Efetividade e segurança da budesonida nebulizada no controle da crise aguda de sibilância em crianças menores de três anos não responsivas ao fenoterol

EFETI VI DADE E SEGURANÇA DA

BUDESONI DA NEBULI ZADA NO

CONTROLE DA CRI SE AGUDA DE

SI BI LÂNCI A EM CRI ANÇAS

MENORES DE TRÊS ANOS NÃO

RESPONSI VAS AO FENOTEROL

Orientação:

Profa. Drª. Giesela Fleischer Ferrari

Universidade Estadual Paulista (UNESP)

Faculdade de Medicina de Botucatu

Co-orientação:

Profa. Drª. Márcia Carvalho Mallozi

Faculdade de Medicina do ABC (FM ABC)

Aluna: Drª. Margarete Lopes da Silva

Tese apresentada para obtenção do Título de Doutora em Pediatria Botucatu

Margarete Lopes da Silva

EFETI VI DADE E SEGURANÇA DA

BUDESONI DA NEBULI ZADA NO CONTROLE

DA CRI SE AGUDA DE SI BI LÂNCI A EM

CRI ANÇAS MENORES DE TRÊS ANOS NÃO

RESPONSI VAS AO FENOTEROL

Tese apresentada à Universidade Estadual Paulista- UNESP- Faculdade de Medicina de Botucatu, para obtenção do Título de Doutora em Pediatria em 25 de abril de 2007

Orientadora: Profª Drª Giesela Fleischer Ferrari

Co-Orientadora: Profª Drª Márcia Carvalho Mallozi

2

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉCNICA DE AQUISIÇÃO E TRATAMENTO DA INFORMAÇÃO.

DIVISÃO DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP

BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: SELMA MARIA DE JESUS

Silva, Margarete Lopes da.

Efetividade e segurança da budesonida nebulizada no controle da crise aguda de sibilância em crianças menores de três anos não responsivas ao fenoterol / Margarete Lopes da Silva. – Botucatu : [s.n.], 2007.

Tese (Doutorado) – Universidade Estadual Paulista, Faculdade Medicina de Botucatu, 2007

Orientadora: Gisela Fleischer Ferrari Co-orientador: Márcia Carvalho Mallozi Capes: 40101088

1. Asma em crianças - Tratamento 2. Esteróides - Efeitos fisiológicos CDD 618.9223

D

edicatória

edico este trabalho os meus pais, Ivaldo e Celeste, e

ao meu irmão, os quais com todo sacrifício me possibilitaram que hoje

eu pudesse atingir este ponto, realizando o meu sonho. Aos meus pais,

que sempre me acompanham, nos momentos de alegria ou nos mais

árduos e, que eternamente, guardarei dentro do meu coração.

D

4

A

gradecimento

gradecimento especial para Profª Drª

Giesela Fleischer Ferrari que me

orientou com tanto carinho, dedicação

Qua ndo se via ja em dir eçã o a um objetivo é

m uito im por ta nte pr esta r a tençã o no ca m inho. O

ca m inho é que sem pr e nos ensina a m elhor m a neir a de

chega r , e nos enr iquece, enqua nto esta m os cr uza ndo

.

vI

E nesta trajetória para realização do meu trabalho, dentre os aspectos

positivos foi conhecer várias pessoas, onde hoje posso dizer que são meus amigos.

Estes, nos momentos mais difícieis deram palavras de conforto e de estímulo, com total

paciência. Destes agradeço:

Aos profissionais do Departamento de Pediatria da UNESP, A

Adriana de Fátima

Bazzo Tavares, M

Maria do Carmo da Silva Oliveira, P

Paulo Cezar Lopes, F

Fabiano Luiz

Michelin.

Aos profissionais do Departamento de Pós-Graduação da UNESP, R

Regina Célia

Espadin, N

Natanael Pinheiro Salles,, Lilian Cristina Biachi Nunes.

Aos médicos, docentes do pronto atendimento

de recrutamento dos pacientes. Em especial à coordenação da Chefia do Pronto Atendimento da Vila Luzita que de forma tão amigável acolheu a idéia do trabalho fornecendo total apoio. Na enfermaria de Pediatria também agradeço a todos os profissionais que colaboraram com a realização do estudo, à Coordenação da Pediatria Dra. Marisa S. Laranjeira pela sua atenção. Lembro também da Sandra Bianchi que foi uma pessoa que deu grande apoio para a realização do trabalho prático.

Aos meus amigos de troca de plantão e coberturas agradeço, HO Chien, Domênico, Karlidy, Juliana Dias.

6

Outro ponto fundamental para a realização do trabalho foi o Profº. Drº.

José Gilberto H. Vieira que diretamente se dispôs a dar orientações quanto à técnica de

dosagem laboratorial, colaborando também para a possibilidade dos exames serem

processados no laboratório Fleury.

