Adição Nucleofílica de Sais de Potássio de
Organotrifluoroboratos à Íons
Acilimínio
São Paulo
Adição Nucleofílica de Sais de Potássio de
Organotrifluoroboratos à Íons
Acilimínio
Orientador: Professor Dr. Hélio Alexandre Stefani
Ferreira, Fernando da Paz
Fernando da Paz Ferreira. São Paulo, 2009. x, 119f.
Tese (Mestrado) Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós graduação em Biologia Molecular.
Título em inglês ! " #
Índice
Agradecimentos...II
Lista de abreviaturas...V
Resumo...VII
Abstract...IX
CAPÍTULO 1
1.1 Introdução...2
CAPÍTULO 2 2.1 A Reação de Mannich...6
2.1.1 Limitações da Reação Clássica de Mannich...7
2.1.2 A Versão Bimolecular da Reação de Mannich...8
2.2 A Utilização de Iminas...8
2.3 A Utilização de Íons Imínio...9
2.3.1 A Utilização de Íons Imínio Pré Formados...11
2.4 A Utilização de Íons acilimínio...15
2.4.1 A Preparação de Precursores dos cátions acilimínio Cíclicos...18
2.5 Reação do Tipo Petasis...19
3.1.1 Sais de Organotrifluoroboratos...23
3.2 Preparação dos Sais de Organotrifluoroboratos...25
3.2.1 A Partir de Organolítio ou Reagentes de Magnésio...26
3.2.1.1 Troca de Lítio ou Reação de Grignard...26
3.2.1.2 Reação de litiação...27
3.2.2 Reação de Deprotonação...27
CAPÍTULO 4 8.1 Anéis Pirrolidínicos...30
CAPÍTULO 5 5.1 Apresentação e Discussão dos Resultados...33
5.2 Preparação dos Precursores dos cátions acilimínio...33
5.2.1 Preparação das Imidas Cíclicas$ ...34
5.2.1.1 Preparação da 5 hidroxi 2 pirrolidinona...34
5.2.1.2 Preparação da 5 acetoxi 2 pirrolidinona...35
5.3 Preparação dos Sais de Organotrifluoroborato...36
5.3.1 Preparação dos Sais de Potássio de Alquil e Ariltrifluoroboratos...36
5.3.2 Preparação dos Sais de Potássio de Alquiniltrifluoroboratos...38
5.4 Sais de Organotrifluoroboratos de Tetra butilamônio...39
Parte 1 5.5 Reação de Adição Nucleofílica Estereosseletiva de Aril e Alquiniltrifluoroborato de Potássio à Íons acilimínio...42
5.7 Caráter Nucleofílico dos Sais de Potássio de Organotrifluoroboratos...47
5.8 Proposta Mecanística...48
Parte 2 5.9 Reação de Adição Nucleofílica Estereosseletiva com Sais de Potássio de Alquil , Benzil e Aliltrifluoroborato a Íons acilimínio...51
5.10 Aplicação da Condição Ideal – Parte 2...54
5.11 Caráter Nucleofílico dos Sais de Potássio de Organotrifluoroboratos...56
5.12 Proposta Mecanística...56
5.13 Discussão “Modelo” de Espectros de RMN1H e13C...58
CAPÍTULO 6 6.1 Conclusão e Perspectivas Futuras...63
CAPÍTULO 7 7.1 Procedimento Experimental Geral...66
7.2 Síntese dos Precursores do Íon acilimínio$%&' $ $ ...67
7.2.1 (3 ,4 ) 3,4 Bis (acetoxi) 1 benzil 2,5 dioxopirrolidin 3 il acetato($%&)....67
7.2.2 (3 ,4 5 ) 3,4 bis (acetoxi) 5 hydroxi 1 benzil 2 pirrolidinona ($ )...67
7.2.3 (3 ,4 5 ) 3,4,5 tris (acetoxi) 1 benzil 2 oxopirrolidin 3 il acetato ($ )...68
7.3 Síntese de Aril , Alquil e Alquiniltrifluoroboratos de potássio (( ))...69
7.3.2 Procedimento Geral para a Síntese dos Alquiltrifluoroboratos de Potássio
(* !)...70
7.3.3 Procedimento Geral para a Síntese dos Alquiniltrifluoroboratos de Potássio (+ ))...70
7.4 Procedimento Geral para a Síntese de 5 aril e 5 alquinil 2 pirrolidinonas (* ))...71
7.4.1 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 fenil 1 benzil 2 pirrolidinona (* )...71
7.4.2 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (4 metóxifenil) 1 benzil 2 pirrolidinona (* )...72
7.4.3 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (4 fluorofenil) 1 benzil 2 pirrolidinona (* )...73
7.4.4 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 [3,5 bis (trifluorometil)fenil] 1 benzil 2 pirrolidinona (* )...73
7.4.5 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (2 metilfenil) 1 benzil 2 pirrolidinona (* )...74
7.4.6 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (3 tiofenil) 1 benzil 2 pirrolidinona (* )...75
7.4.7 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (2 fenil 1 etinil) 1 benzil 2 pirrolidinona (* )...76
7.4.8 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (1 hexinil) 1 benzil 2 pirrolidinona (*!)...77
7.4.9 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (3 metóxi 1 propinil) 1 benzil 2 pirrolidinona (*)...77
7.4.10 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 [(6 metóxinaftalen 2 il)etinil) 1 benzil 2 pirrolidinona (*))...78
7.5 Procedimento Geral para a Síntese de 5 alquil pirrolidin 2 onas (, !)...79
7.5.2 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 ( propil) 1 benzil pirrolidin 2 ona
(, )...80
7.5.3 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 ( butil) 1 benzil pirrolidin 2 ona (, )...81
7.5.4 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 cyclohexil 1 benzil pirrolidin 2 ona (, )…...82
7.5.5 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (4 metilciclohexil) 1 benzil pirrolidin 2 ona
(, )...82
7.5.6 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 alil 1 benzil pirrolidin 2 ona (, )...83
7.5.7 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 1,5 dibenzil pirrolidin 2 ona (, )...84
7.5.8 (3 ,4 ) 3,4 Diacetoxi 5 (4 metoxibenzil) 1 benzil 2 pirrolidinona
(,!)...85
CAPÍTULO 8
8.1 Referências Bibliográficas...87
CAPÍTULO 9
9.1 Espectros...98
9.2 Anexo de Trabalhos Publicados...117
Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina
Departamento de Bioquímica
Chefe do Departamento: Profa. Dra. Yara Maria Corrêa da Silva
!
Agradeço principalmente a meu Professor Orientador Hélio A. Stefani neste Mestrado por toda atenção a mim dirigida, disponibilizando este espaço de pesquisa, apoiando, incentivando e despertando a todo momento o interesse na busca por conhecimento em Química, viabilizando toda possibilidade de novos objetivos.
Agradeço ao corpo docente do Curso de Pós%graduação em Biologia Molecular por transmitirem conhecimento de forma atenciosa, colocando%se a disposição para esclarecimento das dúvidas a todo e qualquer momento.
Ao Departamento de Biologia Molecular, em especial a Sra. Patrícia por todos os trâmites prestados.
Aos Professores Diogo e Massuo da Universidade de São Paulo pelos conhecimentos transmitidos na área de Síntese Orgânica.
A todos os amigos do laboratório de Síntese de Moléculas Bioativas por compartilharem os momentos de felicidade, esforço, compreensão, atenção e carinho; tornando o ambiente em equipe propício para a evolução dos trabalhos.
Ao amigo Rodrigo, por tornar o início de adaptação às atividades do Laboratório muito mais tênues e com responsabilidade, mais divertidas e afetuosas.
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Ac2O anidrido acético
AcCl cloreto de acetila B(OMe)3 trimetilborato
B(O % )3 triisopropilborato
Bn benzila
CCD cromatografia de camada delgada CH3O% grupo metóxi
%CF3 grupo trifluormetil
CG cromatografia gasosa
CG%MS cromatografia gasosa de espectro de massa CDCl3 clorofórmio deuterado
DMF dimetilformamida
DMAP 4% , %dimetilaminopiridina DIBAL%H hidreto de diisobutilalumínio equiv. equivalente
ET estado de transição Hz Hertz
IV infravermelho
constante de acoplamento UV luz ultravioleta
MHz mega Hertz %Bu %butila %Oc %octila Ph fenila
P.F. ponto de fusão
TMSOTf triflato de trimetilsilila TBDMSO %butildimetilsulfóxido THF tetrahidrofurano
TMSCN cianotrimetilsilil °C grau Celsius
Título: Adição Nucleofílica de Sais de Potássio de Organotrifluoroboratos à Íons % acilimínio
Autor: Fernando da Paz Ferreira
Orientador: Prof. Dr. Hélio Alexandre Stefani
: Íons %acylimínio, organotrifluoroborato, α%amidoalquilação, 5% substituido%2%pirrolidinonas.
