Doença de depósito de glicogênio tipo I: perfil clínico e laboratorial .

(1)

JPediatr(RioJ).2014;90(6):572---579

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Glycogen

storage

disease

type

I:

clinical

and

laboratory

profile

夽

,

夽夽

Berenice

L. Santos

a

_,

_Carolina

_F.M.

_de

_Souza

b

_,

_Lavinia

_{Schuler-Faccini}

a,b,c

,

Lilia

Refosco

b

_,

_Matias

_Epifanio

d,e

,

Tatiele

Nalin

f

,

Sandra

M.G.

Vieira

g,h

e

Ida

V.D.

Schwartz

b,c,∗

a_Programa_de_{Pós-Graduac¸ão}_em_Saúde_da_Crianc¸a_e_do_Adolescente,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul_(UFRGS),

PortoAlegre,RS,Brasil

b_Servic¸o_de_Medicina_Genética,_Hospital_de_Clínicas_de_Porto_Alegre,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

c_Departmento_de_Genética,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul_(UFRGS),_Porto_Alegre,_RS,_Brasil d_Pontifícia_Universidade_Católica_do_Rio_Grande_do_Sul_(PUC-RS),_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

e_Hospital_São_Lucas,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

f_Programa_de_{Pós-Graduac¸ão}_em_Genética_e_Biologia_Molecular,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul_(UFRGS),

PortoAlegre,RS,Brasil

g_Servic¸o_de_Medicina_Pediátrica,_Hospital_de_Clínicas_de_Porto_Alegre,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

h_Programa_de_{Pós-Graduac¸ão}_em_Ciência_em_{Gastroenterologia}_e_Hepatologia,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul

(UFRGS),PortoAlegre,RS,Brasil

Recebidoem15deabrilde2013;aceitoem28defevereirode2014

KEYWORDS

Inbornerrors ofmetabolism; Glycogenstorage diseasetypeI; Clinicalaspects; Diagnoses; Nutritionalstatus

Abstract

Objectives: Tocharacterizetheclinical,laboratory,andanthropometricprofileofasampleof BrazilianpatientswithglycogenstoragediseasetypeImanagedatanoutpatientreferralclinic forinbornerrorsofmetabolism.

Methods: Thiswasacross-sectionaloutpatientstudybasedonaconveniencesamplingstrategy. Dataondiagnosis,management,anthropometricparameters,andfollow-upwereassessed.

Results: Twenty-onepatientswereincluded(medianage10years,range1---25years),allusing uncookedcornstarchtherapy.Medianageatdiagnosiswas7months(range,1---132months), and19patientsunderwentliverbiopsyfordiagnosticconfirmation.Overweight,shortstature, hepatomegaly,andliver noduleswerepresentin16 of21,fourof21,nine of14,andthree of14patients,respectively.Acorrelationwasfoundbetweenheight-for-ageandBMI-for-age Z-scores(r=0.561;p=0.008).

Conclusions: Diagnosis of glycogen storage disease type I is delayed in Brazil. Most pati-ents undergo liver biopsy for diagnostic confirmation, even though the combination of a

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.02.005

夽 _Como_citar_este_artigo:_Santos_BL,_de_Souza_CF,_{Schuler-Faccini}_L,_Refosco_L,_Epifanio_M,_Nalin_T,_et_al._Glycogen_storage_disease_type_I:

clinicalandlaboratoryprofile.JPediatr(RioJ).2014;90:572---9.

夽夽_Estudo_conduzido_na_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul,_Hospital_de_Clínicas_de_Porto_Alegre,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:ischwartz@hcpa.ufrgs.br(I.V.D.Schwartz).

(2)

GlycogenstoragediseasetypeI 573

characteristicclinicalpresentationandmolecularmethodscanprovideadefinitivediagnosis inalessinvasive manner.Obesityisasideeffectofcornstarchtherapy, andappearstobe associatedwithgrowthinthesepatients.

PALAVRAS-CHAVE

Errosinatosdo metabolismo; Doenc¸adedepósito deglicogêniotipoI; Aspectosclínicos; Diagnósticos; Estadonutricional

Doenc¸adedepósitodeglicogêniotipoI:perfilclínicoelaboratorial

Resumo

Objetivos: Caracterizaroperfilclínico,laboratorialeantropométricodeumaamostrade paci-entesbrasileiroscomdoenc¸adedepósitodeglicogêniotipoItratadosemumambulatóriode referênciaparaerrosinatosdometabolismo.

Métodos: Estefoiumestudoambulatorialtransversalcombaseemumaestratégiade amos-tragem deconveniência.Foramavaliadososdadoscomrelac¸ãoaodiagnóstico,tratamento, parâmetrosantropométricoseacompanhamento.

Resultados: Foramincluídos21pacientes(idademédiade10anos,faixa1-25anosdeidade), etodosseencontravamemterapiadeamidodemilhocru.Aidademédianaépocado diagnós-ticofoidesetemeses(faixa,1-32meses),e19pacientesforamsubmetidosabiópsiahepática para confirmac¸ãododiagnóstico.Sobrepeso,baixaestatura,hepatomegaliaenódulos hepá-ticosforamfatorespresentesem16de21,quatrode21,novede14etrêsde14pacientes, respectivamente.Foiencontradaumacorrelac¸ãoentreosescoreszparapesoparaidadeeIMC paraidade(r=0,561;p=0,008).

Conclusões: Odiagnósticodadoenc¸adedepósitodeglicogêniotipoItemsidotardionoBrasil. Amaioriadospacientesfoisubmetidaaconfirmac¸ãododiagnóstico,apesardeoquadroclínico característicoeosmétodosmolecularespoderemfornecerumdiagnósticodefinitivodeforma menosinvasiva.Obesidadeéumefeitocolateraldaterapiacomamidodemilhoepareceestar associadaacrescimentonessespacientes.

