Estudo clínico-eletrencefalográfico longitudinal em pacientes epilépticos tratados com Ro 5-4023.

ESTUDO CLÍNICO-ELETRENCEFALOGRÁFICO LONGITUDINAL EM

PACIENTES EPILÉPTICOS TRATADOS COM Ro 5-4023

MICHEL P . L I S O N * ;

LAERTEL F . FASSONI**

A ação do Diazepam e do Nitrazepam sobre diversas formas clínicas de

epilepsia tem sido amplamente comprovada

-

< *-

-

>

.

Estudos experimentais demonstraram significativas propriedades

anti-convulsivantes de outros derivados benzodiazepínicos

>

. A baixa

toxici-dade desses compostos permite a realização de estudos terapêuticos,

parti-cularmente indicados em pacientes com manifestações epilépticas freqüentes

e rebeldes às medicações habituais. No presente trabalho relatamos nossa

experiência com o uso de 7-nitro-5- (2-clorofenil) -3 H-l,4-benzodiazepina 2

(1 H)-one ou Ro 5-4023.

M A T E R I A L E M É T O D O S

N o s s a c a s u í s t i c a c o n s t a d e 2 2 p a c i e n t e s c o m c r i s e s e p i l é p t i c a s f r e q ü e n t e s , o s q u a i s , a n t e s d o i n í c i o d o s e g u i m e n t o t e r a p ê u t i c o , a p r e s e n t a v a m u m o u v á r i o s e p i -s ó d i o -s p o r d i a . O -s d a d o -s c l í n i c o -s r e f e r e n t e -s a e -s -s e -s p a c i e n t e -s e -s t ã o i n d i c a d o -s n o q u a d r o 1 .

A i n c l u s ã o d e c a d a p a c i e n t e n o p r e s e n t e e s t u d o s ó f o i f e i t a a p ó s a o b s e r v a -ç ã o p e s s o a l d e , p e l o m e n o s , u m a c r i s e .

O s e l e t r e n c e f a l o g r a m a s ( E E G ) f o r a m f e i t o s e m a p a r e l h o G r a s s , m o d e l o V I , >de 8 c a n a i s , c o m e l e t r o d o s c o l o c a d o s s e g u n d o a p o s i ç ã o a c o n s e l h a d a p e l a F e d e r a ç ã o I n t e r n a c i o n a l p a r a E l e t r e n c e f a l o g r a f i a e N e u r o f i s i o l o g i a C l í n i c a . A v e l o c i d a d e d e r e g i s t r o d o p a p e l i n s c r i t o r f o i d e 3 c m p o r s e g u n d o e a c o n s t a n t e d e t e m p o u t i l i z a d a f o i d e 0 , 0 5 s e g u n d o . O g a n h o u t i l i z a d o f o i d e 5 0 / ¿ V p o r 7 m m d e d e f l e -r í ã o . E m c a s o s d e p o t ê n c i a s s u p e -r i o -r e s a 2 0 0 jiV, o g a n h o f o i -r e d u z i d o .

O s t r a ç a d o s f o r a m o b t i d o s e m e s t a d o d e v i g í l i a , s o b a t i v a ç ã o p e l a e s t i m u l a ç ã o l u m i n o s a i n t e r m i t e n t e e d u r a n t e o s o n o e s p o n t â n e o o u i n d u z i d o p o r b a r b i t ú r i c o * S e c o b a r b i t a l , 1 0 rag/Kg). O E E G d e c a d a p a c i e n t e f o i o b t i d o d e n t r o d e u m p e r í o d o n ã o s u p e r i o r a d o i s d i a s a n t e s d o i n í c i o d a t e r a p ê u t i c a c o m R o 5 - 4 0 2 3 .

I n i c i a d a a m e d i c a ç ã o , o s e x a m e s f o r a m r e p e t i d o s a p ó s u m a e d u a s s e m a n a s e, a s e g u i r , m e n s a l m e n t e .