Neste trabalho, desenvolvemos uma nova metodologia para a obtenção estereosseletiva de pirrolidin%2%onas substituídas na posição 5 através de adição de sais de potássio de organotrifluoroboratos a cátions %acilimínio cíclicos. As reações de α% amidoalquilação envolvem lactamas derivadas do ácido tartárico – (3 ,4 )%3,4,5%tris% (acetóxi)%1%benzil%2%oxopirrolidin%3%il, (3 ,4 ,5 )%3,4%bis%(acetóxi)%5%hidróxi%1%benzil%2% pirrolidinona e sais de potássio de organotrifluoroboratos alquílicos, arílicos, heteroarílicos, alílicos e alquinílicos, fornecendo pirrolidin%2%onas substituídas na posição α de , com rendimentos que variam de 63% a 87% e com diastereosseletividade de moderadas a boas, onde o diastereoisômero foi obtido preferencialmente nos casos onde o carbono nucleofílico têm hibridização e e ocorrendo a inversão da diastereosseletividade, isto é, preferencialmente o diastereoisômero nos casos de carbonos hibridizados .
Abstract
Title: Nucleophilic Addition of Potassium Organotrifluoroborate salts to %Acyliminium Ions
Author: Fernando da Paz Ferreira
Advisor: Prof. Dr. Hélio Alexandre Stefani
: %acyliminium Ions, organotrifluoroborate, α%amidoalkylation, 5%substituted% 2%pyrrolidinones.
In this work, we developed a new methodology for the stereoselective acquisition of substituted pyrrolydin%2%ones in the 5 position through the addition of potassium organotrifluoroborate salts to cyclic %acyliminium cations. The α%amidoalkylation reactions involve lactams derivative tartaric acid – (3 , 4 , 5 )%3,4%bis%(acetoxy)%5% hidroxy%1%benzyl%2%pyrrolydinone and alkyl, aryl, heteroaryl, allyl and alkynyl potassium organotrifluoroborate salts, providing substituted pyrrolydin%2%ones in the α position of
, with yield variable of 63% to 87% and diastereoselectivity of moderate to good, where the diastereoisomer were obtained preferentially in the cases where of the nucleophilic carbon have and hybridization and occurring the inversion of the diastereoselectivity, that is, preferentially the diastereoisomer in the case of carbon hybridization .
The relative stereochemistry / of the majority products were deduce through of the spectroscopic data of1H and13C NMR.
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1. Introdução
Este trabalho teve o propósito de buscar uma nova rota para formação de ligações
carbono carbono em vista de compostos com prováveis atividades biológicas por possuírem
estrutura comum a precursores na síntese de alcalóides, visando uma alta acessibilidade,
baixo custo, condições brandas, estabilidade dos compostos empregados na pesquisa,
objetivando a estereosseletividade da reação para obtenção dos adutos.
Em vista disto, sabe se que sistemas heterocíclicos nitrogenados formam a
estrutura básica de uma série de produtos naturais, como por exemplo os alcalóides, cujas
propriedades estão relacionadas muitas vezes à intensa atividade biológica apresentada por
estes compostos, como por exemplo, a inibição da sialidase do vírus influenza. Baseado
neste fato existe grande interesse no desenvolvimento de novas rotas sintéticas eficientes
para a construção destes sistemas heterocíclicos nitrogenados.
Muitas são as metodologias sintéticas descritas para a construção destes tipos de
sistemas, sendo a reação de Mannich e suas variantes uma das mais empregadas.
Entretanto, a reação clássica de Mannich apresenta algumas desvantagens devido às
condições drásticas de reação. Já na versão bimolecular da reação de Mannich emprega se
iminas ou íons imínio, proporcionando assim uma maior versatilidade da reação, ao
contrário da reação clássica. Tal metodologia permite a construção de estruturas contendo
nitrogênio de forma conveniente, pois utiliza espécies nitrogenadas altamente eletrofílicas,
as quais reagem com os mais variados tipos de nucleófilos.
Desta forma, íons N acilimínio1 são considerados muito importantes na síntese
orgânica devido serem intermediários reativos envolvidos na síntese de muitos compostos
com propriedades de interesse biológico.
Assim, adições nucleofílicas à íons N acilimínio constituem uma importante via
para alcançar compostos α amino funcionalizados, precursores na preparação de alcalóides
e alguns outros heterocíclicos nitrogenados biologicamente ativos.2 Dentro deste tema,
destacam se as reações de substituição nucleofílica intermolecular de precursores de íons
N acilimínio (N,Oacetal) com nucleófilos de carbono através de ativação por um ácido de
A ativação dos derivados N,O acetal para promover reações de α
amidoalquilação3podem ser conduzidas sob condições brandas, com quantidades catalíticas
de ácido para se ter acesso a uma grande variedade de moléculas alvo. α Amidoalquilação
tem sido extensamente investigada3a e seus intermediários tem sido empregados em
cicloadições polares.3b,3c
Diferentes classes de nucleófilos de carbono podem reagir com íonsN acilimínio,
incluindo alilsilanos,4 alil ,5 alquil e aril 4,6 e alquinilorganometálicos,7 TMSCN,4d,8
isonitrilas,8cderivados enólicos,2b,4d,i,j,8c,9e aromáticos.2e,10
Conseqüentemente, uma ampla variedade de nucleófilos é conhecida para o
ataque a íons N acilimínio, entretanto são poucas as reações com derivados alquenil ,
alquinil , ou arilmetálicos.4e,11 Batey12a e Pyne12b pesquisaram a reação de adição
estereosseletiva de alquenil e arilboratos a precursores de íons N acilimínio ativados
catalíticamente por ácido de Lewis.12
Evoluindo na pesquisa por novos nucleófilos eficientes, compostos organoboro
têm sido um dos mais populares reagentes para a formação de ligações carbono carbono.13
Os compostos organoboro mais utilizados são os ácidos borônicos e ésteres
borônicos, porém estes compostos possuem algumas desvantagens, sendo possível
mencionar a baixa estabilidade, elevado preço no mercado de alguns reagentes, e alta
sensibilidade ao ar e umidade.
Na busca por solução destes problemas, alguns reagentes organoboro têm sido
substituídos por sais de organotrifluoroborato de potássio. Estes reagentes são sólidos
cristalinos estáveis ao ar e umidade, facilmente preparados a partir de matéria prima de
baixo custo e mostram uma maior nucleofilicidade comparada com seus análogos ácidos ou
ésteres borônicos.14a
Na busca por averiguar a eficiência dos reagentes organoboro, Petasis
desenvolveu uma reação de acoplamento “três componentes” de ácidos alquenil e
arilborônicos com aldeídos e aminas, para a síntese de alilaminas e α amino ácidos.15
Reações similares são realizadas com organotrifluoroboratos na síntese de aminas alílicas,16
homoalílicas,17 propagílicas,18 aminas terciárias19 e α (fluoroalquil)aminas.20 Estas reações
não ocorrem via adição direta a íons imínio livres. Desta forma, observou se que a grande
Na primeira parte desta pesquisa aqui descrita, o interesse esteve focado em
apresentar a química de íonsN acilimínio, sais de aril, heteroaril e alquiniltrifluoroboratos
de potássio e seus potenciais usos como intermediários na síntese orgânica,21 elucidando a
reação de adição nucleofílica mediada por ácidos de Lewis (em especial BF3.OEt2) a íons
N acilimínio.
Na segunda parte, apresentaremos uma importante expansão desta metodologia
para a síntese de 5 alquil pirrolidin 2 onas pela adição de alquil, benzil e
aliltrifluoroboratos de potássio a íons N acilimínio endocíclicos quirais, (3,4,5 triacetoxi
pirrolidin 2 ona, derivado do ácido L (+) tartárico. A pirrolidin 2 ona é preparada a partir
do ácido L (+) tartárico (de baixo custo), de acordo com procedimento descrito na
literatura.