Introduc

¸ão

AdoençadedepósitodeglicogêniotipoI(GDSI,doençade vonGierke)écausadapeladeficiênciadeglicose-6-fosfatase (G6Pase),umaenzimaquecatalisaahidrólisede glicose-6-fosfato(G6P)emglicoseefosfatoinorgânico(Pi),umpasso importantena manutençãodahomeostasedaglicose.São reconhecidosdois subtiposprincipais daGSDI: GSDtipoIa (GSDIa), que é o resultado de uma mutação que afeta a subunidadecatalíticadaG6Pase-alfa(ouG6PC),eGSDtipo Ib(GSDIb),queécausadaporumdefeitonatranslocasede G6P (ouG6PT).1 _A _GSDI _é _herdada _em _um _padrão

autos-sômicorecessivoe suaincidência éestimadaem umpara

100.000nascidosvivos,sendoaGSDhepáticamaiscomum.2

Pacientes com GSDIa apresentam hepatomegalia, uma

característica de ‘‘fácies de boneca’’, baixa estatura e

fadigacrônica.OsachadoslaboratoriaissugestivosdeGSDIa

incluem hipoglicemia após quatro a seis horas de jejum,

acidose láctica, hipertrigliceridemia e hiperuricemia. Os

testesfuncionaisparaumdiagnósticodiferenciadode

hipo-glicemiamostramausênciaderespostaglicêmicaainjec¸ão

de glucagon e piora da hiperlactatemia,3 _ao _passo _que

a análise histopatológica dabiópsia hepática mostra

acú-mulo de glicogênio no fígado. Na GSD tipo Ib, o quadro

clínico é bem semelhante ao da GSDIa, porém pode ser

acompanhada de neutropenia, com infecc¸ões recorrentes

(principalmentedotratogastrointestinal)eumamaior

inci-dência de doenc¸a inflamatória do intestino.4 _Apesar _de

osmétodos padrão-ouropara diagnóstico daGSDIa serem

avaliac¸ão daatividade de G6PCou G6PT notecido

hepá-ticoe/oudetecc¸ãodemutac¸õespatogênicasnosgenesque

codificamaG6PCeG6PT,podesedarinícioaumaterapia

específicacombaseexclusivamente nosachadosclínicose

histopatológicos.3_O_acesso_aos_testes_de_{DNA/enzimáticos}_é

limitado,poiselessãodisponibilizadosapenasapoucos

cen-trosnacionaiseinternacionaisselecionados, normalmente

noâmbitodeprojetosdepesquisa.

OtratamentodaGSDIé basicamentealimentar3 _e

con-siste em refeic¸ões frequentes --- preferencialmente que

contenhamcarboidratosdeliberac¸ãolenta,comoamidode

milhocru---emintervalosregularesecomrestric¸ãoquanto

àingestãodefrutose, sacarosee lactose.Em neonatos,a

estratégiadetratamentorecomendadaincluialimentac¸ões

frequentes e infusão contínua de glicose à noite a uma

taxade6-8mg/kg/minpormeiodeumasondanasogástrica

oudegastrostomia.Aeficáciadotratamentoémedidapelo

monitoramento dos parâmetros de crescimento e

bioquí-micos,bem como por ultrassom abdominalparaavaliar o

volumedofígadoeapresenc¸adenódulos.Omanejo

dieté-ticoadequadoreduzoriscodecomplicac¸õesdelongoprazo,

queincluembaixaestatura,osteoporoseouperdamineral

óssea, doenc¸a renal com hipertensão, proteinúria,

cálcu-losrenais,nefrocalcinose,adenomashepatocelulares(com

potencial de transformac¸ão maligna), pancreatite

secun-dáriaahipertrigliceridemiaehipoglicemiapotencialmente

(3)

574 SantosBLetal.

Oobjetivodesteestudofoiavaliaroperfilclínicoe

labo-ratorialdeumaamostradepacientesbrasileiroscomGSDI

recrutadosdeumambulatóriodereferênciaparaerros

ina-tosdometabolismo.Nossaprincipalhipótesedepesquisafoi

queodiagnósticodaGSDItemsidotardionoBrasil,tanto

porfaltadeacessoamétodosdediagnósticoquantopormá

conscientizaçãodacondiçãoporprestadoresdeserviçosde

saúde,dificultando,assim,umrápidoacessoatratamento

eaconselhamentogenético.

Métodos

EsteestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticadoHospitalde ClínicasdePortoAlegre(HCPA,Brasil).Foiobtido consenti-mentoinformadoporescritodetodososindivíduosantesda participac¸ãonoestudo.

Estafoiumacasuísticaambulatorialcomanálise trans-versal das variáveis de interesse. Foi utilizada uma estratégiadeamostragemdeconveniência.Oestudofoi rea-lizadoentre março de2011 e janeiro de 2013. O critério deinclusãofoi umdiagnóstico deGSDIestabelecido utili-zandopelomenosdoisdosseguintesmétodos(odiagnóstico foiconfirmadoemtodospacientesdeformaindependente pelos autores): a) Diagnóstico Clínico, definido por mais de12mesesdecuidadosespecializados(acompanhadopor umhepatologista ou médico geneticista) e manifestações clínicascompatíveiscomGSDI(hipoglicemiacom hiperlacta-temia,hipertrigliceridemia,hiperuricemia,hepatomegalia e/oudéficitdecrescimentoebaixaestaturaeníveisnormais de creatinofosfoquinase [CPK]) no momento do diagnós-ticooudainclusãonoestudo;b)HistóricoFamiliarPositivo compatívelcomherançaautossômicarecessiva,desdeque aGSDI tenha sido confirmada por métodoenzimáticos ou análisedeDNAno(s) parente(s)afetado(s);c)Diagnóstico Histopatológico,definidocomopresençadealterações his-tológicas no tecido hepático compatíveis com GSD, como núcleoshiperglicogenados,fibrosediscretaealteraçõesde gorduracomvacúoloslipídicos;7_d)_Diagnóstico_Enzimático,

definidoporatividadenegligenciável(<10%)daG6Paseem

amostrasde tecidohepático frescas oucongeladas; oue)