O s e f e i t o s d a s m e d i c a ç õ e s a n t i c o n v u l s i v a n t e s p r e v i a m e n t e a d m i n i s t r a d a s f o r a m a v a l i a d o s d u r a n t e p e l o m e n o s u m m ê s d e o b s e r v a ç ã o . V e r i f i c a d a a s u a i n e f i c á -c i a , a s s o -c i a m o s o b e n z o d i a z e p í n i -c o . I n i -c i a d o o n o v o t r a t a m e n t o , a m e d i -c a ç ã o

D e p a r t a m e n t o d e N e u r o l o g i a ( P r o f . J . A r m b r u s t - F i g u e i r e d o ) d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d e R i b e i r ã o P r e t o d a U n i v e r s i d a d e d e S ã o P a u l o : * L i v r e D o c e n t e ;

** R e s i d e n t e .

Nota dos autores — A g r a d e c e m o s a P r o d u t o s R o c h e Q u í m i c o s e F a r m a c ê u

p r é - e x i s t e n t e f o i m a n t i d a o u d i m i n u i d a ; a d o s a g e m d e b a r b i t ú r i c o s e / o u p r i m i d o n e f o i a u m e n t a d a n a q u e l e s c a s o s e m q u e c r i s e s c o n v u l s i v a s g e n e r a l i z a d a s o c o r r e r a m d u r a n t e o t r a t a m e n t o .

A d o s e d e b e n z o d i a z e p í n i c o f o i m a n t i d a d e n t r o d o s l i m i t e s i n d i v i d u a i s d e t o l e -r â n c i a , s e n d o a d m i n i s t -r a d a c a d a 8 h o -r a s . N ã o s e a d m i n i s t -r o u d o s e m a i o -r q u e 6 m g / d i a , a n ã o s e r n a p a c i e n t e c o m m i o c l o n i a s d e a ç ã o ( c a s o 1 4 ) e n u m p a -c i e n t e -c o m a u s ê n -c i a s m i -c l ô n i -c a s ( -c a s o 1 0 ) q u e r e -c e b e r a m , p o r t e m p o l i m i t a d o , 1 2 m g / d i a .

A a v a l i a ç ã o d o n ú m e r o d e c r i s e s a n t e s e d u r a n t e a s d i v e r s a s f a s e s d o t r a t a -m e n t o f o i r e a l i z a d a a t r a v é s d e u -m d i á r i o f e i t o p e l o s f a -m i l i a r e s o u p e l o p r ó p r i o p a c i e n t e . I n s i s t i u - s e p a r t i c u l a r m e n t e s o b r e a n e c e s s i d a d e d e v i g i l â n c i a c o n t í n u a .

R E S U L T A D O S

Ação do Ro 5-4023 sobre as manifestações epilépticas — N o q u a d r o 2 e s t ã o

i n d i c a d o s o s r e s u l t a d o s c l í n i c o s g l o b a i s .

A p a c i e n t e c o m m i o c l o n i a s d e a ç ã o ( d i s s i n e r g i a c e r e b e l a r m i o c l ô n i c a , c a s o 1 4 ) n ã o a p r e s e n t o u m a n i f e s t a ç ã o d u r a n t e t r ê s s e m a n a s c o m 6 m g d e R o 5 - 4 0 2 3 . H o u v e , a s e g u i r , d i s c r e t a s m i o c l o n i a s à m o v i m e n t a ç ã o v o l u n t á r i a , c o m l i g e i r a a c e n t u a ç ã o , d u r a n t e t r ê s m e s e s . A e l e v a ç ã o d a d o s e p a r a 1 2 m g / d i a p e r m i t i u n o v a -m e n t e o c o n t r o l e d a s -m a n i f e s t a ç õ e s p o r d u a s s e -m a n a s , h a v e n d o r e c i d i v a p a r c i a l . C o n t u d o , a t é o f i n a l d o s e g u i m e n t o t e r a p ê u t i c o ( 6 m e s e s ) a p a c i e n t e e r a c a p a z d e s e a l i m e n t a r , d e s e v e s t i r e d e s e p e n t e a r , o q u e n ã o c o n s e g u i a f a z e r a n t e s d e m e d i c a d a .

N o q u a d r o 6 e s t ã o i n d i c a d o s o s e f e i t o s d a d r o g a s o b r e a i n c i d ê n c i a d a s m a n i -f e s t a ç õ e s e p i l é p t i c a s n o s 8 p a c i e n t e s c o m s í n d r o m e d e L e n n o x .