A estereoquímica do produto majoritário é estabelecida após análise das
constantes de acoplamento vicinal e de multiplicidade do hidrogênio ligado ao carbono α
nitrogênio (H 5). Para isso, todos os compostos obtidos foram submetidos às análises de
CGMS AR, RMN 13C e 1H, IV para determinação dos respectivos íons moleculares,
estereoquímica syn/anti baseadas nas constantes de acoplamento / deslocamentos
químicos22,23 e bandas características no infravermelho. Acompanhando o estudo
apresentaremos o estado de transição da reação, o que determina e favorece a formação
majoritária de determinado diastereoisômero.24
Os procedimentos para obtenção dos materiais de partida e dos adutos 5 –
substituídos pirrolidin 2 onas estão descritos em detalhes no Capítulo 7, sendo
acompanhado de seus respectivos dados de RMN13C e 1H, CGMS AR e IV e, em seguida
2.1 A Reação de Mannich
Os compostos β aminocarbonílicos 7 apresentam uma grande variedade de
atividades biológicas e são intermediários versáteis para a preparação de outras classes de
compostos orgânicos, tal como compostos carbonílicos α,β insaturados26 8, γ
aminoálcoois279ou ainda, β lactamas2810(Esquema 1).
Esquema 1
A reação de Mannich29é considerada um método clássico para a preparação de β
aminocetonas (bases de Mannich), consistindo em uma das reações mais importantes para a
formação de ligações carbono carbono α nitrogênio.30,31
Esta reação envolve utilização de um composto metileno ativo (aldeído ou cetona
enolizáveis) um composto carbonílico (normalmente o formaldeído) amina secundária em
meio básico ou ácido.
O mecanismo29d,e,fcomumente aceito, envolve a formação inicial do íon imínio11
através da condensação da amina e do formaldeído que reage com o tautômero enólico do
composto carbonílico 12, levando à formação da base de Mannich 13 correspondente
Estas bases e seus derivados têm sido utilizados em diversas áreas sendo, de maior
aplicabilidade a de produtos farmacêuticos,30,32 principalmente na síntese de fármacos, tal
como antidepressivos, analgésicos e produtos utilizados em terapias no combate a vários
tipos de carcinomas,31c,dbem como diversos outros produtos medicinais (Figura 1).
Figura 1
2.1.1 Limitações da Reação Clássica de Mannich
Em que pese a sua simplicidade, a reação de Mannich é uma reação
multicomponente e apresenta algumas desvantagens do ponto de vista sintético como, por
exemplo: condições drásticas de reação, meio fortemente ácido, calor excessivo e longos
tempos de reação.30
Assim, reações colaterais freqüentemente podem ocorrer, onde se observa a
formação de 1,5 dicetonas 14 (em meios fortemente básicos), formação de compostos
carbonílicos di e trissubstituídos15e16(com utilização de aminas primárias ou amônia) e
ainda, a formação de diaminas do tipo bis bases de Mannich 17 (com substratos
carbonílicos com duas posições enolizáveis) (Figura 2).
Uma limitação adicional refere se à dificuldade de controlar os possíveis centros
assimétricos que venham a serem gerados durante o curso da reação.
Assim, segundo alguns métodos, os produtos derivados de bases de Mannich são
racematos30,32ae portanto, torna o seu uso limitado na síntese de produtos farmacológicos
enantiomericamente puros. Porém, atualmente, existe a construção de moléculas quirais
envolvendo diastereosseletividade do substrato, auxiliar quiral e catálise assimétrica.32b
Versões bi componentes (ou também chamadas bimoleculares) da reação de
Mannich30a,33 têm sido desenvolvidas afim de possibilitar a obtenção de compostos β
aminocarbonílicos, onde pode se citar o uso de iminas30a ou íons imínio pré formados30a,32
como agentes aminometilantes, utilizando como nucleófilos de carbono34 silil enoléteres,
silil ceteno acetais e enaminas, tendo assim expandido a versatilidade da reação e a
introdução de elementos de controle regioseletivos e estereoseletivos.
2.1.2 A Versão Bimolecular da Reação de Mannich
Ao contrário da reação clássica,35 a versão bimolecular pressupõe a preparação
independente do agente aminometilante (iminas ou cátions imínio) para submetê los em
seguida à reação com os compostos metileno ativos.
Esta modificação permitiu controlar a régio e a diastereosseletividade nas
posições α e β do sistema e nos compostos β aminocarbonílicos na medida em que a
geometria da ligação dupla e a regioquímica dos compostos metileno ativos, enolatos
metálicos ou silil enoléteres, podiam ser controlados previamente através de métodos
específicos.
2.2 A Utilização de Iminas
A utilização de iminas como agente aminometilante permite a utilização de
aminas primárias na reação de Mannich, o que era impossível na sua versão clássica.
Uma vantagem adicional é que o composto β aminocarbonílico formado possui
tio ésteres pré formados 18 com iminas, permitindo o isolamento do respectivo β
aminotioéster19em bons rendimentos36(Esquema 3).
!
Esquema 3
Enolatos metálicos de lítio pré formados a partir de ésteres37 20 foram
amplamente utilizados nas reações com aldiminas aromáticas produzindo em uma só etapa
as respectivas β lactamas21(Esquema 4).
" "
Esquema 4
Enolatos metálicos de zinco38, estanho39, alumínio40 e também derivados de
ésteres foram utilizados com sucesso nestas reações, permitindo o acesso à β aminoácidos e
β lactamas.
2.3 A Utilização de Íons Imínio
Íons N acilimínio são espécies reativas importantes em síntese orgânica para a
formação de ligações carbono carbono e carbono heteroátomo. A utilização de íons imínio
como intermediários sintéticos tornou se uma das ferramentas mais utilizadas em química
orgânica para síntese de produtos naturais e compostos com atividade biológica.
Recentemente foi mostrado o uso de íons imínio como intermediários sintéticos
na síntese de alcalóides da família das pumiliotoxinas desenvolvida por Overman41 e da
A reação entre compostos com ligações carbono carbono fortemente polarizados
como os enóis 23 com íons imínio simples 22, é uma rota importante para síntese de
aminas, especialmente em processos biosintéticos43com formação das bases de Mannich24
(Esquema 5). # $ % % # $ & &
Composto β aminocarbonílico
Esquema 5
A reação de Mannich é menos utilizada sinteticamente se a ligação π carbono
carbono encontra se pouco polarizada como em alcenos do tipo 25.44 Nestas condições, a
reação de reversibilidade (Retro Mannich) conhecida como fragmentação de Grob45 é
freqüentemente um processo competitivo importante na formação do aduto 26 (Esquema
6). # $ ' % % & # $ ' & Esquema 6
Entretanto, se o intermediário catiônico possuir um substituinte fortemente
retirador de elétrons, como por exemplo, uma carbonila, este substrato passa a chamar se
cátion N acilimínio do tipo 27. Neste caso a eletrofilicidade do carbono imínico aumenta
fortemente e a reação torna se irreversível, levando a formação do respectivo produto de
&
#
$
%
' &
' %
$ #
Esquema 7
Para exemplificar a utilização de íons imínio, a adição de compostos
organometálicos à iminas 22 vem sendo extensivamente investigada com formação do
produto29. Esta reação está compromissada com a reatividade e a estrutura dos diferentes
nucleófilos a serem condensados, mas principalmente está relacionada com a
eletrofilicidade do íon imínio (Esquema 8).
()
() &
Esquema 8
Além disso, reações de íons imínio com haletos de alquila têm sido relatadas por
Shono et al46, promovidas por zinco metálico, estendendo a utilização de íons imínio
possibilitando a síntese de alcalóides.
2.3.1 A Utilização de Íons Imínio Pré2Formados
O primeiro uso de cátions imínio pré formados nas reações de Mannich foi
mostrado através da utilização do sal de Eschenmoser47a 31 (iodeto de
dimetilmetilenoimínio) produto da condensação do formaldeído e dimetilamina em meio
ácido. O sal formado pode ser isolado e armazenado por longos períodos sendo também
disponível comercialmente.
Existem outros sais análogos ao sal de Eschenmoser derivados de aminas
McClure48 demonstrou que enolatos de potássio 30 gerados a partir da cânfora
podem ser aminometilados com o sal de Eschenmoser na posição α carbonila, produzindo a
respectiva β aminocetona32e33.
Enolatos de lítio 34 também foram empregados nas reações com sais de imínio
análogos ao sal de Eschenmoser35, (Esquema 9).