DiagnósticoMolecular,definidopelapresenc¸ademutac¸ões

patogênicasnogeneG6PC(parapacientescomGSDIa)ouno

geneSLC37A3 _(para _os_com_GSDIb), _detectadas_por

méto-dos moleculares. Essa distinc¸ão entre GSDIa e GSDIb foi

principalmentecombaseemachadosclínicos(ausênciaou

presenc¸ade neutropenia,respectivamente), pois os

diag-nósticosmolecularesnãoestavamdisponíveisparaamaioria

dospacientes.

Os pacientes foram convidados a participar do estudo

apósconsultasderotina.Osque concordaramem

partici-parforamtodosavaliadospelomesmopesquisadoreforam

submetidos a verificac¸ão direcionada do histórico, exame

físicoeavaliac¸ãoantropométrica.Osúltimosvalores

labo-ratoriais(glicemia,lactato,colesterol,triglicerídeos,ácido

úrico)eachadosdeimagemdisponíveisparacadapaciente

foramobtidospormeiodeumarevisãodeprontuários.Os

examesrealizadosatétrêsmesesantesdaavaliac¸ão

antro-pométrica foram considerados aceitáveis. As variáveis de

interesseforamsexo,consanguinidade,idadeatual,idade

na época dodiagnóstico (definido como idade na qual os

pais relataram um diagnóstico específico de GSD ou, se

indisponível, a idade na época do diagnóstico conforme

observadonoprimeiroprontuáriodopaciente contendoos

resultados dostestes de diagnósticoe o iníciodo manejo

dietético),parâmetroslaboratoriais(atuaisenomomento

dodiagnóstico), biópsia hepáticaparaexame

histopatoló-gicoouanálisemolecular,dadosclínicosedeimagematuais

(avaliac¸ãoantropométrica,ultrassomdofígado,densidade

mineralósseaecomposic¸ãocorporalpormeiode

absorcio-metriadeduplaenergiaderaios-X[DEXA]).

A avaliac¸ão antropométrica consistiu da avaliac¸ão de

peso (kg) e altura(cm). O peso corporal foiavaliado

uti-lizando escalas digitais com uma capacidade máxima de

150kgeumaresoluc¸ãode100g,certificadospeloInstituto

NacionaldeMetrologia,QualidadeeTecnologia(Inmetro).

Os pacientes foram pesados nus e descalc¸os. O peso foi

medidocom umestadiômetrodeparede comprecisão de

1mm. Em adolescentes, foi utilizada a escala de Tanner.

As medidas e classificac¸ões antropométricas paraidade e

sexoforamcalculadasnoconjuntodesoftwareAnthroPlus

daOMS.Asvariáveisdeinteresseforamescoreszparapesoe

IMCparaidade,conformepropostopelaSociedadeBrasileira

dePediatria.8

Otamanhodofígado foimedidopor ultrassonografiae

avaliadoparanormalidadecombasenostamanhosde

refe-rênciaparacrianc¸aspublicadosem2010porDhingraetal.9

Quando nãodisponíveis os dadosobjetivos sobre o

tama-nho do fígado, utilizamos, em vez disso, a impressão do

ultrassonografista(normalouaumentado).

Oscritériosdeadequac¸ãodocontrolemetabólico

tive-ramcombaseoEstudoEuropeusobreDoenc¸adeDepósito

de Glicogênio TipoI (ESGSD I):5 _glicemia_> ₆₃_mg/dL,

tri-glicerídeos< 530mg/dL, ácidoúrico <7mg/dL, IMCentre

desvios-padrão0e+2elactato>2,5mmol/L(esteutilizado

comorelac¸ãolactatourinário/creatininanãoestava

dispo-nível).Aausênciadeadenomashepáticosealturaparapeso

adequada(escorez>-2SD)sãoparâmetrosimportantespara

a avaliac¸ão daadequac¸ão docontrole metabólico, porém

nãofazempartedoESGSDI.5

Foram realizadas análises estatísticas no ambiente de

software20.0doPacoteEstatísticoparaasCiênciasSociais®

(SPSSInc.,Chicago,IL,EUA).Asvariáveiscontínuasforam

expressas como médias e desvios-padrão ou medianas e

intervalos interquartis.A análisedavariância(ANOVA) foi

utilizadaparacomparac¸ãodeescoresz paraalturae IMC.

O nível designificância foi estabelecido em 5%. Osdados

foram inseridos em uma planilha do Microsoft Excel

2010paraWindows(Microsoft,Redmond,WA,USA)e

anali-sadosnoSPSS20.0(IBMCorp.,Armonk,NY,EUA).

Resultados

Nototal, 21pacientes foramincluídos noestudo:17 com GSDIaequatrocomGSDIb.Atabela1apresentaoperfilda

amostranomomentododiagnóstico.

