Estudo clínico do RO-5-4023 no tratamento de epilepsias.

ESTUDO CLÍNICO DO RO-5-4023 NO TRATAMENTO DE EPILEPSIAS

A. D ' O N G H I A C . * ; F . J . C . L U C C A S * ; L . MARQUES-ASSIS**; A. B. L E F È V R E * * *

N o arsenal t e r a p ê u t i c o n e u r o l ó g i c o é b e m conhecida a variedade de pro-dutos benzodiazepínicos, sendo o diazepan e o n i t r a z e p a n os m a i s usados. N o s ú l t i m o s t r ê s anos a p a r e c e r a m os primeiros trabalhos sobre u m novo produto derivado dos benzodiazepínicos conhecido c o m o RO-5-4023, sobre o q u a l já f o r a m publicados diversos t r a b a l h o s de tipo e x e p e r i m e n t a l3

» 4

e clínico 2 > 9

>1 2 . A p r e s e n t e p u b l i c a ç ã o v i s a m o s t r a r a e x p e r i ê n c i a obtida c o m o e m p r e g o do RO-5-4023 no t r a t a m e n t o de p a c i e n t e s , pré-medicados ou n ã o c o m outros m e d i c a m e n t o s a n t i c o n v u l s i v a n t e s , r e l a t a n d o os r e s u l t a d o s clínicos obtidos e a s modificações induzidas no- e l e t r e n c e f a l o g r a m a .

M A T E R I A L E MÉTODO

F o r a m e s t u d a d o s 76 p a c i e n t e s e p i l é p t i c o s m a t r i c u l a d o s no a m b u l a t ó r i o de epi-l e p s i a d o D e p a r t a m e n t o de N e u r o p s i q u i a t r i a d o H o s p i t a epi-l d a s Cepi-linicas d a F a c u epi-l d a d e de Medicina d a U n i v e r s i d a d e de S ã o P a u l o . F o i u t i l i z a d o p a r a o t r a t a m e n t o o preparado RO-5-4023 ** e m c o m p r i m i d o s de 2 m g . D o s 76 p a c i e n t e s 3 3 e r a m a d u l t o s e 4 3 c r i a n ç a s ; 44 d o s e x o f e m i n i n o e 3 2 do s e x o m a s c u l i n o , c o m predomínio d a r a ç a b r a n c a (Gráfico 1 ) ; n o t a - s e t a m b é m q u e p r e v a l e c e m , n a c a s u í s t i c a , o s g r u p o s e t á r i o s m e n o r e s de 19 a n o s . D o s 76 p a c i e n t e s , 34 a i n d a n ã o t i n h a m sido t r a t a d o s c o m o u t r o s a n t i - c o n v u l s i v a n t e s ( 1 1 c r i a n ç a s e 2 3 a d u l t o s ) . N o s d e m a i s a t e r a p i a c o m RO-5-4023 foi a s s o c i a d a a o u t r o s m e d i c a m e n t o s a n t i - e p i l é p t i c o s q u e j á v i n h a m s e n d o u s a d o s e q u e n ã o s e m o s t r a v a m e f i c i e n t e s . A dose inicial foi m u i t o v a r i a d a (0,5; 1,0 o u 2,0 m g ) , sendo o m e d i c a m e n t o a d m i n i s t r a d o de u m a a t é 4 v e z e s a o d i a ; u l t e r i o r m e n t e a dose foi p r o g r e s s i v a m e n t e a u m e n t a d a a t é a o b t e n ç ã o d e r e s u l t a d o s a t i s f a t ó r i o n o prazo de 2 a 4 s e m a n a s . N o quadro 1 p o d e m s e r o b s e r v a d a s a s d o s a g e n s m í n i m a , m á x i m a e m é d i a e m p r e g a d a s s e g u n d o o s t i p o s de crises o b s e r v a d a s nos 76 casos. A d u r a ç ã o do t r a t a m e n t o foi d e 3 m e s e s n o m í n i m o e 1 1 m e s e s n o m á x i m o , c o m m é d i a d e 7 m e s e s . E m todos o s casos, a l é m d a a n m a n e s e e d o e x a m e n e u r o l ó g i c o , f o r a m f e i t o s e l e t r e n c e f a l o g r a m a , e s t u d o d o n í v e l i n t e l e c t u a l , e s t u d o do c o m p o r t a m e n t o e e x a m e d e r o t i n a do líquido c e f a l o r r a q u e a n o colhido por v i a s u b o c i p i t a l .