Efeitos colaterais — N o q u a d r o 7 e s t ã o s i n t e t i z a d o s o s p r i n c i p a i s e f e i t o s c o l a

-t e r a i s o b s e r v a d o s e m 1 1 d o s 2 2 p a c i e n -t e s .

-ç ã o d e i n t e n s i d a d e d a s d e s c a r g a s t e m p o r a i s ; c o n t u d o , a p a r t i r d a s e g u n d a s e m a n a d e t r a t a m e n t o , h o u v e l i g e i r a a c e n t u a ç ã o d e s t a s m e s m a s d e s c a r g a s .

N o q u a d r o 9 e s t ã o r e s u m i d a s a s p r i n c i p a i s m o d i f i c a ç õ e s d o E E G d o s 5 p a c i e n -t e s c o m a u s ê n c i a s m i o c l ô n i c a s .

N a p a c i e n t e c o m m i o c l o n i a s d e a ç ã o ( c a s o 1 4 ) , o s E E G r e a l i z a d o s n o p r i m e i r o m ê s d e t r a t a m e n t o n ã o e v i d e n c i a r a m d e s c a r g a s d i f u s a s . R a r o s c o m p l e x o s p o l í -p o n t a - o n d a s l e n t a s s u r g i r a m e m s e g u i d a . C o i n c i d i n d o c o m o a u m e n t o d a d o s a g e m d a d r o g a , h o u v e n o v a m e n t e o d e s a p a r e c i m e n t o p a s s a g e i r o d a s a n o r m a l i d a d e s d i -f u s a s . A r e a ç ã o p a r o x í s t i c a à e s t i m u l a ç ã o l u m i n o s a i n t e r m i t e n t e o b s e r v a d a a n t e s t e s d o s e g u i m e n t o t e r a p ê u t i c o n ã o f o i m a i s o b s e r v a d a e n q u a n t o t r a t a d a c o m R o 5 - 4 0 2 3 .

N o q u a d r o 1 0 e s t ã o r e s u m i d a s a s p r i n c i p a i s m o d i f i c a ç õ e s d o E E G d o s 8 p a -c i e n t e s -c o m s n d r o m e d e L e n n o x .

C O M E N T Á R I O S

tratamentos anteriores com anticonvulsivantes usuais ou mesmo com

Dia-zepam ou NitraDia-zepam, não influiram nos resultados da terapêutica com

Ro 5-4023.

A ação anticohvulsivante é obtida com doses sensivelmente inferiores

àquelas comumente empregadas com o Diazepam e o Nitrazepam. É

inte-ressante assinalar que os 5 casos controlados desde o início do seguimento

terapêutico, e cujas idades variavam entre 4 e 9 anos, foram tratados com

apenas 3 mg/dia. Os dois pacientes não beneficiados receberam doses mais

elevadas. Tal observação parece indicar que aqueles casos que não

res-pondem de modo favorável no início do tratamento, não serão influenciados

mesmo que haja elevação da dosagem empregada.

Ao contrário dos outros derivados benzodiazepínicos, particularmente o

Diazepam

, não há necessidade de fracionar a administração da droga em

mais de três tomadas por dia.

Contudo, em dois pacientes com síndrome de Lennox, foram observadas

crises tônicas durante a última fase do sono. A influência facilitadora do

sono sobre tais manifestações é conhecida

, constituindo indicação de

re-forço da medicação para o período noturno.

Uma vez iniciado o ensaio terapêutico, a freqüência e a intensidade

das crises dependeram de dois fatores principais: a dosagem do

medicamen-to e intercorrência de processos infecciosos.

A supressão precoce do Ro 5-4023, mesmo por dias, provocou o

reapare-cimento das manifestações epilépticas tal como eram observadas antes do

tratamento. As tentativas de redução da medicação foram seguidas por

recrudescimento das manifestações epilépticas.

Um paciente com síndrome de Lennox apresentou intensa reação à

vacinação antivariólica, seguida por recidiva das crises. Tal recidiva não

pôde ser controlada, pelo menos inicialmente, pelo emprego de maiores doses.