Atabela2mostraosdadosantropométricose

laborato-riais,bemcomoaconformidadecomaterapiadeamidode

milho cru. Dentreos pacientes, 16 apresentaram excesso

de peso corporal (seis de 21 obesidade grave [escore z

paraIMCparaidade>+3];seisde21obesidade;quatrode

21 sobrepeso). O escore z médio para IMC para idade foi

(4)

Glycogen

storage

disease

type

I

575

Tabela1 Resumodosachadosnodiagnósticodentrepacientescomdoenc¸adedepósitodeglicogênio(GDS)tipoI(n=21)

Paciente Sexo Tipo de GDS

Consanguinidade Idadena épocado diagnóstico (meses)

Inícioda manifestac¸ão clínica

Métodode diagnósticodaGDS

Lactatob mmol/L

Triglicerídeosb mg/dL

Colesterolb mg/dL

Glicoseb mg/dL

ÁcidoÚricob mg/dL

TGO/TGPb

1 F Ia + 12 N/A Enzima+Clínico 10,1 573 259 36 9,8 137/126

2 F Ia + 7 Acidose

metabólica

Enzima+Clínico+ DNA

4,75 1101 262 <60 3,4 971/182

3 F Ia + 24 Hepatomegalia Enzima+Clínico+

DNA

12,5 714 214 <60 7,5 N/A

4 M Ia - 9 Hipoglicemia Histopatologia+

Clínico

N/A 1646 581 113 N/A 375/348

5a _F _Ia ₊ ₁ _Hipoglicemia _Histórico_familiar

+Clínico

7,81 719 N/A 31 N/A N/A

6a _F _Ia ₊ ₆ _Hipoglicemia _Enzima₊_Clínico ₇ ₂₀₁₃ ₂₂₆ ₅₇ ₃ _142/102

7 M Ia - 5 Hepatomegalia Enzima+Clínico 4,6 143 155 116 3,4 31/40

8 M Ia + 4 Convulsão Enzima+Clínico+

DNA

N/A 216 161 0 6,7 48/23

9 M Ia - 7 Hepatomegalia Enzima+Clínico 1,7 366 231 77 6 26/25

10 M Ia - 36 Hipoglicemia Enzima+Clínico N/A 1695 285 48 6,3 34

11 M Ia - 4 Hepatomegalia Clínico+DNA 4,4 836 318 N/A 8,1 N/A

12 F Ia - 48 Hepatomegalia Enzima+Clínico 10,25 610 185 45 9 59/45

13 M Ia + 3 Hipoglicemia Enzima+Clínico N/A 218 187 98 95/63

14 M Ia + 132 Baixaestatura Enzima+Clínico 8,2 941 317 61 10 56/69

15 M Ia - 7 Hepatomegalia Enzima+Clínico+

DNA

N/A 940 388 32 7,3 157/130

16 F Ia - 84 Hepatomegalia Histopatologia+

Clínico

7,9 918 N/A 56 7,2 N/A

17 F Ia - 15 Hepatomegalia Histopatologia+

Clínico

6 355 308 53 5,5 33/19

18 M Ib + 6 Hipoglicemia Enzima+Clínico 2,8 371 N/A 86 10,1 N/A

19 F Ib - 4 Infecc¸ões

recorrentes

Histopatologia+ Clínico

1,6 266 N/A 143 8,9 N/A

20 M Ib - 6 Hipoglicemia Enzima+Clínico N/A 123 107 N/A 4,5 26/22

21 F Ib - 6 Hipoglicemia Clínico+DNA 5,3 715 196 93 6,6 51/41

Todosospacientes apresentarammanifestac¸õesclínicasnaépocadodiagnósticoouestavam emtratamentocomumgastroenterologistapediátricooumédicogeneticistanaépoca

dainclusãonoestudoeapresentaramevidênciahistopatológicadeacúmulodeglicogêniohepáticoe/ouatividadedaG6Pasea<10%notecidohepáticoe/oupresenc¸ademutac¸ões

patogênicasnogenedaG6Paseeausênciadealtosníveisdecreatinofosfoquinase.

a _Pacientes₅_e₆_formam_um_sibship_,_e_o_paciente₆_é_o_irmão_mais_velho.

b _Valores_na_época_do_{diagnóstico;}_+,_presenc_¸a;_-,_ausência;_N/A,_não_aplicável._Intervalos_de_referência:_lactato,_0,5---2,2_mmol/L;_{triglicerídeos,}_≤₁₀₀_mg/dL_em_idades_<₁₀_anos,_≤

130mg/dLemidadesentre10-19anos,≤150mg/dLemadultos;colesteroltotal,<129mg/dL;glicose,60-99mg/dL;ácidoúrico,2,4---7mg/dL;TGO<37mg/dL;TGP,<41mg/dL.

(5)

576

Santos

BL

et

al.

Tabela2 Últimaavaliac¸ãoantropométricaelaboratorialdepacientescomdoenc¸adedepósitodeglicogêniotipoI(n=21)

Paciente Idade (anos)

Amidode milhoa (g/kg/dose)

Peso (kg)

Altura (cm)

Escore zpara altura

IMC Escorez

paraIMC

Faseda puberdade

Lactato (mmol/L)

Triglicerídeos (mg/dL)

Colesterol (mg/dL)

Glicose (mg/dL)

Ácidoúrico (mg/dL)

