicamentosutilizados

n(%) n(%)

Gênero(F:M)a _271:₁₅ _{Imunossupressor}_atuald ₁₉₆_(68,5)

Idade(anos)b _39,29_±_12,23 _•_{Antimaláricos}e ₁₉₈_(69,2)

Durac¸ãodadoenc¸a(anos) 10,58±7,91 •Corticosteroides 153(53,4)

SLICC(mediana/25%–75%) 1/0-2 ≥20mg(prednisona) 67(23,4)

SLEDAI(mediana/25%–75%) 0/0-2 <20mg(prednisona) 86(30,1)

Doenc¸asreumáticasautoimunes 20(6,9) •Azatioprina 65(22,7)

•SAF 14(4,9) •Metotrexato 48(16,8)

•SíndromedeSjögren 6(2,1) •Ciclofosfamida 23(8)

Outrasdoenc¸asautoimunesnãoreumáticas 14(4,8) •Micofenolato 25(8,7)

•TiroiditedeHashimoto 14(4,8) •Leflunomida 14(4,9)

Diversosc ₁₃₄_(43,8) _•_Ciclosporina ₇_(2,4)

•Tacrolimus 4(1,4)

•Dapsona 3(1,0)

•Talidomida 2(0,7)

Imunossupressorprévio 186(65)

SAF,Síndromeantifosfolípide;SLEDAI,SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex;SLICC-DI,SystemicLupusInternational Collabo-ratingClinics–DamageIndex.

a _Controles_saudáveis:_286:15_(p₌_0,856).

b _Controles_saudáveis:_35,1_±_11,10_(p₌_0,070).

c _Diversos:_doenc¸as_não_autoimunes,_como_hipertensão_arterial,_{dislipidemia,}_osteoartrite_etc._Controles_saudáveis:₄₃_(14,2%;_p_<_0,001).

d _A_soma_de_indivíduos_usando_cada_fármaco_resulta_em_um_número_maior_do_que_o_número_total_de_pacientes,_pois_alguns_indivíduos

usavamdoisoumaisfármacos.

e _Os_{antimaláricos}_não_foram_considerados_{imunossupressores.}

p < 0,01

Nor

mal _Leve

Grav e

Moder ada p < 0,01 200

150

100

50

0

Número de indivíduos

Nív

eis sér

icos de LLM (

µ

g/L)

Controles LES

Gravidade da deficiência de LLM

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1.000

0

Controles LES

A

B

Figura1–Olúpuseritematososistêmico(LES)estáassociadoàsdeficiênciasleveemoderadadaLLM.A,distribuic¸ãode pacientescomLESecontrolesdeacordocomagravidadedadeficiênciadeLLM;B,níveisséricosdeLLMempacientescom LESecontroles.Definic¸ãodedeficiênciadeLLM(presenteem146controlese175pacientescomLES),LLM

sérico<1.000␮g/L;Leve,nívelséricodeLLM<1.000e≥500␮g/L;Moderada,nívelséricodeLLM<500e≥100␮g/L;Grave,

nívelséricodeLLM<100␮g/L.

Tabela2–Ausênciadecorrelac¸ãoentreosníveisséricosdeLLMeosníveisdecomplementoempacientescomlúpus eritematososistêmico

Deficiênciade LLM

CH50 C2 C3 C4

Pearson p Pearson p Pearson p Pearson P

Total 0,041 0,491 0,118 0,067 0,019 0,751 −0,125 0,233

Leve 0,064 0,657 −0,026 0,857 0,154 0,285 0,215 0,363

Moderada 0,113 0,284 0,204 0,051 0,024 0,819 0,022 0,907

Grave −0,044 0,807 −0,037 0,839 −0,289 0,102 −0,011 0,979

(5)

Tabela3–DistribuiçãodospacientescomlúpuseritematososistêmicodeacordocomagravidadedadeficiênciadeLLM easmanifestaçõesclínicaspréviasecaracterísticasdemográficasdadoença