Baseados em nossos resultados verificamos que o Ro 5-4023 apresenta

campo de ação bastante amplo. Ausências típicas, mesmo rebeldes às

tera-pêuticas com dionas e succinimidas, ausências mioclônicas e diversas

ma-nifestações epilépticas próprias da síndrome de Lennox foram beneficiadas

pela droga. De interesse é a sua ação sobre as crises psicomotoras da

in-fância com ponta-ondas lentas. Oller Daurella (1965) assinalou

resul-tados "francamente favoráveis" em 30 pacientes com automatismos, não se

referindo especificamente às crises da infância com ponta-ondas lentas.

Pesquisas neurofisiológicas, por diversos métodos, demonstraram a ação

de derivados da benzodiazepina sobre as estruturas rinencefálicas e,

parti-cularmente, sua ação depressora sobre o núcleo amigdalóide

-

.

.

-

indi-cando seu possível uso na epilepsia psicomotora. É provável que parte das

manifestações clínicas observadas na síndrome de Lennox, particularmente

as ausências atípicas, dependam da participação do sistema límbico.

eventualmente, seu aparecimento em paciente com epilepsia generalizada,

pode ser devido ao fato de a ação depressora das benzodiazepinas estar

essencialmente ligada ao núcleo amigdalóide, desde que foi demonstrado não

ser o hipocampo deprimido por essas drogas

. Dessa forma, atividades

patológicas continuam sendo registradas nas projeções temporais; porém,

derivados da benzodiazepina, agindo em determinado nível do circuito

lím-bico, podem modificar a dinâmica dos "feed-back" dos circuitos envolvidos

na produção das crises e, possivelmente, na produção do sincronismo

bilate-ral secundário.

De grande interesse é o resultado obtido numa paciente com síndrome

caracterizado por mioclonias de ação, mioclonias esporádicas espontâneas e

convulsões tônico-clônicas generalizadas (caso 14). O tratamento com 6 mg

de Ro 5-4023 permitiu o controle das mioclonias intencionais durante três

semanas, evidenciando-se, então, síndrome cerebelar. Tal resultado não

ha-via sido provocado por administração de 40 mg/dia de Diazepam e,

ulte-riormente, de Nitrazepam. Contudo, a paciente permaneceu cerca de 24

horas sem manifestações após a administração endovenosa destes mesmos

produtos. Poucas referências há na literatura a respeito do tratamento

de casos semelhantes com derivados benzodiazepines. Declerck (1968)

refere bons resultados com o uso de 10 mg/dia de Diazepam em paciente

com epilepsia de Unverricht-Lundborg.

Como tem sido observado nos seguimentos terapêuticos com Diazepam

e Nitrazepam a incidência de recidivas parciais com o uso de Ro 5-4023

tem sido relativamente freqüente. Assim, 8 pacientes voltaram a

apre-sentar crises após uma a quatro semanas de tratamento, embora menos

freqüentes e menos intensas.

Efeitos colaterais foram observados em metade dos pacientes. Embora,

por vezes, relativamente intensos, não justificaram a suspensão ou a

redu-ção da droga por serem passageiros em sua maioria, desaparecendo entre

três a dez dias.

Seguimentos paralelos mostraram que a precipitação de crises

generali-zadas tônico-clônicas é maior quando se usa o Diazepam e o Nitrazepam,

do que quando se emprega o Ro 5-4023.

R E S U M O

Com o uso de R o 5-4023 as crises foram controladas desde o primeiro

dia em 14 pacientes. E m mais 6 doentes houve redução rápida e

signifi-cativa da intensidade e da freqüência das crises. Destes, um não mais

apre-sentou manifestações a partir da segunda semana de tratamento.

Recidi-vas parciais ocorreram em 8 pacientes.

Destaca-se o amplo campo de ação da droga, que age nas epilepsias

generalizadas (ausências típicas e ausências mioclônicas), em epilepsias

parciais, particularmente crises psicomotoras da infância com ponta-ondas

lentas, nas encefalopatias epilépticas graves da infância, de tipo Lennox,

e também em síndrome epiléptico degenerativo.

Os efeitos colaterais, presentes em 11 pacientes, foram passageiros

em 9. Precipitação de crises generalizadas tônico-clônicas ocorreu em dois

pacientes; contudo há indícios que esse fenômeno é mais freqüente com

outros derivados benzodiazepínicos.