Por fim, não posso deixar de lembrar da participação de

cada criança no estudo, pois sem elas nada seria possível.

Cada pessoa, em sua existência, pode ter duas atitudes, Construir ou

Plantar. Os construtores podem demorar anos em suas tarefas, mas um dia terminam

aquilo que estavam fazendo. Então param, e ficam limitados por suas próprias

paredes. A vida perde sentido quando a construção acaba. Os que plantam sofrem com

as tempestades, as estações e raramente descansam. Mas ao contrário de um edifício, o

jardim jamais pára de crescer. E ao mesmo tempo que exige a atenção do jardineiro,

também permite que, para ele, a vida seja uma grande aventura.

Margarete Lopes da Silva Abril de 2007

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA

ESTATÍSTICA BÁSICA: TESTE QUI-QUADRADO, CORRELAÇÃO

Magalhães, MN e Lima, ACP. Noções de Probabilidade e Estatística. São Paulo: IME-USP, 2ª ed, 2000.

Anova e MLG

Neter, J., Kutner, M. H., Nachtsheim, C. J. and Wasserman, W. (1996).Applied Linear Statistical Models. 4ª ed. U.S.A.: Times Mirror Higher Education Group. 1408 p.

Silva, N. N. Amostragem Probabilística: um curso introdutório. São Paulo: Edusp. 1998. Cochran, W. G.; Sampling Techniques, 3rd edition: Wiley, 1977.

Neter, J., Kutner, M. H., Nachtsheim, C. J. and Wasserman, W. (1996).Applied Linear Statistical Models. 4ª ed. U.S.A.: Times Mirror Higher Education Group. 1996

Gyton AC. Introdução à Endocrinologia e Hormônios hipofisários. In: Tratado de Fisiologia Médica – 6ª edição – Editora Guanabara, Rio de Janeiro; 1981: 75. P. 795-812.

James WHT, Serio M, Giusti G, Martini. The Endocrine function of the Human Adrenal Cortex. Ed. By Academic Press London New York San Francisco – A subsidiary of Harcourt Brace Janovich, Publishers; 1978.

Rother ET; Braga MER. Como elaborar sua tese: Estrutura e referências. 2ª edição. São Paulo; 2005. 122 p.

8

LISTA DE ABREVIATURAS

ACTH

BE

CE (s)

CI (s)

BUD

DPB

PF

SUMÁRIO

Dedicatória... iv

Agradecimentos... v

Listas... vi

Resumo... vii

Abstract... viii

1. Introdução... 1

2. Revisão de Literatura... 3

3. Objetivos... 9

4.1 Casuística... 10

4.2.1 Avaliação clínica e acompanhamento 11 4.2.2.a Oxigenioterapia... ₁₂

4.2.2.b Broncodilatador E2 Agonista... 12

4.2.2.c Corticoterapia... ₁₃

4.2.2 Aspectos Terapêuticos Grupo Tratado. 4.2.2.d Antibioticoterapia... ₁₄

4.2.3 Distribuição dos Pacientes... 15

4.2.4 Condições Possíveis... 15

4.2.Métodos.. . .2.5 Avaliação laboratorial do eixo hipotálamo-hipofisário- adrenal... ₁₆

4.Pacientes e Métodos... 4.3. Análise Estatística... 18

Análise descritva dos grupos 20 5.1.1.a Escore Clínico na admissional... 22 5.1.1.b Avaliação intragrupo do escore clínico nas 24h... 24 5.1.1 Análise do escore clinico nas 24 h 5.1.1.c Avaliação inter-grupo do escore clinico nas 24h... ₂₆

5.1.2 Evolução terapêutica nas primeiras 24h... 29

5.1.3 Análise dos subgrupos de falha terapêutica... 30

5.1.4 Variáveis Interferentes... 36

5.1.5 Avaliação nos dias subseqüentes da internação... 40

5.2.1.a Comparação entre medidas cedo e tarde para grupo estresse... 48 5.2.1 Análise Estatística 5.2.1.b Comparação das medidas de cortisol entre o _{grupo estresse e valores de} normalidade... 49

5.2.2.a Comparações das medidas de cortisol entre os subgrupos... 50 5. Resultados... 5.2 Avaliação laboratorial. 5.2.2 Análise estatística grupo tratado 5.2.2. b Análise estatística: grupo tratado e valores de normalidade... 58

10

8. Referências... 135

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 - Antecedentes de sibilância, atopia familiar e exposição ao tabaco, grupo tratado ₂₁

Gráfico 2 - Escore clínico de Wood Downes à admissão hospitalar ₂₃

Gráfico 3 - Escore clínico nas primeiras 24h do tratamento, subgrupo budesonida ( A ) ₂₄

Gráfico 4 - Escore clínico nas primeiras 24h do tratamento, subgrupo prednisona ( B ) ₂₅