& ! &
Esquema 9
Visto que os cátions imínio são muito mais eletrofílicos que as iminas, a formação
das ligações carbono carbono α nitrogênio poderia ser realizada com a utilização de
nucleófilos brandos como silil enol éteres. Danishefsky49 mostrou que a reação do silil
enoléter36derivado da ciclohexanona com o sal de Eschenmoser31ocorreu em condições
suaves e meio essencialmente neutro (CH2Cl2), levando a obtenção da respectiva β
aminocetona37em 87% de rendimento (Esquema 10).
!
*
Esquema 10
Entretanto, a utilização de sais do tipo de Eschenmoser tem como limitação
somente a preparação de compostos β aminocarbonílicos terciários.
A geração “in situ” de espécies catiônicas a partir de iminas abriu a possibilidade
A maneira comumente empregada na literatura para a geração “in situ” de cátions
imínio a partir de iminas é a ativação das mesmas pela coordenação de um ácido de Lewis
ao par de elétrons livres da imina.
Ojima50 mostrou a viabilidade deste método na reação do silil cetenoacetal 38
com iminas alifáticas e aromáticas na presença de tetracloreto de titânio (Esquema 11).
Após tratamento da reação com H2O foi possível o isolamento do respectivo β aminoéster
secundário39.
! #
#
+ !
! !
Esquema 11
Uma versão assimétrica para esta reação foi efetuada por Gennari.51 A reação de
condensação do sililcetenoacetal quiral40derivado da efedrina, com a benzilideno anilina,
levou ao respectivo β aminoéster secundário α substituído 41 com altos níveis de
diastereosseletividade (Esquema 12).
+ ! ,
Esquema 12
Outros ácidos de Lewis como ZnI252 (iodeto de zinco), Me2AlCl53 (cloreto de
dimetilalumínio), BF3.OEt2 (complexo trifluoreto de boro eterato), SnCl4 (tetracloreto de
estanho), e TeCl4(tetracloreto de telúrio) têm sido utilizados como ativantes de iminas.54
Foi demonstrado também que o emprego de um potente agente sililante, como
através da sililação do átomo de nitrogênio, levando à formação de cátions N sililimínios
“in situ”. Estes cátions foram trapeados posteriormente por silil enoléteres5542 permitindo
a obtenção de β aminocetonas43. O uso de silil cetenoacetais, nestas condições também foi
relatado56(Esquema 13).
+-Esquema 13
O emprego de agentes ativantes na versão assimétrica da reação de Mannich tem
possibilitado o desenvolvimento de sínteses enantiosseletivas de compostos β
aminocarbonílicos levando a vários compostos nitrogenados com atividade biológica.57
A utilização de trialquil sililoxifuranos 39 como nucleófilos58 nas reações com
iminas catalisadas por complexos quirais de titânio possibilitando a preparação de
aminolactonas quirais40ae40bem bons rendimentos (Esquema 14).
. (
/ 0 )0 )" 1
)2
Esquema 14
Em 1991 Corey59 relatou o primeiro exemplo de uma síntese enantiosseletiva de
β aminoácidos utilizando enolatos de boro quirais.
Yamamoto60 mostrou a efetividade do emprego de ácidos de Lewis quirais nas
reações entre silil cetenoacetais e iminas que levaram à formação de adutos opticamente
2.4 A Utilização de Íons 2acilimínio
A utilização de íons N acilimínio expandiu a versatilidade das reações do tipo
Mannich bimoleculares com substratos pouco nucleofílicos ou não polarizáveis.
Devido à presença do grupo carbonila diretamente ligado ao átomo de nitrogênio,
o carbono imínico nestes cátions torna se mais eletrofílico do que o mesmo carbono no
respectivo íon imínio.
Este fato foi comprovado experimentalmente através de espectroscopia de 13C
RMN61, onde foi possível observar o deslocamento químico do carbono imínico para
campos mais baixos no cátionN acilimínio 46quando comparado com o cátion imínio47,
evidenciando uma desblindagem maior neste carbono, o que é compatível com seu caráter
catiônico mais forte para íonsN acilimínios46(Figura 3).
'34%) 5 ' 4$) 5
Figura 3
Em geral, os íons N acilimínio são gerados “in situ”, e vários métodos para sua
preparação têm sido relatados na literatura.61,62,63
Dentre estes, destaca se o método de clivagem heterolítica da ligação carbono
heteroátomo α nitrogênio em amidas ou carbamatos com estrutura geral do tipo 48,
promovida pela ação de um ácido de Lewis62,64,65levando a formação, “in situ”, do cátion
&
!/ 56
5 0 4 7 7 7 2
&7 8 4 4
! 9 5 4 7 4 7 7 2
&7 8 4 4
Esquema 15
A utilização de ZnI2 ou de agentes sililantes como TMSOTf são efetivos na
geração de cátionsN acilimínios. Esta metodologia foi empregada por Malburg66e Ginzel67
em reações de N silil 4 acetoxilactamas 50 com silil enol éteres 51 produzindo o produto
de condensação52(Esquema 16).
+
: *
! !
Esquema 16
Shono68 demonstrou que alilestananas 53 podem ser adicionadas à cátions N
acilimínio derivados de 4 acetoxilactamas quirais 54, utilizando quantidades catalíticas de
BF3.OEt2levando a formação do produto55(Esquema 17).
A utilização de outros ácidos de Lewis como TiCl4 por Kano e colaboradores69
possibilitou que 5 alcoxi lactamas 56 sofram adição de alilsilanos 57 formando após a
ciclização o produto58(Esquema 18).
+ !
! ! !
Esquema 18
A combinação de acetoxilactamas 59 e nBu2BOTf (din butilborotriflato)
possibilitaram a formação “in situ” do cátion N acilimínio, que seguido da reação com o
boroenolato quiral 60 levou à obtenção do produto de condensação 61 como o único
produto enantiomericamente puro. Este foi o primeiro exemplo descrito na literatura de
dupla estereodiferenciação em adição de enolatos de boro quirais a íons N acilimínio
quirais2b(Esquema 19).
+-)))! !
,
Esquema 19
Recentemente foi demonstrado que etoxicarbamatos 62, depois de tratados com
intermediário N acilimínico 63 que após hidrólise com HCl produz uma mistura de
indolizidinonas64ae64b(Esquema 20).
! <
< ! ! =! !
!
Esquema 20
2.4.1 A Preparação de Precursores dos Cátions 2Acilimínios Cíclicos
Vários métodos podem ser utilizados para a preparação dos precursores cíclicos
dos íonsN acilimínios.
Um dos principais métodos é a redução parcial de imidas cíclicas do tipo 65 na
presença de NaBH471que permite isolar as respectivas hidroxilactamas66(Esquema 21).
0
0
Como alternativa, lactamas 68 N protegidas na forma de carbamatos podem ser
reduzidas na presença de redutores como NaBH4 e DIBAL H71,73 formando os respectivos
hidroxicarbamatos69.
Os hidroxi derivados 66e69podem ser transformados nos respectivos alcoxi ou
aciloxi derivados do tipo 67 e 70, respectivamente, que são de fato os precursores dos
cátionsN acilimínios cíclicos.72
Alternativamente, outro método pode ser empregado para a formação de
alcoxicarbamatos. Este método tem sido largamente utilizado e baseia se na oxidação
anódica deN carbamatos71de forma a fornecer os respectivos α metoxicarbamatos7274,9a
(Esquema 22).
! !
> 0 ?@ ) A0
! !
Esquema 22
2.5 Reação do Tipo Petasis
A atividade biológica diversa e a utilidade sintética de alilaminas na década
passada levou a um aumento no número de métodos de síntese desta importante
funcionalidade.75 Assim, um número grande de rotas sintéticas foram apresentadas, sendo
que algumas destas deram misturas de régio e estéreo isômeros,76as quais tornam difíceis
a separação. Um dos métodos gerais para a síntese de todas as cadeias de aminas é a adição
de nucleófilos à iminas e sais imínio (Reação de Mannich).77 Dentre os nucleófilos
comumente usados para esta proposta estão: enóis e enolatos,77aorganometálicos alílicos e
propargílicos,77b anéis aromáticos ativados,77c e alquinos.75cd,77d O uso de nucleófilos
vinílicos para formar alilaminas nesta via, freqüentemente, tinha limitações, com a exceção
de silanos vinílicos os quais são muito efetivos nas variantes intramoleculares deste
alilamina geometricamente pura, baseado na participação de ácidos borônicos vinílicos na
reação de Mannich.