Característicasclínicas SemdeficiênciadeLLM n=111

DeficiênciadeLLM

Total n=175

Leve n=50

Moderada n=92

Grave n=33

Gênero M:F 3:108 12:163 2:48 7:85 3:30

Envolvimentocutâneo %a _94,6 _89,7 _92,0 _88,0 _90,9

Úlcerasorais % 18,9 22,9 32,0 21,7 12,11

Artrite % 83,8 88,6 88,0 88,0 90,9

Nefrite % 47,7 60,6b _74,0c _61,1b _66,7b

II % 1,3 1,8 2,1 1,5 1,6

III % 8,6 8,5 8,1 9,6 7,9

IV % 13,2 12,2 13,6 13,2 13,9

V % 5,7 6,2 6,1 4,8 5

Sembiópsiadisponível % 18,9 19,4 18,5 18,9 19,8

Doenc¸ahematológica % 68,5 65,1 60,0 66,3 69,7

Serosite % 21,6 32,0 24,0 33,7 39,4

Envolvimento neuropsiquiátrico

% 18,9 22,9 28,0 20,7 21,2

Infecc¸ãorecorrente % 9 8,6 2,0 10,9 12,11

OutrasDRAS % 8,1 6,9 4 7,6 9,1

DANR % 1,8 6,9 12,0 3,3 9,1

Diversos % 48,6 45,7 56,0 40,2 45,5

Idade média±DP 38,7±11,8 39,2±12,9 38,7±12,1 37,9±13,0 43,3±13,0 Durac¸ãodadoenc¸a 9,7±7,1 10,8±8,0 10,3±7,4 11,0±8,5 11,0±7,6 IdadenoiníciodoLES 28,9±10,4 28,3±11,0 28,4±10,9 26,8±10,7 32,2±11,14 SLEDAI mediana(min–max) 0(0–11) 0(0–12) 0(0–6) 0(0–8) 1(0–12)

SLICC-DI 1(0–4) 1(0–5) 1(0–4) 1(0–5) 1(0–3)

DeficiênciadeLLM,níveisséricosinferioresa1.000␮g/L;Leve,nívelséricodeLLM<1.000e≥500␮g/L;Moderada,nívelséricodeLLM<500

e≥100␮g/L;Grave,nívelséricodeLLM<100␮g/L.DRAS,doenc¸asreumáticasautoimunessistêmicas;DANR,doenc¸asautoimunesnão

reumá-ticas;Diversos,qualquerdoenc¸anãoreumáticaenãoautoimune;SLEDAI,SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex;SLICC-DI, SystemicLupusInternationalCollaboratingClinics–DamageIndex.

a_As_percentagens_se_referem_à_frequência_de_uma_dada_{manifestac¸ão}_clínica.

b _p_<_0,05.

c _p_<_0,01.

grandecoortedepacientesbrasileiroscomLES.Observou-se umaumentonafrequênciadedeficiência leveemoderada daLLMempacientescomLESemcomparaçãocomcontroles saudáveis.Curiosamente,osresultadosdesteestudo mostra-rammaiorfrequênciadenefritelúpicaemassociaçãocom adeficiênciadeLLM,independentementedagravidadedessa deficiência.UmapreocupaçãoeraapossibilidadedequeaLLM séricabaixaobservadaemalgunspacientespoderiaser secun-dáriaàatividadedadoençaouterapiaimunossupressora.No entanto,essenãopareceserocaso,umavezqueaavaliação associadafeitaapósaanálisedaatividadedoLESconfirmoua classificaçãoinicialdadeficiêncianaLLMemtodososcasos. Alémdisso,nãohouvediferençanafrequênciadedeficiência naLLMdeacordocomaatividadeegravidadedoLES.Nãofoi observadaassociaçãoentreadeficiênciadeLLMeousode imunossupressoresouinfecçõesrecorrentes.