Determinac¸ãoda densidadeóssea

EscoreZ %deGC

1 13 2,5 32,4 130,5 -4,1 19,02 -0,13 Pré-púbere 4,5 555 N/A 100 4,6 -3,1 33,2

2 5 2,1 18,9 100,5 -2,06 18,71 1,91 Pré-púbere 1,6 83 101 101 4 -1,4 46,1

3 4 2,5 17,8 102,8 -1,18 16,84 0,99 Pré-púbere 3,1 192 N/A 96 4,3 N/A N/A

4 6 1 30,2 111,5 -0,95 24,29 4,64 Pré-púbere 5,5 1071 242 151 5,2 -0,4 45

5 16 1,3 64,7 154 -2,46 27,28 1,88 Púbere 2,5 276 214 52 7,6 N/A N/A

6 17 0,6 77 150,9 -1,73 33,82 2,72 Púbere 2,3 211 179 65 7,6 N/A N/A

7 9 0,5 74,3 146,5 2,47 34,62 5,66 Pré-púbere 0,3 N/A 115 65 2,7 N/A N/A

8 17 1 70 161,5 -1,84 26,84 1,6 Púbere 1 242 156 87 6,4 -1 41,3

9 21 1,3 66,9 168,5 -1,1 23,56 0,46 Adulta 1,4 192 240 N/A 5,4 -1,4 22,2

10 25 1 60,3 170,5 -0,82 20,70 -0,52 Adulta 6,2 809 264 92 N/A N/A N/A

11 20 1,4 72 170 -0,89 24,91 0,86 Adulta 2,2 488 262 48 6,6 0,9 27,8

12 10 1,35 44,3 138 -0,17 23,26 2,13 Pré-púbere 2,7 454 N/A 90 8,5 N/A N/A

13 6 1,9 25,9 113,2 -1,44 20,21 2,56 Pré-púbere N/A 218 187 98 N/A -1,3 33,9

14 16 0,8 99,3 164,5 -1,21 36,70 3,26 Púbere 1,5 404 273 94 9 N/A N/A

15 7 1,6 36,5 130 0,73 21,60 2,74 Pré-púbere 1,6 192 N/A 85 3,9 N/A N/A

16 10 0,8 51,9 140 0,21 26,50 2,73 Pré-púbere 1,8 218 233 69 7,1 N/A N/A

17 4 1 22,5 102,5 -1,14 21,42 3,19 Pré-púbere 9,8 321 237 25 7,6 N/A 31,7

18 12 1,1 56,7 136,5 -1,92 30,43 3,02 Pré-púbere 2,8 371 N/A 86 10,1 -0,6 46,2

19 11 1,6 34,4 130 -2,4 20,30 1,09 Pré-púbere 0,8 159 129 86 7,1 N/A N/A

20 7 0,9 28,7 118,5 -0,98 20,44 2,47 Pré-púbere 0,5 123 107 93 3,6 0,6 30,6

21 1 b _11,9 ₇₅ _-1,29 _21,16 _3,08 _Pré-púbere _5,3 ₇₁₅ ₁₉₆ ₉₃ _6,6 _N/A _N/A

EscoreszparaalturaparaidadeeIMCcalculadosnoAnthroeAnthroPlusdaOMS.Adeterminac¸ãodadensidadeósseafoifeitaemumdispositivoLunariDXA(GEHealthcare).Escores

zparadensidademineralósseacalculadosecomposic¸ãocorporalexpressacomopercentualdegorduracorporal(%deGC).Escoreszparadensidademineralósseanãocalculadosno

paciente17devidoàidade<5anos.N/A,nãoaplicável.

Intervalosdereferência:lactato,0,5---2,2mmol/L;triglicerídeos,≤100mg/dLemidades<10anos,≤130mg/dLemidadesentre10-19anos,≤150mg/dLemadultos;colesteroltotal,

<129mg/dL;glicose,60-99mg/dL;ácidoúrico,2,4---7mg/dL.

IMC,índicedemassacorporal.

a _Todos_os_pacientes_estavam_em_terapia_do_amido_de_milho_cru_(4-6_vezes/dia)_e_nenhum_estava_fazendo_infusão_contínua_de_glicose_à_noite.

(6)

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

–1,0

–5,0 –4,0 –3,0 –2,0 –1,0 0,0

Altura escore z

IMC escore z

1,0 2,0 3,0 0,0

Figura1 Correlac¸ãoentreescoresz paraIMC paraidade e alturaparaidade(r=0,561;p=0,008).

IMC,índicedemassacorporal.

foide-1,16(-1,76a-0,58);quatrode21pacientes apresen-tarambaixaestatura,umdosquaisapresentoumuitobaixa estatura(escorez<-3).Afigura1mostraumarepresentac¸ão

gráficadacorrelac¸ãopositivaesignificativaentreosescores

zparaalturaeIMC.

Acomposic¸ãocorporalfoianalisadaem10pacientes(oito

comGSDIa,doiscom GSDIb)(tabela2). Paraavaliac¸ão do

tamanhodofígado,14pacientesforamsubmetidosà

ultras-sonografiaabdominal;desses,cincoapresentaramtamanho

normaldofígadoeumdelesapresentouumnódulohepático

visível.Osoitopacientesrestantesapresentaram

hepatome-galia,edoisapresentarammaisdetrêsnódulosdetectáveis.

Discussão

Acaracterizaçãodahistórianaturaldedoençasraraseda eficáciadetratamentosparaessasdoençasésempre pre-judicada poramostras pequenas.10 _O _pequeno_número _de

pacienteséatribuívelnãoapenasàraridadedessasdoenc¸as,

mas também ao subdiagnóstico, principalmente de casos

commanifestac¸õesclínicasrelativamenteleves.Portanto,

estudos como este --- a primeira caracterizac¸ão de uma

populac¸ão de pacientescom GSDInoBrasil --- são

primor-diais,considerandoseupapelfundamentalempossibilitara

realizac¸ãoposteriordeumameta-análiseeatingir

conclu-sõesmaiscompletas.