Recentemente, ácidos borônicos ou boratos vinílicos e arílicos têm seguido
numerosas aplicações sintéticas, particularmente em reações de acoplamento de Suzuki
Miyaura78com intermediários de paládio ligado a grupos vinílicos e arílicos.
Tendo os ácidos borônicos como uma atraente fonte de nucleófilos, Petasis
estudou sua participação na reação de Mannich para a síntese de alilaminas. O estudo
inicial envolveu reações com o produto de condensação de uma amina secundária 73 com
paraformaldeído. Sob estas condições,77a a amina é convertida à uma hidroxiamina 74 a
qual pode ser convertida em um sal imínio75ou uma diamina76(Esquema 23).
B > +
3CD!4 C5
.! ( !
Esquema 23
Desta forma verificou se que amino paraformaldeído reage com ácidos borônicos
vinílicos72 para dar como produto a alilamina73com completa retenção da geometria da
ligação olefínica, similarmente ao processo de acoplamento de Suzuki (Esquema 24).78
!
Esquema 24
Este novo método para a síntese de alilamina é simples e experimentalmente
conveniente desde que não requer condições anidras ou atmosfera inerte. Primeiramente,
25°C por várias horas ou por 30 min a 90°C, dão a alilamina com alto rendimento. Uma
simples extração ácido base remove qualquer quantidade de ácido borônico não reagido, e
3.1 Reagentes Organoboro
A reação de adição de reagentes organoboro a cátions N acilimínio é chamada
reação do tipo Petasis.79 A reação de Petasis é uma variação moderna da reação de
Mannich envolvendo uma amina, um composto carbonílico e uma organoborana. Esta
metodologia tem atraído interesse considerável nos últimos anos, e este processo de três
componentes é aplicável a uma variedade de ácidos borônicos, aminas e compostos
carbonílicos. A reação do tipo Petasis (adição de reagentes organoboro a cátions N
acilimínio) é particularmente importante porque os compostos organoboro apresentam
várias vantagens em relação aos outros compostos organometálicos, incluindo
acessibilidade, facilidade de extração do produto, toxicidade mínima e fatores ambientais.
Estas características tornam se extremamente importantes quando se trata de uma reação
realizada em larga escala, como, por exemplo, em processos industriais.
Ácidos e ésteres borônicos têm sido muito empregados na reação de Petasis, no
entanto, apresentam algumas limitações. Os ácidos borônicos são algumas vezes difíceis de
purificar, devido a sua forma trimérica cíclica que pode sofrer eliminação de água gerando
as boroximas. Além disso, contém grandes quantidades de anidridos, o que resulta em
problemas para a determinação da estequiometria. Por outro lado, os ésteres borônicos são
altamente estáveis e são geralmente menos reativos que os ácidos borônicos livres. Os dióis
(catecol ou pinacol) usados para sua preparação são geralmente caros e difíceis de separar
no final das reações.
Os ésteres borônicos ou adutos dietanolamínicos são freqüentemente utilizados
como alternativa para purificar estas espécies de organoboro, entretanto, alguns destes
ésteres são hidroliticamente instáveis ou difíceis de manusear. Além disto, os dióis
utilizados para síntese destes derivados devem ser separados no final das reações.
3.1.1 Sais de Organotrifluoroboratos
Compostos organoboro têm tido um profundo impacto na síntese orgânica.80 Sua
reatividade única têm se mostrado como um dos intermediários mais versáteis
baseados em organoboros, oxidação das ligações carbono carbono82 tem sido usada como
uma porta para uma transformação adicional ou final. Independentemente, são usados em
oxidações para incorporar funcionalidade seletivamente em substratos orgânicos,83 a
incompatibilidade de muitos oxidantes com compostos organoboro84 pode ser estimada
como uma limitação significante, devido a estes serem severamente restritos a habilidade
para mudar a porção orgânica, conservando a ligação carbono carbono.
Sais de organotrifluoroboratos têm emergido como uma nova classe de derivados
de boro e apresentam algumas vantagens tais como: estáveis ao ar, facilidade de preparo
com altos rendimentos e pureza,85 de fácil manejo, não são higroscópicos, podem ser
estocados por tempo indeterminado sem qualquer alteração química, apresentam alta
estabilidade térmica e viabilidade para serem utilizados em um grande número de processos
sintéticos (e.g., reações Suzuki,86,87,90 adições 1,4 catalisadas por ródio,88 e alilação de
aldeídos89). Um “review” completo é fornecido por Darses e Genêt em 200391 e mais
recentemente, em 2007 por Stefani.14a
A natureza covalente da ligação C B é assim prevista em detrimento do processo
de α eliminação característico de muitos ânions oxiranil. Felizmente, a força das ligações
B F do trifluoroborato tetracoordenado não promove somente resistência contra oxidação
em reações de protonólise normalmente associadas com organoboranas, mas previne
também claramente o reconhecimento da reação de α transferência no epóxido.80,81
Recentemente, os compostos organoboro têm sido um dos mais populares
reagentes organometálicos para a formação de ligações carbono carbono. A grande
aplicabilidade (em lugar de outros reagentes organometálicos) é devido a algumas
vantagens dos compostos de organoboro, como por exemplo: (1) compatibilidade com
muitos grupos funcionais; (2) disponibilidade de reagentes via hidroboração e
transmetalação; (3) baixa toxicidade; (4) menor degradação e agressão ao meio ambiente
frente a outros organometálicos; e por fim (5) manejo e remoção de subprodutos contendo
boro é fácil, quando comparados a outros reagentes organometálicos.
Em resumo, sais de potássio de organotrifluoroboratos possibilitam uma
reatividade que é complementar a outros compostos de organoboro, permitindo epoxidação
Estes sais representam assim uma significante expansão na química de compostos
organoboro.
A grande maioria de sais de organotrifluoroboratos preparados até hoje mostram
alta estabilidade ao ar e a água, ao contrário da maioria dos outros compostos organoboro, o
que representa uma grande vantagem.14aGeralmente são solúveis em solventes polares tais
como: metanol, acetonitrila, acetona, N,N dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, e alguns
são ligeiramente solúveis em tolueno, tetraidrofurano e água. São insolúveis em solventes
apolares ou moderadamente polares tais como diclorometano, éter etílico e
diidrocarbonetos.
3.2 Preparação dos Sais de Organotrifluoroboratos
Inicialmente, os sais de organotrifluoroboratos80foram obtidos a partir da reação
de organodihaloboranas 79 com excesso de KF em solução aquosa (Esquema 25).92 A
dihaloorganoborana pode ser isolada ou gerada “in situ” a partir de organoestananas.
RBF3K
RBX2 KF
H2O
79 80
Esquema 25
Em 1995,93 o uso de hidrogeno difluoreto de potássio (KHF2) aperfeiçoou o
método para preparar organotrifluoroboratos. Com este reagente o uso de
organodihaloboranas (compostos altamente reativos e instáveis) não têm sido necessários.
Os sais de organotrifluoroboratos 80 são obtidos por um simples tratamento de ácidos
borônicos e derivados 81 com uma solução aquosa de KHF2, (Esquema 26);94 alguns
métodos de preparação destes sais são mostrados.
RB(OH)2 RBF3K
81 80
KHF2(3.0 equiv)
solvente, H2O, t.a.
R= Arílico, heteroarílico, alifático
O isolamento e purificação de organotrifluoroboratos de potássio são em alguns
casos fáceis e práticos. Geralmente, pode ser primeiramente por remoção do solvente da
reação seguido por lavagem com acetona a quente e cristalização em dietiléter.
O tratamento de organotrifluoroborato de potássio 80 com hidróxido de tetra n
butilamônio leva aos sais de organotrifluoroborato de tetra n butilamônio 82 (Esquema
27).95 Esta troca aumenta a solubilidade do organotrifluoroborato em ambos solventes,
polar e não polar, e este fato tem sido mostrado na melhora dos rendimentos de reações de
acoplamento cruzado.
RBF3K
80
RBF3(n Bu4N)
82
n Bu4NOH
CH2Cl2/H2O t.a., 1 min
Esquema 27
3.2.1 A Partir de Organolítio ou Reagentes de Magnésio
3.2.1.1 Troca de lítio ou reação de Grignard.
O uso de reagentes organometálicos é muito comum na síntese de ácidos
borônicos e derivados.96Assim, os organotrifluoroboratos podem facilmente ser preparados
a partir de haletos orgânicos83pela seqüência de troca lítio/haleto ou inserção do magnésio
(reação de Grignard), boronação, hidrólise, e tratamento “in situ” com KHF2(Esquema 28).