R a d i o g r a f i a s do c r â n i o f o r a m f e i t a s e m 44 p a c i e n t e s , h e m o g r a m a s e m 9; p n e u m e n c e -f a l o g r a m a s e m 5; c a r ó t i d o a n g i o g r a -f i a s e m 4; c i n t i l o g r a -f i a e m u m ; eletro-forese d a s p r o t e í n a s do líquido c e f a l o r r a q u e a n o e m u m p a c i e n t e .

R E S U L T A D O S

N o q u a d r o 2 s ã o e x p o s t a s as e t i o l o g í a s e n c o n t r a d a s m e d i a n t e a n m n e s e e e x a m e n e u r o l ó g i c o ; o q u a d r o 3 m o s t r a a f r e q ü ê n c i a d a s crises a n t e s do t r a t a m e n t o . Os a c h a d o s n e u r o l ó g i c o s , psiquiátricos, r a d i o l ó g i c o s e e l e t r e n c e f a l o g r á f i c o s podem ser o b s e r v a d o s no q u a d r o 4.

Os r e s u l t a d o s do e l e t r e n c e f a l o g r a m a dos 76 p a c i e n t e s e s t u d a d o s p o d e m ser o b s e r v a d o s n o q u a d r o 5. E m a p e n a s 32 c a s o s foi p o s s í v e l fazer c o m p a r a ç ã o s a t i s f a -tória e n t r e o s e l e t r e n c e f a l o g r a m a s a n t e r i o r e s e u l t e r i o r e s a o t r a t a m e n t o , sendo veri-ficado q u e e m 19 c a s o s o e l e t r e n c e f a l o g r a m a se n o r m a l i z o u .

Os r e s u l t a d o s g l o b a i s e s t ã o no q u a d r o 6; os g r u p o s de a d u l t o s e de c r i a n ç a s f i g u r a m nos q u a d r o s 7 e 8, r e s p e c t i v a m e n t e . R e l a t i v a m e n t e a o s 76 p a c i e n t e s e s t u -dados, h o u v e r e m i s s ã o c o m p l e t a de s i n t o m a t o l o g i a e m 38 c a s o s ( 5 0 % ) , m e l h o r a a c i m a de 75% e m 14 c a s o s ( 1 9 % ) , de 75 a 50% e m 9 c a s o s ( 1 2 % ) , inferior a 50% e m 3 c a s o s ( 4 % ) , s e n d o que 4 p a c i e n t e s p e r m a n e c e r a m i n a l t e r a d o s ( 5 % ) e 8 pio-r a pio-r a m ( 1 0 % ) .

Os r e s u l t a d o s o b t i d o s c o m o t r a t a m e n t o e m que foi e m p r e g a d o o RO-5-4023, i s o l a d a m e n t e o u q u a n d o e s t e m e d i c a m e n t o foi a s s o c i a d o a o u t r a s drogas, podem ser o b s e r v a d o s n o s quadros 9 e 10, r e s p e c t i v a m e n t e .

C O M E N T A R I O S

F o i considerado satisfatório o controle do quadro comicial quando o

resultado obtido indicava que no m í n i m o 7 5 % das crises h a v i a m sido

supri-midas. Os resultados pouco satisfatórios corresponderam às respostas

inal-teradas e pioradas. Sendo adotado esse critério evolutivo, observa-se que

foram obtidos resultados satisfatórios e m 77% das crises (Quadro 6 ) . Os m e

-lhores resultados foram evidenciados nas formas generalizadas d e epilepsia

(grande m a l e pequeno m a l ) e nas formas parciais n ã o convulsivas; as

epilep-sias psicomotoras n ã o se m o s t r a r a m t ã o sensíveis à droga.

S e forem acrescentados os casos e m que o resultado foi de 50 a 75%, o

grupo que recebeu outros m e d i c a m e n t o s associados (Quadro 10) se beneficiou

mais. A l é m da melhora assinalada, esses grupos apresentam, como é óbvio,

respostas pouco satisfatórias.

F o r a m obtidos os melhores resultados nas crianças c o m epilepsias

gene-ralizadas, nas parciais secundariamente generalizadas e nas epilepsias parciais.

R e b o l l o

e G i a r d i n i

referem resultados s e m e l h a n t e s e m crianças.