As modificações do EEG incluiram desaparecimento ou diminuição das

descargas bilaterais e difusas, espontâneas e/ou desencadeadas pela estimu¬

lação luminosa intermitente, aparecimento de ritmos rápidos e difusos,

per-sistência ou aparecimento de anormalidades focais lentas ou de tipo irritativo.

S U M M A R Y

Longitudinal clinical and electroencephalographieal studies in epileptic

patients treated with Ro 5-4023

Twenty two epileptic patients, with daily seizures (5 had typical

absences, 3 had psychomotor seizures, 5 had myoclonic absences, one had

intentional myoclonia and 8 had Lennox syndrome) were treated with

7-nitro-5-(2chlorophenyl)-3H-1,4 benzodiazepine-2(1H)-one or R o 5-4023.

Twenty of these patients had received previous treatment with other anti¬

convulsivant drugs with no satisfactory results.

A clinical and electroencephalographical longitudinal study was made

on these patients.

With the use of Ro 5-4023 the seizures were completely controlled since

the first day in 14 patients; in 6 there was a rapid and significant decrease

in frequency and intensity of seizures; in one, out of these 6, seizures

disap-peared during the second week of treatment. Recurrence of seizures were

observed in 8 patients.

The drug is effective in a large spectrum of generalized seizures

(ty-pical absences, myoclonic absences); partial seizures, in particular the

psy-chomotor seizures of infancy with slow spike-waves; the severe epileptic

encephalopathy of infancy, Lennox type; and the degenerative epileptic

syndrome.

tonic-clonic seizures; anyhow it seems that the occurrence of this

compli-cation is more frequent when one uses other types of benzodiazepines.

Electroencephadographic studies showed improvement of the previous

abnormalities; there was disappearance or decrease of bilateral diffuse

dis-charges, when spontaneous or provoked by intermitent light stimuli, onset

of diffuse, fast rhythm, persistance or onset of slow focal abnormalities

or irritative type of discharges.

R E F E R Ê N C I A S

1 . A R R I G O , A . ; J A N N , G . & T O N A L I , P . — S o m e a s p e c t s o f t h e a c t i o n o f V a l i u m a n d o f L i b r i u m o n t h e e l e c t r i c a l a c t i v i t y o f t h e r a b b i t b r a i n . A r c h . I n t e r n . P h a r m a c o d y n . 1 5 4 : 3 6 4 , 1 9 6 5 .

2 . B R A Z I E R , M . A . B . — T h e e f f e c t s o f d r u g s o n t h e e l e c t r o e n c e p h a l o g r a m i n m a n . C l i n . P h a r m a c o l . T h e r . 5 : 1 0 2 , 1 9 6 4 .

3 . D E C L E R C K , A . — D i a g n o s t i q u e e t t r a i t e m e n t d e l ' é p i l e p s i e m y o c l o n i q u e p r o -g r e s s i v e U n v e r r i c h t - L u n d b o r -g . A c t a N e u r o l . B e l -g . 6 8 : 4 7 1 , 1 9 6 9 .

4 . E I D E L B E R G , E . ; N E E R , H . M . & M I L L E R , M . K . — A n t i c o n v u l s a n t p r o -p e r t i e s o f s o m e b e n z o d i a z e -p i n e d e r i v a t i v e s ; -p o s s i b l e u s e a g a i n s t -p s y c h o m o t o r s e i z u r e s . N e u r o l o g y ( M i n n . ) 1 5 : 2 2 3 , 1 9 6 5 .

5 . G A S T A U T , H . ; R O G E R , J . ; T I M S I T , M . & B R O U G H T O N , R . — A n e l e c t r o ¬ c l i n i c a l s t u d y o f g e n e r a l i z e d e p i l e p t i c s e i z u r e s o f t o n i c e x p r e s s i o n . E p i l e p s i a ( A m s t . ) 4 : 1 5 , 1 9 6 3 .

6 . G A S T A U T , H . ; R O G E R , J . ; S O U L A Y R O L , R . ; L O B , H . & T A S S I N A R I , C . A . — L ' a c t i o n d u d i a z é p a n ( V a l i u m ) d a n s l e t r a i t e m e n t d e s f o r m e s n o n c o n v u l s i v e s d e l ' é p i l e p s i a g é n é r a l i s é e . R e v , N e u r o l . ( P a r i s ) 1 1 2 : 9 9 , 1 9 6 5 .