R X R M RB(OR1)2
81
RBF3K
80
troca haleto/lítio reação de Grignard
1. B(OR1)3 KHF2(aq)
83 84
X= Br ou Cl M= Li ou Mg
Esquema 28
Quando haletos de arila são usados, a reação tolera tanto substituintes elétron
3.2.1.2 Reação de 2Litiação
Vários sais de ariltrifluoroboratos 86têm sido obtidos a partir de reações deorto
litiação (Esquema 29).94A reação deorto litiação trabalha proporcionando ao alquillítio um
ponto de coordenação, aumentando a reatividade especificamente na locação do sítio de
coordenação do substrato, e deste direcionando a regioseletividade.97 Assim, o
ariltrifluoroborato funcionalizado86pode ser obtido como um único regioisômero.
ArH 1) RLi, solvente ArBF3K
2) B(OMe)3
3) KHF2(aq.)
85 86
Ar = 2 f uranil, 2 F Ph, 2,6 Cl Ph
Esquema 29
3.2.2 Reação de Deprotonação
Crotiltrifluoroboratos de potássio 89 são sintetizados a partir de seus
correspondentes ácidos borônicos 88.98 O ácido crotilborônico é realmente preparado
usando o protocolo já descrito (Esquema 30).99 Após formação do ácido crotilborônico88,
a reação é interrompida com uma solução aquosa saturada de KHF2 para fornecer o sal de
crotiltrifluoroborato de potássio89em bom rendimento.
() " 4
)) E
() . (
(
. ( E ; ). 2F( ; E
. ()7)% G . ()7)%CG
Esquema 30
Partindo da desprotonação de alquinos terminais 91, normalmente com n BuLi,
seguido pela reação de boração e tratamento com solução aquosa saturada de KHF2, sais de
Surpreendentemente, alquinos contendo um grupo trialquilsilil ligado ao átomo de
carbono ou oxigênio não são eliminados, apesar do uso de uma fonte de fluoreto.
; E ( " 4 + ;4
%'D!
( . (
( E ;
7 .%'G(4 .% G(4 .%'G(4 . ( .%%G(
.! ( .%CG(4 ! .! ( .'CG(4 + B .! ( .$$G(
.'#G(
Esquema 31
Infelizmente, quando alquinos estão funcionalizados com heteroátomos básicos,
ciano, e grupos ésteres, não é possível a produção dos correspondentes sais
4.1)Anéis Pirrolidínicos
A química da família das pirrolidin 2 onas tem sido objeto de pesquisa101 a mais
de três décadas. Trabalhos experimentais e clínicos estão focados primeiramente nos
chamados efeitos nootrópicos (elevam o rendimento energético dos neurônios); mais tarde
veio a possibilidade da neuroproteção (tratamentos ou medidas destinadas a proteger o
tecido nervoso) após derrame e o uso como agente antiepilético.
Piracetam, o primeiro da classe, foi pioneiramente desenvolvido por C. Giurgea
nos anos 60, e foi quem inventou o termo “nootrópico”, para elevar a capacidade de
aprendizado e memorização. O termo é algumas vezes mais extenso para incluir outras
ações bem como neuroproteção.
Estas propriedades, junto com a carência de outras ações psicofarmacológicas
geralmente adversas (por exemplo; sedação, analgesia, alterações motoras ou
comportamentais), distingue a pirrolidin 2 ona de outras classes de drogas psicoativas. Os
mecanismos de ação destas drogas não são completamente estabelecidos; e certamente,
diferentes compostos nesta classe podem ter modos distintos de ação. Interesse nesta classe
de droga tem recentemente sido despertado pela possibilidade do levetiracetam92ser uma
potencial nova droga antiepilética e do piracetam93 pela ação anti mioclônica em efeitos
após derrame e com baixos danos cognitivos (Figura 4).
Outras drogas nesta classe estão atualmente em estágio de desenvolvimento
avançado, e a renovação do interesse nesta área terapêutica é provavelmente de
próximos anos mas, também por que as indicações clínicas de drogas licenciadas podem ser
ampliadas.
Outros trabalhos têm mostrado que o anel pirrolidínico pode mimetizar alguns
sistemas presentes em vírus.102 O composto 94 (figura 5) mostrou ser ativo inibindo a
sialidase do vírus influenza A em concentrações da ordem micromolar. Utilizando se dados
de inibição, estrutura cristalográfica e métodos de modelagem molecular, os pesquisadores
definiram um modelo que pôde tanto desenhar novos compostos com núcleo pirrolidínico,
quanto predizer suas respectivas atividades. A partir deste modelo foram propostos novos
compostos representados pelos protótipos 95 e 96 (Figura 5). Aproximadamente 600
derivados foram sintetizados através de uma abordagem de química combinatória. Estes
compostos mostraram acentuada tendência em inibir a sialidase do vírus influenza A com
maior eficiência.102
5.1 Apresentação e Discussão dos Resultados
Em conexão com este interesse na preparação e reatividade de
organotrifluoroborato de potássio, e seus usos como intermediários na síntese orgânica,14
serão apresentadas as discussões dos resultados obtidos relativos às reações de adição
estereosseletivas de aril e alquiniltrifluoroboratos de potássio aos íons N acilimínio
endocíclicos derivados do (L) ácido tartárico 97, 3,4,5 triacetoxi 2 pirrolidinona 1b.
Posteriormente apresentaremos resultados obtidos a partir da adição estereosseletiva de
alquiltrifluoroboratos de potássio aos precursores íonsN acilimínio1ae1b.
Primeiramente serão apresentados os resultados referentes à preparação dos
materiais de partida, passando pela otimização das condições reacionais, seguida da
apresentação e discussão dos dados espectroscópicos que permitiram a elucidação dos
compostos preparados.
5.2 Preparação dos Precursores dos CátionsN2Acilimínio
Os ácidos L tartárico e L málico são precursores úteis para reações dos íons N
acilimínio levando a derivados pirrolidínicos enantiomericamente puros.33,65,1c A N benzil
imida 102 é preparada a partir de ácido L tartárico de baixo custo 97, de acordo com
procedimento de três etapas descrito na literatura.103
5.2.1 Preparação das Imidas Cíclicas 1a2b
Para a preparação das imidas cíclicas 102, utilizou se a metodologia descrita por
Chamberlin104 que envolve primeiramente a formação do anidrido cíclico 98 à partir da
reação de ciclização intramolecular do ácidoL tartárico97na presença de AcCl (cloreto de
acetila). Em seguida, o anidrido cíclico sofre abertura do anel por ataque nucleofílico da
benzilamina 99 com posterior fechamento seguido da eliminação de água 100e formação
da imida cíclica diidroxi correspondente 101. E finalmente, sob novo tratamento com
cloreto de acetila e sob refluxo leva ao produto de acilação das hidroxilas, formando assim
a imida cíclica protegida102(Esquema 32).
- > ! !
- > ! !
Esquema 32
5.2.1.1 Preparação da 52Hidroxi222Pirrolidinona
Como mencionado anteriormente, a preparação do precursor 5 hidroxi 2
pirrolidinona1batravés de redução parcial da imida102utilizando se NaBH4como agente
Nesta metodologia, deve se ter o cuidado com o controle do tempo e temperatura
da reação, prevenindo a redução total da imida. Sendo preparada a 5 hidróxilactama 1b
com bom rendimento (Esquema 33).
+ ;=< ). H ( ))))) C)D!
Esquema 33
Vale salientar que a redução regio e estereoseletiva da imida 102 é consumada
com excesso de borohidreto de sódio em etanol/THF a 30°C por 30 min para dar a
derivada 5 hidróxi 2 pirrolidinona 1b com uma mistura de 95:5 syn/anti de
diasteroisômeros.103
5.2.1.2 Preparação da 52Acetoxi222Pirrolidinona
A partir da 5 hidroxi 2 pirrolidinona 1b, procedeu se com a reação de acetilação
para se obter a 5 acetoxi 2 pirrolidinona 1a. Esta acilação foi feita na presença de Ac2O
(anidrido acético), Et3N (trietilamina) e quantidade catalítica de DMAP (4 N,N
dimetilaminopiridina) possibilitando o isolamento do precursor do íonN acilimínio1acom
bom rendimento. É conveniente frisar que o isômero syn majoritário foi determinado com
= <
B
! !