O grupo de pacientes adultos respondeu m e n o s f a v o r a v e l m e n t e que o de

crianças (61,5% de melhora) e t e v e maior número de resultados considerados

pouco satisfatórios (20,4%).

Lison e c o l .

referem boa evolução usando a droga associada a

barbitú-ricos e / o u primidonas, tendo analisado os efeitos do RO-5-4023

comparativa-m e n t e c o comparativa-m os de o u t r a s drogas derivadas dos benzodiazepínicos.

Turner e c o l .

quando a droga é usada isoladamente, a resposta é inferior à que se o b t é m

quando associada a outras m e d i c a ç õ e s ; dessa m a n e i r a consideramos que o

m e d i c a m e n t o deve ser encarado como de "segunda linha".

Oller Daurella

>

refere a ç ã o discreta da medicação para o controle das

ausências típicas e a ç ã o m u i t o eficaz nas epilepsias do tipo parcial, n ã o

gene-ralizadas. R e b o l l o

admite que a presença de lesão cerebral importante é

u m e l e m e n t o de m a u prognóstico. Concordamos c o m e s s a apreciação pois

notamos que casos orgânicos que já vinham sendo tratados c o m diversos

anticonvulsivantes não melhoraram quando foi acrescentado o RO-5-4023.

Efeitos colaterais ocorreram e m 32,8% dos casos. Os m a i s freqüentes

foram soñolencia, ataxia, agitação, fadiga e agressividade, sobrevindos quase

sempre c o m a dose m é d i a de 4 m g (Quadro 11). E s t e s efeitos desapareceram

ou m e l h o r a r a m e s p o n t a n e a m e n t e entre os primeiros 7 a 10 dias.

Quanto aos achados eletrencefalográficos prévios ao t r a t a m e n t o

(Quadro 5) predominaram anormalidades generalizadas e, e n t r e as focais, as t e m

-porais; e m 12 casos (15,7%) esses e x a m e s foram normais. E m 32 casos foi

feito s e g u i m e n t o eletrencefalográfico. Após o tratamento, e m 15 casos (46,8%)

o E E G normalizou. N e s t e s casos t i n h a m sido encontrados, previamente,

dife-rentes tipos de eletrencefalogramas, a s s i m distribuidos: 4 casos (12,5%) de

anormalidade paroxística irritativa difusa; 2 casos (6,2%) de anormalidade

paroxística bilateral síncrona; 5 casos (15,6%) de focos irritativos temporais;

4 casos (12,5%) de focos irritativos não temporais. E m 4 casos o

eletrence-falograma era normal antes do t r a t a m e n t o c o m o RO-5-4023. Como se pode

verificar, a melhora eletrencefalográfica ocorreu principalmente nas

anorma-lidades focais, inclusive temporais.

A droga pode ser administrada e m qualquer tipo de paciente, desde que

a s doses iniciais s e j a m pequenas. E m certas crianças quando alguns efeitos

colaterais (agitação, agressividade e a t a x i a ) são intensos aconselhamos

re-pouso no leito por 3 a 5 dias e administração de u m neuroléptico.

Os e x a m e s hematológicos realizados nos pacientes medicados c o m

RO-5-4023 não apresentaram anormalidade m e s m o quando a droga foi usada

e m períodos prolongados. Pode-se considerar satisfatória a tolerância à droga,

como já assinalaram outros autores

.

E m 8 casos o t r a t a m e n t o foi suspenso por diversos motivos. Com o uso

da droga u m a criança c o m crises P M tipo ausência entrou e m estado GM.

T r ê s adultos a p r e s e n t a r a m alterações no tipo de suas crises, sendo seu

con-trole ulterior dificultado. Dois adultos apresentaram sono intenso e

convul-sões durante o sono. Outros dois da m e s m a faixa e t á r i a a p r e s e n t a r a m intensa

agitação psíquica.

t e n d e r a m à normalização e m maior grau que as difusas. F i n a l m e n t e foram

observados melhores resultados quando a droga foi utilizada associada a outros

antiepilépticos.