Tradicionalmente,osestadosimunodeficientesestão asso-ciados a um aumento na susceptibilidade a infecções. A deficiência naLLM tem sido descritacomo umfator de riscoparadoenças infecciosas.21–23 _No_entanto,_a_atividade microbicidanãoéaúnicafunçãodaLLM:elatambémpode seligaràscélulasapoptóticaseiniciarasuaabsorçãopelos macrófagos.24,25_Portanto,_é_possível_que_a_deficiência_de_LLM poderialevaràdiminuiçãonadepuraçãodeautoantígenos,o quepoderia,porsuavez,contribuirparaodesenvolvimentode

autoimunidade.Propôs-sequeosdéficitsimunológicosleves ou moderados, como a deficiência de LLM, podem impac-taroprocessoinflamatórioeoeventualdesenvolvimentode doenc¸as autoimunes,mesmosemaumentara susceptibili-dadeainfecc¸ões.

(6)

Tabela4–Distribuic¸ãodospacientescomlúpuseritematososistêmicodeacordocomagravidadedadeficiênciadeLLM eousodaterapiaimunossupressora

Semdeficiência deLLM

DeficiênciadeLLM

Total Leve Moderada Grave

n=111 n=175 n=50 n=92 n=33

Imunossupressoratuala _%b _64,0 _71,4 _68,0 _71,7 _75,8

Imunossupressorprévioa _% _63,6 _66,7 _74,0 _63,7 _63,6

Corticosteroides

Totala _% _52,3 _54,9 _66,0 _45,7 _57,6

Dosesbaixasa _% _32,4 _28,6 _32,0 _26,1 _36,4

Dosesaltasa _% _19,80 _25,7 _34,0 _19,6 _21,2

Antimaláricosa _% _73,0 _66,9 _70,0 _59,8 _81,8

Azatioprinaa _% _21,6 _23,40 _24,0 _25,0 _18,2

Micofenolatoa _% _9,9 ₈ _8,0 _6,5 _12,1

Metotrexatoa _% _13,5 _18,9 _16,0 _17,4 _27,3

Ciclofosfamidaa _% _7,2 _8,6 _6,0 _10,9 _6,1

Leflunomidaa _% _5,4 _4,6 _4,0 _3,3 _9,1

Dapsonaa _% _1,8 _0,6 _2,0 ₀ ₀

Talidomidaa _% _0,9 _0,6 ₀ _1,1 ₀

Tacrolimusa _% _0,9 _1,7 _2,0 _2,2 ₀

Ciclosporinaa _% _1,8 _2,9 _6,0 _1,1 _3,0

Deficiênciade LLM, níveis séricosinferiores a 1.000␮g/L; Leve,nível sérico de LLM<1.000e≥500␮g/L; Moderada, nívelsérico de LLM

<500e≥100␮g/L;Grave,nívelséricodeLLM<100␮g/L.

a _Sem_{associac¸ão}_{estatisticamente}_{significativa.}

b _As_percentagens_se_referem_à_frequência_de_qualquer_{manifestac¸ão}_clínica.

presenc¸adepolimorfismosnaLLMeaexpressãoproteicae, porconseguinte,ovalorrealdessaabordagemaindaépouco claro.

Neste estudo, observou-se maior frequência de nefrite lúpicaempacientescomLESedeficiênciadeLLMdoqueem indivíduoscomLESeníveisnormaisdeLLM.Váriosestudos anteriorestêmsugeridoligaçõesentreosníveisdeLLMea nefritelúpica.Autoanticorposanti-LLMpodemseligaràLLM depositadanostecidosecontribuir paraalesãolocal, con-formedemonstradoemrinsdepacientescomLES.27_Também foi relatado queacapacidade de ligação aoácido nucleico daLLMdesempenhaumpapelimportantenadepuraçãodo DNA,umimportanteautoantígenoparaodesenvolvimento denefritelúpica.28_Piao_et_al.,29_em_uma_população_americana, eAsgharzadehetal.,30_em_uma_população_{azerbaijanesa}_no Irã,demonstraramqueahomozigoseparavariantesdeLLM éumfator modificadorda doença, particularmente parao

envolvimentorenal.Noentanto,arelac¸ão entrea deficiên-ciadeLLMeanefritelúpicapodeserafetadaporsuaorigem étnica,jáqueBertolietal.31_mostraram_em_uma_grande_coorte multiétnicadepacientescomLEScompostaporhispânicos, negrosebrancosqueosportadoresdealelosvariantesdogene LLM tinham menorfrequência de nefritelúpica eserosite, emboramaiorfrequênciadeleucopenia.