Esquema 34
Os resultados são mostrados naTabela 1, fornecendo rendimentos obtidos, dados
espectroscópicos das bandas de absorção da ligação C=O e O – H no infravermelho, bem
como os pontos de fusão e características dos compostos102,1be1a.
Tabela 1:Algumas características dos materiais de partida
Composto Característica Posição α Rend.(%) IV.νC=O[cm21] IV.νO2H[cm21] P.F (°C)
102 Sólido Branco C=O 78% 1739 120 121
1b Cristais Brancos OH 83% 1751 3259 91 92
1a Óleo Amarelo OAc 88% 1743
5.3 Preparação dos Sais de Organotrifluoroboratos
5.3.1 Preparação dos Sais de Potássio de Alquil2 e Ariltrifluoroboratos
A preparação dos organotrifluoroboratos de potássio, como descrita
anteriormente, foi obtida a partir de seus respectivos reagentes de Grignard.25a A adição de
trimetilborato ao brometo de organomagnésio alquílico ou arílico à 30°C promove a
geração dos respectivos complexos ato, que por tratamento posterior com solução aquosa
saturada de KHF2 a 0°C, gera os sais de potássio de organotrifluoroboratos desejados
(Esquema 35).
R X R Mg RB(OR1)2
81
RBF3K
80
Reação de Grignard 1. B(OR1)3 KHF2(aq)
83 84
Tabela 2:Alquiltrifluoroboratos de Potássio – Estruturas e Rendimentos.
5a Etil ; E 83%
5b Isopropil ; E 77%
5c n Butil E; 80%
5d Ciclohexil E; 75%
5e 4 Metilciclohexil E; ! 72%
5f Alil
E;
67%
5g Benzil ; E 78%
5h p Metóxibenzil ; E
Tabela 3:Ariltrifluoroboratos de Potássio – Estruturas e Rendimentos.
3a Fenil
; E
83%
3b p Metóxi fenil
; E
! 83%
3c p Fluor fenil
; E
; 79%
3d 3,5 bis Trifluorometilfenil
; ! !;
; E
75%
3e 2 Metilfenil
; E
! 72%
3f 3 Tiofeno
; E
79%
5.3.2 Preparação dos Sais de Potássio de Alquiniltrifluoroboratos
Descrito anteriormente na introdução, a preparação de alquiniltrifluoroboratos
pode ser conseguida a partir da deprotonação de alquinos terminais 91, normalmente com
n BuLi. Obtido o organolítio correspondente, seguiu se reação de boração a 78°C e
posterior tratamento com solução aquosa saturada de KHF2a 0°C, obtendo se desta forma
; E () " 4)+ ;4)
))))))))) %'D!
() . (
()E ;
Esquema 36
Tabela 4:Alquiniltrifluoroboratos de Potássio
R2BF3K R(Alquinil) Estrutura Rend.(%)
3g 2 Fenil 1 etinil
; E
65
3h 1 Hexinil
; E
! 3 63
3i 3 Metóxi 1 propinil
; E
! 68
3j (6 Metóxinaftaleno 2 il)
etinil
; E
! 64
Estas três classes de sais de organotrifluoroboratos foram recristalizadas mediante
dissolução a quente em acetona e posterior precipitação com éter dietílico gelado para gerar
sólidos brancos cristalinos estáveis ao ar e umidade, sendo possível estocá los por um
extenso período de tempo à temperatura ambiente, em frascos plásticos sem demais
precauções.
5.4 Sais de Organotrifluoroboratos de tetra2 2Butilamônio
Embora os sais de potássio sejam sinteticamente vantajosos, têm como principal
como: THF, Et2O e CH2Cl2, e requerem solventes altamente polares como acetonitrila,
metanol, dimetilsulfóxido e em alguns casos, temperaturas elevadas para a dissolução.
Para contornar estes problemas de insolubilidade dos organotrifluoroboratos de
potássio, estes podem ser transformados nos sais de tetra n butilamônio pela simples troca
do cátion K+ por n Bu4N+, através da reação do sal de potássio com hidróxido de tetra n
butilamônio. Segundo a literatura,95 os sais de tetra n butilamônio são obtidos de forma
quantitativa e em elevado grau de pureza, não necessitando purificação prévia para a sua
utilização. Portanto, com o propósito de expandir o alcance das reações de adição
nucleofílica estereosseletiva dos sais de organotrifluoroboratos, foram preparados dois sais
de organotrifluoroboratos den tetrabutilamônio.
R1BF3K
n Bu4NOH (aq)
CH2Cl2/ H2O t.a. 30 min
R1BF3(n Bu)4N
3a
5a 3k 2 R
1
= Fenil 5i 2 R1= Etil
Esquema 37
Tabela 5:Organotrifluoroboratos den Tetrabutilamônio
R2BF3( 2Bu)4N Grupo R Estrutura Rendimento (%)
3k Fenil
; . (
83%
5.5 Reação de Adição Nucleofílica Estereosseletiva de Aril2 e
Alquiniltrifluoroborato de Potássio à Íons 2Acilimínio
Nossos estudos iniciais foram direcionados ao desenvolvimento e otimização das
condições reacionais. Para um experimento investigativo inicial,N benzil 3,4,5 triacetoxi
2 pirrolidinona 1a e feniltrifluoroborato de potássio 3a foram selecionados como material
de partida e CH2Cl2(diclorometano) como solvente.
A reação de1acom feniltrifluoroborato de potássio na ausência de ácido de Lewis
não levou ao aduto desejado e o material de partida 1a foi recuperado sem alteração. A
necessidade de ativação por ácido de Lewis forte é fator preponderante devido ao
intermediário íonNacilimínio neste tipo de reação.
Em vista deste resultado, inicialmente avaliamos a influência do ácido de Lewis
na adição estereosseletiva de feniltrifluoroborato de potássio. Para este propósito, o N
benzil 3,4,5 triacetoxi 2 pirrolidinona 1a foi tratado com BF3
.
Et2O (1.0 equiv) a 78 °C
para assegurar a formação “in situ” do correspondente íon N acilimínio 2a, o qual foi
formado em 30 min (Esquema 38), sendo evidenciado pelo consumo total de1apor análise
de TLC.
Em seguida, feniltrifluoroborato de potássio 3a (1.2 equiv) foi adicionado e a
reação teve sua temperatura elevada até a temperatura ambiente e mantida sob agitação por
6h.
/ 0 0 " 1
%' D!4
$ 4 F F ;
Desta forma o produto desejado 4a é obtido após purificação em coluna
cromatográfica de sílica flash com apenas 21% de rendimento. A relação de
diastereoisômeros 75:25 syn e anti respectivamente (tabela 6, linha 2), foi determinada
através de RMN1H (300 MHz) mediante a integração do hidrogênio ligado ao carbono α
nitrogênio na mistura bruta reacional. A relação diastereoisomérica é determinada na
mistura bruta primeiramente, pois há um percentual de retenção do diastereoisômero anti
no procedimento de purificação por coluna cromatográfica de sílica flash.
Tabela 6: Resultados da Otimização das Condições Reacionais para Obtenção dos N
Heterocíclicos Funcionalizados.
Linha Ácido de
Lewis (equiv) Solvente Metal
Relaçãoa
/
Rendimento
Isoladob(%)
1 CH2Cl2 K
2 BF3.OEt2(1.0) CH2Cl2 K 75:25 21
3 BF3.OEt2(2.0) CH2Cl2 K 75:25 23
4 BF3
.
OEt2(3.0) CH2Cl2 K 80:20 46
5 BF3
.
OEt2(4.0) CH2Cl2 K 90:10 85
6c BF3.OEt2(5.0) CH2Cl2 K 90:10 84
7 BF3.OEt2(4.0) CH2Cl2 n Bu4N+ 90:10 81
8 BF3.OEt2(4.0) CH3CN K 65:35 67
9 BF3.OEt2(4.0) Tolueno K 60:40 54
10 BF3.OEt2(4.0) Tolueno n Bu4N+ 60:40 51
11 BF3.OEt2(4.0) Cl(CH2)2Cl K 90:10 82
12 TiCl4(4.0) CH2Cl2 K 50:50 13
13 SnCl4(4.0) CH2Cl2 K
14 ZnBr2(4.0) CH2Cl2 K
a
Relações diastereoisoméricas determinadas por1H RMN (300 MHz) através da integração do hidrogênio ligado ao carbono α nitrogênio na mistura bruta reacional.
b
Rendimentos isolados do produto puro após cromatografia por coluna de sílica flash.
c
A reação permanece a temperatura ambiente por 24h.