O diagnósticodaGSDIfoi tardionessa amostra,

confir-mandonossahipótese inicial.Deacordocom aliteratura,

a idade normal no início dos sintomas em pacientes com

GSDI é de três meses.4 _Este _estudo _não _avaliou _a

variá-vel‘‘idade noinício dossintomas’’,poisacreditamosque

ela está sujeita a uma ampla gama de vieses,

principal-mente de memória.Estudos mostraram quediagnóstico e

iníciodotratamentoprecoces estãoassociadosa menores

chancesdecomplicac¸ões.3_Em_nossa_amostra,_o_diagnóstico

clínicoprecocefoiestabelecidoemumpaciente(paciente

5), que desenvolveu sintomas antes do primeiro mês de

vida e tinha umirmãomais velho (paciente 6) com

diag-nósticoconfirmado deGSDIa.Oúltimodiagnóstico foiaos

132mesesdeidade,nopaciente14,queapresentou

hipogli-cemiasubclínicaefoidiagnosticadoapósumainvestigac¸ão

detrêsanosdesencadeadapelabaixaestaturadomesmo,

representando,assim,umfenótipodecertaformaatenuado

da doenc¸a. Apesar de a hipoglicemia ser um dos

princi-paissintomas que despertam suspeita clínica de GSDI, às

vezeselapodepassardespercebidadevidoaousodeácido

láctico como um substrato para metabolismo cerebral.11

Portanto,apesardeahipoglicemiasintomáticaserrelatada

commaisfrequência,suaausêncianãodetermina

diagnós-ticodeGSDI.Em2003,Shiehetal.publicaramumrelatode

casodescrevendoodiagnósticotardiodaGSDIesugeriram

quepodemocorrerformas‘‘maisleves’’dadoenc¸a.11_Ainda

em2003,umartigorecomendouqueadolescentescom

hipe-ruricemia e hiperlipidemia inexplicadas fossem avaliados

paraGSDI,mesmoemcasodeausênciadehipoglicemia.12

Comrelac¸ãoaosprocedimentosdediagnóstico,a

maio-riadospacientesemnossaamostrafoisubmetidaàbiópsia

defígado.13_Esse_achado_é_muito_{surpreendente}_em_virtude

doaumentomundialnaacessibilidadedetestesgenéticos.

OgeneG6PCépequeno(12,5kb,5 éxons)e,assim,

facil-mente sequenciado, principalmente porque ele é afetado

pormutac¸õescomunsnapopulac¸ãobrasileira,comop.347X

e p.R83C, como relatado por Reis et al. em 2011.14 _Em

nossaamostra,essasmutac¸õesforamencontradasem

qua-tro e três dos 10 pacientes com GSDIa, respectivamente

(dados não mostrados). Apesar não inteiramente

despro-vidode risco, a coletadesangue para testes genéticos é

umprocedimentobemmenosinvasivoedispendiosoquea

biópsiadefígadoparaavaliac¸ãohistopatológicaoude

ati-vidadeenzimática.A análisehistológicaisolada dotecido

hepático sem mensurac¸ão da atividade enzimática não é

suficienteparadeterminarotipodeGSD,apesardepoder

demonstrardeposic¸ãodeglicogênioegorduraeservaliosa

nodiagnóstico diferenciado de outras doenc¸as hepáticas.

Poroutrolado,ensaiosenzimáticosestãodisponíveis

ape-nasem muito poucos centros e estão associados a vários

desafiosdelogística,comotransportedotecido(as

amos-trasdevemestarpreferencialmentefrescasoucongeladas)

paraolaboratóriodereferência.

Nossosdadossugeremumatendênciadepacientescom

maiores escores z para altura para idade e também

com maiores escores z para IMC para idade.15 _Apesar _de

essa tendência ter sido afetada por valores

discrepan-tes,ela sugere que manejo dietético intensivo leva a um

melhorcrescimentoàcustadeganhodepesosignificativo,

conformerelatadoanteriormenteporWeinsteineWolfsdorf

em 2002.6 _O _tratamento _da_obesidade _em _pacientes _com

GSDIécertamenteumtemaquemerecemaiorinvestigac¸ão.

Oretardodocrescimentoéumachadodegrande

impor-tânciaemcrianc¸as comGSDI,16 _e _baixa_estatura_é _comum

emadultoscomadoenc¸a.Emnossaamostra,pacientescom

controlemetabólicoinadequado,deacordocomoESGSDI,4

apresentaram ospiores escoresz paraaltura para idade.

A fisiopatologia da baixa estatura na GSDI ainda precisa

ser elucidada, porém estudos realizados desde 2008 têm

mostradoque controle metabólicoadequado pode

melho-raro crescimento.17,18 _Alterac_¸ões _hormonais, _variac_¸ão _no

pH sanguíneo(devido àacidose metabólica) e

hiperlacta-temiapodemcontribuirpara essedéficit de crescimento.

Deacordocomos critériosdoESGSD I,5 _metade_de_todos

os pacientes em nossa amostra apresentaram controle

metabólicoadequadodesuadoenc¸a,apesardealguns

(7)

578 SantosBLetal.

pelomenosem parte, crescimentoquaseadequado dessa

populac¸ão(18de21pacientesapresentaramescoreszpara

alturaparaidade>-2SDs).