Alémdadiminuiçãonadepuraçãodoantígeno,a homozi-goseparaalelosvariantesdaLLMestáassociadaaoaumento no risco de infecções, principalmente emcrianças.32,33 _Por conseguinte,ospacientescomdeficiênciadeLLMestãoem maior riscode serem expostos commais frequênciaepor períodos detempo maislongosaagentes patogênicos que podem atuar na patogênesedo LES.Deve-se salientarque umestudoanteriornãoencontrouqualquerassociaçãoentre a deficiência deLLM e infecçõesgraves em pacientes com LES34_e_isso_foi_confirmado_no_presente_estudo._Além_disso,

Tabela5–Ausênciadecorrelac¸ãoentreosníveisséricosdeLLMeaatividadedadoenc¸aoudanoscumulativosem indivíduoscomlúpuseritematososistêmico

DeficiênciadeLLM SLEDAI SLICC-DI

Correlac¸ãoa _p _{Correlac¸ão} _p

Total −0,068 0,256 −0,05 0,945

Leve 0,037 0,800 −0,090 0,631

Moderada 0,107 0,310 0,163 0,160

Grave 0,036 0,840 −0,322 0,154

SLEDAI,SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex;SLICC-DI,SystemicLupusInternationalCollaboratingClinics–DamageIndex; DeficiênciadeLLM,níveisséricosinferioresa1.000␮g/L;Leve,nívelséricodeLLM<1.000e≥500␮g/L;Moderada,nívelséricodeLLM<500

e≥100␮g/L;Grave,nívelséricodeLLM<100␮g/L.

(7)

relatou-sequeosadultoscomdeficiêncianaLLMnão apre-sentamaumentonafrequênciadedoenc¸asinfecciosas,oque levaasupordequepodesernecessárioumsegundodefeito imunitárioparadesencadearasusceptibilidadeàinfecc¸ão.35

Omecanismoexatosubjacenteaoefeitodadeficiênciade LLMsobreapatogêneseeodesfechoclínicodoLESnãoéclaro. Takahashietal.36_mostraram_uma_{correlação}_positiva,_embora fraca,entreaatividadedoCH50séricoeosníveisséricosde LLM.Issosugerequea LLMtambém podeserusadacomo ummarcadorparaaatividadedadoençaempacientescom LES.Nopresenteestudo,nãofoipossíveldemonstrarqualquer correlaçãoentreosníveisséricosdeLLMeosníveisde com-plemento,atividadedadoençanoLESoudanoscumulativos. Independentementedafisiopatologiaenvolvida,adeficiência deLLMporsisóprovavelmentenãoésuficienteparainduzirà autoimunidade.Outrosfatores,aindadesconhecidos,podem agiremconjuntocomadeficiênciadeLLMparadesencadear odesenvolvimentodeautoimunidade.Sãonecessáriosmais estudosparaelucidaressaquestão.

Emresumo,aanálisedosníveisséricosdeLLMemuma grandecoortedepacientesbrasileirosadultoscomLESe con-trolessaudáveismostrouqueadeficiêncialeveemoderadana LLMestáassociadaaoLESnapopulaçãoestudada.Alémdisso, observou-sequeospacientescomLEScomdeficiêncianaLLM tinham maiorprevalênciade nefrite lúpica, independente-mentedagravidadedessadeficiência,doqueospacientescom LEScomníveisnormaisdeLLM.Essesresultadosobtidosno âmbitodapopulaçãobrasileiraetnicamenteúnicaecomplexa adicionamoutrapeçaaoquebra-cabeçadaassociaçãoentrea deficiêncianaLLMeoLES.

Financiamento

Este estudo foi apoiado pela Fapesp (Fundo de Amparo à PesquisadoEstadode SãoPaulo)bolsa#2009/53449-0.Luís Eduardo C. Andrade recebe uma bolsa (#476356/2008-3)da agênciadepesquisasbrasileiraCNPq.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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