Surpreendentemente, feniltrifluoroborato de potássio não reage quando SnCl4 e
ZnBr2 são usados como ácido de Lewis e o uso de TiCl4 leva a baixos rendimentos e
diastereosseletividade (Tabela 6, linhas 12 – 14). Independentemente, com 4.0 equiv de
BF3
.
relação diastereoisomérica (Tabela 6, linha 5). Quando 5.0 equiv de BF3
.
OEt2é empregada,
não é observado aumento no rendimento e seletividade, mesmo tendo sido mantida a reação
em temperatura ambiente por até 24 h (Tabela 6, linha 6).
O uso de 1.0, 2.0 e 3.0 equiv de BF3
.
OEt2resulta em rendimentos muito baixos
(Tabela 6, linhas 2 – 4). Em seguida, verificamos a influência do contra íon no
organotrifluoroborato, substituindo se o contra íon potássio K+ pelo derivado tetran
butilamônio e não detectamos alteração significante na reação em termos de rendimento e
diastereosseletividade (Tabela 6, linhas 7 e 10). O uso de outros solventes como acetonitrila
e tolueno forneceram baixos rendimentos isolados do produto desejado. Empregando se
1,2 dicloroetano produziu resultado similar ao CH2Cl2(Tabela 6, linha 8 – 11).
Entre as várias condições reacionais testadas, o uso de 4.0 equiv de BF3
. OEt2
como ácido de Lewis e 1.2 equiv do sal de potássio de organotrifluoroborato em 3 mL de
CH2Cl2 indicou uma ótima estequiometria de reação, salientando se para o pequeno
excesso do sal (20%), no emprego dos reagentes.
O ácido de Lewis é adicionado lentamente e gota a gota à 78 °C sob agitação
constante e atmosfera inerte e anidra devido sua alta reatividade. Após 1h nas condições
anteriores, a temperatura é ajustada para a ambiente, mantendo se a agitação e atmosfera
inerte, e desta forma todas as condições são mantidas por 6h. O acompanhamento da reação
foi feito através de cromatografia de camada delgada até o consumo total do material de
partida. A reação então fornece o produto 5 substituído 2 pirrolidinona 4a em 84% de
rendimento e relação diastereoisomérica de 90:10, onde o isômero syn é o produto
majoritário.
5.6 Aplicação da Condição Ideal
O alcance da reação de adição estereosseletiva é demonstrado pela evolução na
ordem das combinações de nucleófilos doadores e receptores alquinil , aril e
( ; F < . FC 2F(
! ! 4 %' D!4
( ; E . ( . F 2F(
%' D!4 F F4 $
Esquema 39
Portanto, estas condições otimizadas citadas acima são subseqüentemente
aplicadas para os diferentes sais de potássio de organotrifluoroboratos 3b – j como
mostrado na Tabela 7.
Tabela 7: 22Pirrolidinonas 52Substituídas 3a2j
Linha Nucleófilo (3) Produto (4) Relação
a
syn/anti
Rendimento
(%)
1 C6H5BF3K (3a)
4a
90:10 84
2 4 CH3OC6H4BF3K (3b)
!
4b
90:10 87
3 4 FC6H4BF3K (3c)
;
4c
90:10 68
4 3,5(CF3)2C6H3BF3K (3d)
!;
!;
4d
Continuação Tabela 7
Linha Nucleófilo (3) Produto (4) Relação
a
/
Rendimento
(%)
5 2 CH3C6H4BF3K (3e)
!
4e
90:10 76
6 3 C4H3SBF3K (3f)
4f
85:15 71
7 C6H5C≡CBF3K (3g)
4g
90:10 73
8 n C4H9C≡CBF3K
(3h) ! 3
4h
70:30 83
9 CH3OCH2C≡CBF3K (3i)
!
4i
80:20 78
10
6 CH3O
C10H6C≡CBF3K (3j)
! 4j
70:30 71
a
Relações determinadas por RMN 1H (300 MHz) através da integração do hidrogênio
ligado ao carbono α nitrogênio na mistura bruta reacional.
b
5.7 Caráter Nucleofílico dos Sais de Potássio de Organotrifluoroboratos
Reação do íon precursor do N acilimínio 1a com ariltrifluoroborato de potássio
rico em elétrons devido ao grupo metoxil de 3b leva ao 5 aril 2 pirrolidinona com
rendimento e diastereosseletividade muito bons (Tabela 7, linha 2). Em contrapartida
ariltrifluoroboratos pobres em elétrons agem como nucleófilos menos ativados na reação. O
fato é que o flúor é um átomo eletronegativamente forte, diminuindo desta forma a
densidade eletrônica localizada no carbono ligado ao BF3K, desativando a posição da
adição nucleofílica, levando ao produto desejado com rendimento satisfatório (Tabela 7,
linha 3). O mesmo ocorre com o anel aromático duplamente substituído com trifluorometil
CF3(Tabela 7, linha 4).
A força nucleofílica dos sais de potássio de organotrifluoroborato também é
evidenciada no exemplo obtido a partir do sal contendo um anel aromático substituído na
posição 2 por um grupo metila (Tabela 7, linha 5). A princípio, neste caso, observa se um
pequeno, mas significante bloqueio estérico deste grupamento com o grupo acetila na
posição 4 do anel pirrolidínico resultando numa diminuição no rendimento da reação. Da
mesma forma, níveis similares de diastereosseletividade e rendimento são observados na
nucleofílicidade dos alquiniltrifluoroboratos3g – j(Tabela 7, linhas 7 – 10).
Em suma, fica claramente exposto que o efeito nucleofílico de sais de potássio de
organotrifluoroboratos derivados de anéis aromáticos substituídos por grupos doadores e
receptores de elétrons levam ao produto 5 substituído 2 pirrolidinona com
diastereosseletividade de boa a moderada. Observa se que a hibridização dos carbonos
5.8 Proposta Mecanística
Com relação ao mecanismo desta reação, BF3
.
OEt2 reage com
organotrifluoroborato de potássio para promover, como descrito por Kaufmann et al.,105
difluoreto de organoboro, o qual é detectado por RMN11B (Esquema 40).20,105
R1BF3K + BF3
KBF4
R1BF2
Esquema 40
O difluoreto de organoboro tem habilidade para agir como ácido de Lewis
ativando o hemiaminal gerando desta forma o íonN acilimínio e as espécies nucleofílicas.
Assim, o nucleófilo ativado pode ser a espécie R1BF2neste tipo de reação.20
A estereoquímica deste centro estereogênico recém criado de 4b é determinada
por análise de RMN 1H da mistura bruta reacional como já dito anteriormente. A
estereoquímica relativa cis do produto majoritário é estabelecida após análises das
constantes de acoplamento de multiplicidade e vicinal do hidrogênio ligado ao carbono α
nitrogênio (H 5) e que é válido para todos os outros compostos relatados. A estereoquímica
relativa dos compostos4a – j é comprovada pela mudança da correlação química e dados
das constantes de acoplamento já descritos na literatura.21
Para os análogos 2 pirrolidinonas, as constantes de acoplamento vicinais3J(H5 – H4)
para os isômeros syn mostram valores menores do que as mesmas constantes para os
isômerosanti. As correlações químicas estão em acordo com o isômero majoritário obtido
por nós e a estereoquímica relativa do isômero majoritário é atribuída como sendo syn.22
Este resultado é inesperado, pois a participação do grupo vizinho do grupo 4 O acetil no
controle estérico não parece interferir; mas o grupo 3 O acetil é que promove a assistência
! ;
Esquema 41
Diversos estudos na literatura relatam que: adição de nucleófilos a íons N
acilimínio produzem preferencialmente o isômero syn, revelando que a estereoquímica
resultante não obedece a regra pelos efeitos estéricos. A preferência pelo isômero syn
indicada é devido a interação favorável de orbital23 sobre a interação estérica observada
durante aproximação do nucleófilo borônico ao grupo OAc residente do intermediário N
acilimínio1a na presença de BF3
.
OEt2. Danishefsky et al.24 sugeriu a hipótese de que num
processo catalisado por ácido de Lewis, a estabilização da emergente interação do orbital