RESUMO

F o r a m e s t u d a d o s 76 p a c i e n t e s e p i l é p t i c o s ( c r i a n ç a s e a d u l t o s ) s u b m e t i d o s

a t r a t a m e n t o c o m o RO-5-4023. H o u v e p r e d o m í n i o dos casos c o m m e n o s d e

19 a n o s , sendo 44 do sexo m a s c u l i n o e 32 do sexo f e m i n i n o . A d r o g a foi

u t i l i z a d a i s o l a d a m e n t e (34 casos) o u e m a s s o c i a ç ã o c o m o u t r o s a n t i - c o m i c i a i s

(42 c a s o s ) . A dose foi v a r i á v e l , c o m m é d i a d e 5 m g / d i a . A d u r a ç ã o do

t r a t a m e n t o v a r i o u d e 3 a 11 m e s e s , c o m m é d i a de 7 m e s e s . E m t o d o s os

c a s o s foi feito e s t u d o e l e t r e n c e f a l o g r á f i c o s e liquórico. E m 32 casos foi feito

e s t u d o c o m p a r a t i v o de E E G a n t e s e depois do t r a t a m e n t o .

L e v a n d o e m c o n t a os r e s u l t a d o s o b t i d o s os a u t o r e s c h e g a r a m à s s e g u i n t e s

c o n c l u s õ e s : 1) f o r a m o b t i d o s r e s u l t a d o s s a t i s f a t ó r i o s e m 61 c a s o s ( 8 1 % ) ;

2) l e v a n d o e m c o n t a a s f o r m a s clínicas d a epilepsia, os m e l h o r e s r e s u l t a d o s

f o r a m o b t i d o s n a s f o r m a s g e n e r a l i z a d a s ( G M e P M ) e focais n ã o c o n v u l s i v a s ;

3) os p a c i e n t e s q u e u t i l i z a r a m o u t r o s m e d i c a m e n t o s a n t i - c o m i c i a i s a s s o c i a d o s

a o RO-5-4023, se b e n e f i c i a r a m m a i s q u e os q u e r e c e b e r a m a d r o g a

isolada-m e n t e ; 4) n o s p a c i e n t e s e isolada-m q u e foi feito o E E G de c o n t r o l e , foi o b s e r v a d a

n o r m a l i z a ç ã o do t r a ç a d o e m 4 6 , 5 % dos c a s o s ; 5) efeitos c o l a t e r a i s o c o r r e r a m

e m 3 2 , 8 % dos casos, s e n d o m a i s f r e q ü e n t e m e n t e o b s e r v a d a s sonolência, a t a x i a ,

a g i t a ç ã o , f a d i g a e a g r e s s i v i d a d e ; e s s a s m a n i f e s t a ç õ e s m e l h o r a r a m ou d e s a

-p a r e c e r a m a t é o d é c i m o dia do t r a t a m e n t o .

S U M M A R Y

Clinical essay w i t h RO-5-4023 in epileptic patients

S e v e n t y six e p i l e p t i c p a t i e n t s ( c h i l d r e n a n d a d u l t s ) s u b m i t t e d t o t r e a t

-m e n t w i t h RO-5-4023 w e r e s t u d i e d . RO-5-4023 w a s a d -m i n i s t e r e d a l o n e (34

c a s e s ) o r in a s s o c i a t i o n w i t h o t h e r a n t i e p i l e p t i c d r u g s . T h e a v e r a g e dose w a s

5 m g / d a y . T h e c e r e b r o s p i n a l fluid e x a m i n a t i o n w a s p e r f o r m e d in a l l c a s e s

w i t h n o r m a l r e s u l t s . I n 32 c a s e s t h e e l e r t o e n c e p h a l o g r a m w a s m a d e b e f o r e

a n d a f t e r t h e t r e a t m e n t .

R E F E R Ê N C I A S

1 . CASO, A.; R O M O , A.; M A R T I N E Z , C.; R A P H A E L , G.; A L M A Z A N , J. C. & G A R I B A Y , E. — E v o l u c i ó n n e u r o p s i q u i á t r i c a d e l R O 5 4 0 2 3 e n 40 e n f e r m o s e p i -l é p t i c o s . R e s u m o n.º 142 d o o p ú s c u -l o d e r e s u m o s dos t r a b a -l h o s a p r e s e n t a d o s n o I I I C o n g r e s s o P a n a m e r i c a n o d e N e u r o l o g i a ( O u t u b r o - 1 9 7 1 , S ã o P a u l o , B r a s i l ) . 2 . C U A N A L O , G. F . & M A C I A S , G. — E n s a y o d e u n n u e v o a n t i c o v u l s i v a n t e

(RO-5-4023) e n P e d i a t r i a . R e s u m o n.º 136 d o o p ú s c u l o de r e s u m o s d o s t r a b a l h o s a p r e s e n t a d o s a o I I I C o n g r e s s o P a n a m e r i c a n o d e N e u r o l o g i a ( O u t u b r o - 1 9 7 1 , S ã o P a u l o , B r a s i l ) .