7 . G I B B S , F . A . & A N D E R S O N , E . M . — T r e a t m e n t o f h y p s a r h y t h m i a a n d i n f a n t i l e s p a s m s w i t h a L i b r i u m a n a l o g u e . N e u r o l o g y ( M i n n . ) 1 5 : 1 1 7 3 , 1 9 6 5 .

8 . H I M W I C H , H . E . ; M O R I L L O , A . & S T E I N E R , W . G . — D r u g s a f f e c t i n g r h i n e n c e p h a l i c s t r u c t u r e s . J . N e u r o p s y c h i a t . ( C h i c . ) s u p l . 3 : 1 5 , 1 9 6 2 .

9 . J O N G , T . H . — K l i n i s h e E r f a h r u n g e n m i t d e m B e n z o d i a z e p i n d e r i v a t R o 4 - 5 3 6 0 b e i d e r B e h a n d l u n g d e r E p i l e p s i e . S c h w e i z . m e d . W s c h r . 9 4 : 1 , 1 9 6 4 .

1 0 . L E F È V R E , A . B . & G A Z A L , S . — T r a t a m e n t o d o e s t a d o d e m a l e p i l é p t i c o e m c r i a n ç a s p e l o V a l i u m . A r q . N e u r o - P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 2 5 : 1 5 5 , 1 9 6 8 .

1 1 . L E F È V R E , A . B . — T r a t a m e n t o d a e p i l e p s i a n a i n f â n c i a c o m M o g a d o n . A r q . N e u r o - P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 2 7 : 1 0 9 , 1 9 6 9 .

1 2 . L I S K E , E . & F O R S T E R , F . M . — C l i n i c a l s t u d y o f a n e w b e n z o d i a z e p i n e a s a n a n t i c o n v u l s a n t a g e n t . J . N e w ' D r u g s ( N e w Y o r k ) 3 : 2 4 1 , 1 9 6 3 .

1 3 . L I S O N , M . P . & M E C A , D . — E s p a s m o s e m f l e x ã o : e s t u d o c l í n i c o e e l e t r e n ¬ c e f a l o g r á f i c o e m p a c i e n t e s t r a t a d o s c o m R o 4 - 5 3 6 0 . A r q . N e u r o - P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 2 5 : 8 7 , 1 9 6 7 .

1 5 . M A R K H A M , G . H . — T h e t r e a t m e n t o f m y o c l o n i c s e i z u r e s o f i n f a n c y a n d c h i l d h o o d w i t h L A - 1 . P e d i a t r i c s 3 4 : 5 1 1 , 1 9 6 4 .

1 6 . M E G A , D . & L I S O N , M . P . — V a l i u m e n d o v e n o s o n o t r a t a m e n t o d o e s t a d o d e m a l e p i l é p t i c o . A r q . N e u r o P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 2 6 : 1 4 4 5 , 1 9 6 8 .

1 7 . M I L L I C H A P , J . G . & O R T I Z , W . R . — N i t r a z e p a m i n m y o c l o n i c e p i l e p s i e s . A m . J . D i s . C h i l d . 1 1 2 : 2 4 2 , 1 9 6 6 .

1 8 . M I R I B E L , J . & M A R I N I E R , R . — R é s u l t a t s t h é r a p e u t i q u e s d e q u e l q u e s b e n z o d i a z é p i n e s e n p r i s e c h r o n i q u e d a n s l ' é p i l e p s i e g r a v e d e l ' e n f a n t . J . M e d . L y o n 4 7 : 1 5 8 4 , 1 9 6 6 .

1 9 . N I E T O , D . ; C A S T R O , M . ; C A R B A J A L , L . ; E S T R A D A , J . ; H U R T A D O , A . ; P E R E Z J I M E N E Z , E . & M O L I N A , F . — T r a t a m i e n t o d e l a e p i l e p s i a c o n n u e v o d e r i v a d o d e l a b e n z o d i a z e p i n a ( V a l i u m R o 5 - 2 8 0 7 ) . N e u r o l . N e u r o c i r . P s i q u i a t r . ( M é x i c o ) 3 : 1 6 8 , 1 9 6 2 .