A finalidade do manejo dietético da GSDI é

imi-tar a produc¸ão de glicose endógena. As estratégias de

administrac¸ão exógena de dextrose para manutenc¸ão da

normoglicemiaforam avaliadase modificadas nos últimos

anos. Alimentac¸ões frequentes contendo amido

parcial-mente cozido, alimentac¸ão gástrica noturna contínua por

gotejamento(CNGDF)dedextrose viatubo nasogástricoe

terapiadeamidodemilhocru(UCCS)sãoalgumasdas

estra-tégiasdisponíveis.Nenhum dos pacientesnesta casuística

estavasendoalimentadoànoitedeformacontínua;todos

estavamem terapia deamidodemilhocru (cincoouseis

dosespor24horas,inclusive duranteanoite).Uma

meta--análise recente15 _comparou _vários _estudos _de _UCCS _(uso

diurnoenoturno)aestudosdeCNGDF,econstatoumelhora

emcurtoelongoprazosdocontrolemetabóliconos

pacien-tesdevidoàUCCS.19 _Portanto,_a_CNGDF_deve_ser_restrita_a

casosespecíficos, poisainconveniênciadeseralimentado

porumabombaeoriscodehipoglicemiaseveraemcasode

interrupc¸ãoabruptadaalimentac¸ão(p.ex.devidoàqueda

deenergiaoumaufuncionamentodabomba)nãosuperaram

osbenefíciosdocontrolemetabólicodaadministrac¸ão

inter-mitentedeUCCSduranteanoite.Umafórmulamodificada

deamidodemilho(Glycosade®,Vitaflo,NestléHealth

Nutri-tion,Vevey,Suíc¸a),ecomaprovac¸ãoconcedidapelaagência

deAdministrac¸ãodeAlimentoseMedicamentos(FDA),em

2012,éumaalternativaquepodepossibilitarqueos

paci-entesdurmamduranteanoite.20

AhepatomegaliavistaempacientescomGSDIpodeser

resultado de deposic¸ão de glicogênio e doenc¸a do fígado

gordurososecundáriaaoaumentonofluxodeácidosgraxos

livresdotecidoadiposoparaofígado.21_Ultrassom_de_rotina

dofígadoé umtipodediagnósticonãoinvasivoque pode

serutilizadoparaavaliarosucessoemlongoprazodo

trata-mento.Comonossaanálisedosachadosultrassonográficos

tevecomobaseumarevisãodeprontuários,avariabilidade

dooperador é umapreocupac¸ão. A histologia dos

adeno-mashepatocelularesnaGSDIésemelhanteàdosadenomas

vistosemoutrasdoenc¸as.Váriashipótesestentaram

expli-carodesenvolvimentodealterac¸õesadenomatosas,como

desequilíbrios na proporc¸ão de glucagon/insulina,

sobre-cargadeglicogêniocelulareativac¸ãodoproto-oncogene.21

Ostrêspacientescomadenomashepáticosemnossa

casuís-ticatinham16,17e25anosdeidade(pacientes5,6e10,

respectivamente).Ospacientes5e6apresentaramcontrole

metabólicoinadequado,comhiperuricemiaehipoglicemia

apesardebaixosníveisdetriglicerídeoselactatoquase

nor-mal.Opaciente10,omaisvelhoemnossaamostra,também

apresentoucontrolemetabólicoinadequado.

Adenomas hepatocelulares podem ocorrer em 22%-75%

dosadultoscomGSDIa,eoriscodetransformac¸ãomaligna

édeaproximadamente10%.21_Como_a_maioria_dos_pacientes

tinhamenosde20anosdeidade,espera-sebaixa

incidên-ciadeadenomas nessapopulac¸ão,independentemente do

controlemetabólico.Atéagora,nãoexistemcasosde

hepa-tocarcinomaemnossacasuística.

Dosnove pacientessubmetidos aexamesdedensidade

óssea,apenasum(paciente1)apresentou‘‘baixamassa

cor-póreaparaaidadecronológica’’deacordocomaDeclarac¸ão

de Posic¸ão Oficial de 2008da Sociedade Brasileira de

Densitometria Óssea.22 _Vários _mecanismos_têm _sido

suge-ridos para explicar a baixa densidade mineral óssea vista

empacientescomGSDI:acidosepersistente,perdade

cál-cionaurinasemsubstituic¸ãoadequada,reduc¸ãodamatriz

óssea (hipoglicemia leva à diminuic¸ão da glicosilac¸ão das

proteínasdamatrizóssea)ealterac¸õesnosníveisdo

hormô-niodocrescimento(GH).18_{Adicionalmente,}_vários_pacientes

comGSDIapresentamcrescimentopuberalanormal,5 _e_os

esteroides sexuaisdesempenham umimportantepapel na

formac¸ão óssea, principalmente durante a puberdade.22

Algunstecidosdevemserlevadosemconsiderac¸ãoao

ana-lisaradensidademineralósseaemcrianc¸aseadolescentes,

como maturac¸ão óssea, sexo e fase da puberdade.23 _Em

geral,ospacientesavaliadosnestacasuísticaapresentaram

boadensidademineralóssea,apesardesuaGSDI.

Apesar da raridade da GSDI, a mesma não pode

ser ignorada pelos pediatras. O agente utilizado para

tratamento desse erro inatodometabolismo está

pronta-mentedisponívelemqualquermerceariaousupermercado.

Aadministrac¸ãodeamidodemilhocomonutracêutico

(ali-mentoutilizadoparafinsmedicinais)empacientescomGSDI

possui o ganho de peso excessivo como efeito colateral,

devidoaoaumentonoconsumototaldecarboidratoe

tam-bém provavelmente à inatividade física relativa. Nenhum

estudoavaliouaeficáciadeexercíciosfísicosempacientes

comGSDI,eosmesmosnãosãocontraindicados.Portanto,

a atividade física, acompanhada de uma prescric¸ão

die-tética bem formulada considerando os períodos de pré

e pós-exercício, pode ser uma estratégia válida para a

administrac¸ãodoganhodepesoempacientescujocontrole

metabóliconãoésatisfatório.

A maiorconscientizac¸ão dessa doenc¸a entre os

pedia-trasdeveajudarnasuabuscaporumdiagnósticoetiológico

em casos de hipoglicemia, hepatomegalia, dislipidemia e

baixaestatura,quepodemsertratadosinadequadamente.

Odiagnósticoprecocecombaseemachadosclínicose

labo-ratoriais é viável, fácil e acessível, mesmo em casos de

acessolimitadoacuidadosespecializados.Contudo,o

inves-timentoemcentrosdediagnósticomolecularespecializado

deve ser garantido e necessário, pois o uso de métodos

moleculares praticamente eliminaa necessidadede

bióp-siahepática.Otratamentoprecocepodeserinstituídoem

qualquerservic¸odesaúde,nãoexigeintervenc¸ões

comple-xase reduzo riscodemorte,principalmenteporprevenir

a hipoglicemiasevera. Pacientesadequadamente tratados

podemtervidasintelectualesocialmentegratificantessem

limitac¸ões,excetoumadietaespecial.