3 . D I ROCCO, C ; G E N T I L O M O , A.; M A I R A , G.; O T T I N O , C. A. & R O S S I , G. F . — C o m b i n a z i o n e d e u n b e n z o d i a z e p o d e r i v a t o (RO-5-4023) c o n M e g i m i d e q u a l e n u o v o m e z z o di a t t i v a z i o n e in e l e t t r o e n c e f a l o g r a f i a . R i v . N e u r o l . ( N a p o l i ) 41:254, 1971. 4 . F A R I E L O , R. & M U T A N I , R. — V a l u t a z i o n e s p e r i m e n t a l e d e l l ' e f f i c a c i a del

n u o v o f á r m a c o a n t i c o m i z i a l e R O - 5 - 4 0 2 3 . R i v . N e u r o l . ( N a p o l i ) 40:174, 1970. 5 . G I A R D I N I , M. & G U A R E S C H I - C A Z Z U L O , A. — S p e r i m e n t a z i o n e c l í n i c a del

C l o n a z e p a n ( R O - 5 - 4 0 2 3 R O C H E ) in e t á p e d i á t r i c a . R i v . N e u r o l . ( N a p o l i ) 42:247, 1972.

6 . L I S O N , M. P . & F A S S O N I , L. F . — E s t u d o c l í n i c o e l e t r e n c e f a l o g r á f i c o l o n -g i t u d i n a l e m p a c i e n t e s e p i l é p t i c o s t r a t a d o s c o m R O - 5 - 4 0 2 3 . A r q . N e u r o - P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 2 8 : 2 5 , 1970.

7 . O L L E R D A U R E L L A , L. — R e s u l t a d o s o b t e n i d o s c o n n u e v o s d e r i v a d o s b e n z o ¬ d i a c e p i n i c o s e n el t r a t a m i e n t o d e l a e p i l e p s i a . Cien. N e u r o l . 3 : 3 , 1969.

8 . O L L E R D A U R E L L A , L. — T h e p r e s e n t s t a t e of t h e t r e a t m e n t of a b s e n c e s . A n a i s do X I I I C o n g r e s s o I n t e r n a c i o n a l d e P e d i a t r i a ( A g o s t o - 1 9 7 1 , V i e n a , A u s t r i a ) . 9 . M A D A L E N A , J. C. — O b s e r v a ç õ e s c l í n i c a s p r e l i m i n a r e s c o m o c l o n a z e p a n

(RO-5-4023) n a e p i l e p s i a . R e v . B r a s . Clin. T e r a p . 1:357, 1972.

1 0 . R E B O L L O , M. A. — E l R O - 5 - 4 0 2 3 e n el t r a t a m i e n t o d e l a e p i l e p s i a del n i ñ o . R e s u m o n.º 138 do o p ú s c u l o d e r e s u m o s d o s t r a b a l h o s a p r e s e n t a d o s a o I I I Con-g r e s s o P a n a m e r i c a n o d e N e u r o l o Con-g i a ( O u t u b r o - 1 9 7 1 , S ã o P a u l o , B r a s i l ) .

1 1 . R E Y P I A S , J . M. — E s t u d i o c l í n i c o e l e c t r o e n e e f a l o g r á f i c o d e u n n u e v o a n t i e p i ¬ l e p t i c o d e r i v a d o d e l a s b e n z o d i a c e p i n a s : el c l o n a z e p a n ( R O - 5 - 4 0 2 3 ) . A r c h . N e u ¬ r o b i o l . ( M a d r i d ) 6:487, 1971.

1 2 . T U R N E R , M ; D A C U N T O , J. J . & C O R D E R O F U N E S , J. R. — V a l o r a c i ó n e l e c t r o -c l í n i -c a d e u n n u e v o m e d i -c a m e n t o a n t i e p i l e p t i -c o : el R O - 5 - 4 0 2 3 . A p r e s e n t a d o a o I I I C o n g r e s s o P a n a m e r i c a n o d e N e u r o l o g i a ( O u t u b r o - 1 9 7 1 , S ã o P a u l o , B r a s i l ) . S e p a r a t a m i m e o g r a f a d a .