2 0 . O L L E R - D A U R E L L A , L . — E l V a l i u m y e l M o g a d o n e n e l t r a t a m i e n t o d e l o s a u t o m a t i s m o s . R e v . E s p . O t o n e u r o - o f t a l m e N e u r o c i r . 2 4 : 2 3 3 , 1 9 6 5 .

2 1 . P E T E R S O N , W . G . — C l i n i c a l s t u d y o f M o g a d o n ; a n e w a n t i c o n v u l s a n t . N e u r o l o g y ( M i n n . ) 1 7 : 8 7 8 , 1 9 6 7 .

2 2 . R A N D A L L , L . O . ; S C H A L L E K , W . ; S C H E C K E L , C ; B A N Z I G E R , R . ; B O R I S , A . ; M O E , R . A . ; B A G D O N , R . E . ; S C H W A R T Z , M . A . & Z B I N D E N , G . — Z u r P h a r m a k o l o g i e v o n V a l i u m e i n e m n e u e n P s y c h o p h a r m a k o n d e r B e n z o ¬ d i a z e p i n r e i k e . S c h w e i z . M e d . W s c h r . 9 3 : 7 9 4 , 1 9 6 3 .

2 3 . S C H A L L E K , W . ; K U E H N , A . & J E W , N . — E f f e c t s o f c h l o r d i a z e p o x i d e ( L i b r i u m ) a n d o t h e r p s y c h o t r o p i c a g e n t s o n t h e l i m b i c s y s t e m o f t h e b r a i n . A n n . N e w Y o r k A c a d . M e d . 9 6 : 3 0 3 , 1 9 6 2 .

2 4 . S C H A L L E K , W . & K U E H N , A . — E f f e c t s o f t r i m e t h a d i o n e , d i p h e n y l h y d a n ¬ t o i n a n d c h l o r d i a z e p o x i d e o n a f t e r - d i s c h a r g e r i n b r a i n o f c a t . P r o c . S o c . E x p . B i o l . ( N e w Y o r k ) 1 1 2 : 8 1 3 , 1 9 6 3 .

2 5 . S N Y D E R , C . H . — M y o c l o n i c e p i l e p s y i n c i l d r e n : s h o r t t e r m c o m p a r a t i v e s t u d y o f t w o b e n z o d i a z e p i n e d e r i v a t i v e s i n t r e a t m e n t . S o u t h . M e d . J .

( B i r m i n g h a m ) 6 1 : 1 7 , 1 9 6 8 .

2 6 . S W I N Y A R D , E . A . & C A S T E L L I O N , A . W . — A n t i c o n v u l s a n t p r o p e r t i e s o f s o m e b e n z o d i a z e p i n e s . J . P h a r m a c . E x p . T h e r a p . 1 5 1 : 3 6 9 , 1 9 6 6 .

2 7 . T R O L L E , E . — D i a z e p a m ( V a l i u m ) i n t h e t r e a t m e n t o f e p i l e p s y ; a r e p o r t o f f i f t y c a s e s . A c t a . N e u r o l . S c a n d i n a v . 4 1 : 5 3 5 , 1 9 6 5 .

2 8 . V Ö L Z K E , E . ; D O O S E , H . & S T E P H A N , E . — T h e t r e a t m e n t o f i n f a n t i l e s p a s m s a n d h y p s a r h y t h m i a w i t h M o g a d o n . E p i l e p s i a ( A m s t . ) 8 : 6 4 , 1 9 6 7 .

2 9 . W E I N B E R G , W . A . & H A R W E L L , J . L . — D i a z e p a m ( V a l i u m ) i n m y o c l o n i c s e i z u r e s : f a v o r a b l e r e s p o n s e d u r i n g i n f a n c y a n d c i l d h o o d . A m . J . D i s . C h i l d .

1 0 9 : 1 2 3 , 1 9 6 5 .

3 0 . W E I N M A N , H . M . — L e t r a i t e m e n t d e s c r i s e s i n f a n t i l e s p a r le M o g a d o n .

R e v . N e u r o l . ( P a r i s ) 1 1 7 : 1 5 2 , 1 9 6 7 .

Departamento de Neurologia — Faculdade de Medicina de Ribeirão

Preto —