Financiamento

FIPE-HCPA,FAPERGSeCNPq.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

(8)

multidisciplinardaclínicadeErrosInatosdoMetabolismodo ServiçodeGenéticaMédicadoHCPA,aosserviçosde Gas-troenterologiaeHepatologiadoHCPAedaPUC,aoSIEMe àAnaCarolinaMonteiro,porajudá-los nesteartigoe com odiagnósticoeatendimentodospacientes.Gostaríamosde agradecertambémao Dr.TerryDerkspelas oportunidades deaprendizado inestimáveise ao Dr.David Weinstein por suas diversas lições, que contribuíram direta ou indireta-menteparaesteestudoequeaindapodemsetornaraforça motrizparaumgrupodepesquisamulticêntrica.

Referências

1.KoeberlDD,KishnaniPS,BaliD,ChenYT.Emergingtherapies forglycogenstoragediseasetypeI.TrendsEndocrinolMetab. 2009;20:252---8.

2.AnnabiB,HiraiwaH,MansfieldBC,LeiKJ,UbagaiT, Polymero-poulosMH,etal.Thegeneforglycogen-storagediseasetype1b mapstochromosome11q23.AmJHumGenet.1998;62:400---5. 3.FroissartR,PiraudM,BoudjemlineAM,Vianey-SabanC,Petit

F, Hubert-Buron A, et al. Glucose-6-phosphatase deficiency. OrphanetJRareDis.2011;6:27.

4.YamaguchiT,IharaK,MatsumotoT,TsutsumiY,NomuraA,Ohga S,et al. Inflammatorybowel disease-like colitis in glycogen storagediseasetype1b.InflammBowelDis.2001;7:128---32. 5.RakeJP,VisserG,LabruneP,LeonardJV,UllrichK,SmitGP,etal.

GuidelinesformanagementofglycogenstoragediseasetypeI --- EuropeanStudyonGlycogenStorageDiseaseTypeI(ESGSDI). EurJPediatr.2002;161:S112---9.

6.WeinsteinDA,WolfsdorfJI.Effectofcontinuousglucose the-rapy with uncooked cornstarch on the long-term clinical course of type 1a glycogen storage disease. Eur J Pediatr. 2002;161:S35---9.

7.Gö˘güs¸S, Koçak N, Ciliv G, Karabulut E, Akçören Z, Kale G, etal.Histologic featuresoftheliverintypeIaglycogen sto-ragedisease:comparativestudybetweendifferentagegroups andconsecutivebiopsies.PediatrDevPathol.2002;5:299---304. 8.SociedadeBrasileirade Pediatria(SBP).Avaliaçãonutricional dacriançaedoadolescente:manualdeorientação.SãoPaulo: DepartamentoCientíficodeNutrologia.SociedadeBrasileirade Pediatria;2009.

9.DhingraB,SharmaS,MishraD,KumariR,PandeyRM,Aggarwal S.Normalvaluesofliverandspleensizebyultrasonographyin Indianchildren.IndianPediatr.2010;47:487---92.

10.DerksTG,MartensDH,SentnerCP,vanRijnM,deBoerF,Smit GP,etal.DietarytreatmentofglycogenstoragediseasetypeIa:

uncookedcornstarchand/orcontinuousnocturnalgastric drip--feeding?MolGenetMetab.2013;109:1---2.

11.ShiehJJ,PanCJ,MansfieldBC,ChouJY.Aglucose-6-phosphate hydrolase,widelyexpressedoutsidetheliver,canexplain age--dependent resolution of hypoglycemia in glycogen storage diseasetypeIa.JBiolChem.2003;278:47098---103.

12.ShiehJJ,LuYH,HuangSW,HuangYH,SunCH,ChiouHJ,etal. Misdiagnosisassteatohepatitisinafamilywithmildglycogen storagediseasetype1a.Gene.2012;509:154---7.

13.OvchinskyN,MoreiraRK,LefkowitchJH,LavineJE.Liverbiopsy inmodernclinicalpractice:apediatricpoint-of-view.AdvAnat Pathol.2012;19:250---62.

14.deC,ReisF,CaldasHC,NoratoDY,SchwartzIV, GiuglianiR, BurinMG,etal.GlycogenstoragediseasetypeIa:molecular studyinBrazilianpatients.JHumGenet.2001;46:146---9. 15.Freedman DS. Determination of body size measures and

blood pressure levels among children. J Pediatr (Rio J). 2013;89:211---4.

16.Moses SW. Pathophysiology and dietary treatment of the glycogen storage diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1990;11:155---74.

17.MosesSW.Historicalhighlightsandunsolvedproblemsin glyco-genstoragediseasetype1.EurJPediatr.2002;161:S2---9. 18.MelisD,PivonelloR,ParentiG,DellaCasaR,SalernoM,Balivo

F,etal.Thegrowthhormone-insulin-likegrowthfactoraxisin glycogenstoragediseasetype1:evidenceofdifferentgrowth patternsandinsulin-likegrowthfactorlevelsinpatientswith glycogenstoragediseasetype1aand1b.JPediatr.2010;156, 663-670.e1.

19.ShahKK,O’DellSD.Effectofdietaryinterventionsinthe main-tenanceofnormoglycaemiainglycogenstorage diseasetype 1a:asystematicreviewandmeta-analysis.JHumNutrDiet. 2013;26:329---39.

20.CorreiaCE,BhattacharyaK,LeePJ,ShusterJJ,TheriaqueDW, ShankarMN,etal.Useofmodifiedcornstarchtherapytoextend fastinginglycogenstoragediseasetypesIaandIb.AmJClin Nutr.2008;88:1272---6.

21.BandsmaRH,SmitGP,KuipersF.Disturbedlipidmetabolismin glycogenstoragediseasetype1.EurJPediatr.2002;161:S65---9. 22.Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densi-tometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43:1115---21.