Gráfico 5 - Escore clínico nas primeiras 24h do tratamento, subgrupo controle ( C ) ₂₅

Gráfico 6 - Variação temporal do escore clínico, conforme os subgrupos A e C (6h) ₂₆

Gráfico 7 - Variação temporal do escore clínico, conforme subgrupos A e C (6h) ₂₇

Gráfico 8 - Escore clínico para os subgrupos A, B e C (2h) ₂₇

Gráfico 9 - Escore clínico nos subgrupos A, B e C (4 às 6h) ₂₈

Gráfico 10- Escore clínico nos subgrupos budesonida, prednisona e controle entre 12/24 h ₂₈

Gráfico 11- Tempo de recuperação do escore clínico nas primeiras 24h ₂₉

Gráfico 12- Percentual de evolução para budesonida conhecida. ₃₁

Gráfico 13- Variação do escore clínico nos casos falha terapêutica ₃₂

Gráfico 14- Variação do escore clínico nas primeiras 24 h de budesonida conhecida nos casos falha de B ₃₃ Gráfico 15- Máxima e mínima do escore clínico nas 24 h de budesonida conhecida nos casos falha controle. ₃₃

Gráfico 16- Escore clínico após 20 minutos de budesonida conhecida nos casos falha B ₃₄

Gráfico 17- Escore clínico após 24 h de budesonida conhecida nos casos falha B ₃₄

Gráfico 18- Escore clínico após 20 minutos de budesonida conhecida nos casos falha C ₃₅

Gráfico 19- Escore clínico após 24h de budesonida conhecida nos casos falha C ₃₅

Gráfico 20- Escore clínico na admissão e 20 minutos após budesonida nos subgrupos A, B, falha ₃₆

Gráfico 21- Sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da falha terapêutica ₃₇

Gráfico 22- Probabilidade de ocorrência de falha em uso de Prednisona e Budesonida ₃₇

Gráfico 23- Probabilidade de ocorrência de falha terapêutica em uso de prednisona e controle ₃₈

Gráfico 24- Probabilidade de ocorrência de falha terapêutica em uso de budesonida e controle ₃₈

Gráfico 25- Valores médios do escore clínico nas 24 h, conforme a corticoterapia ₃₉

Gráfico 26- Valores médios de saturação de oxigênio entre os grupos nas primeiras 24h ₄₀

Gráfico 27- Escore clínico no primeiro dia de tratamento, budesonida e controle ₄₃

Gráfico 28- Escore clínico mediano do primeiro ao sétimo dia de tratamento ₄₃

Gráfico 29- Cortisol matutino e vespertino no grupo estresse ₄₉

Gráfico 30- Cortisol matutino e vespertino do grupo estresse em relação aos valores de normalidade ₄₉

Gráfico 30b- Amplitude de dosagem entre as medidas matutinas e vespertinas no grupo estresse ₅₀

Gráfico 31- Cortisol salivar no terceiro dia de tratamento ₅₁

Gráfico 32- Cortisol salivar no quinto dia de tratamento ₅₃

Gráfico 33- Cortisol salivar no sétimo dia de tratamento ₅₄

Gráfico 34- Cortisol salivar no décimo dia de tratamento ₅₅

Gráfico 35- Dosagem vespertina de cortisol salivar durante o tratamento com budesonida ₅₆

Gráfico 36- Amplitude de dosagem no grupo prednisona ₅₇

Gráfico 37- Cortisol salivar Avaliação no Terceiro dia de tratamento ₅₈

Gráfico 38- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 3º dia cedo ₆₂

Gráfico 40- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 5º dia cedo ₆₃

Gráfico 41- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 5º dia tarde ₆₃

Gráfico 42- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 7º dia cedo ₆₄

Gráfico 43- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 7 dia tarde ₆₄

Gráfico 44- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 10ºdia cedo ₆₅

Gráfico 45- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 10º dia tarde ₆₅

Gráfico 46- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 15º dia cedo. ₆₆

Gráfico 47- Cortisol salivar em relação ao percentual de normalidade- 15º dia tarde ₆₆

Gráfico 48- Evolução das medianas de cortisol salivar cedo conforme tempo de tratamento ₆₇

Gráfico 49- Evolução das medianas de cortisol salivar cedo conforme tempo de tratamento ₆₇

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Corticoterapia Inalatória – Budesonida.(Doses) 14

Quadro 2 - Corticoterapia Oral – Prednisona (Doses) 14

Quadro 3 – Substituição da terapêutica randomizada por budesonida nos subgrupos 30

Quadro 4 – Descrição na coleta salivar entre os grupos 45

LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Características à Admissão no Grupo Tratado 20

Tabela 2- Análise do escore clínico entre os subgrupos nas 24h 22

Tabela 3- Intensidade da crise de sibilãncia entre os subgrupos na admissão hospitalar 23 Tabela 4- Aspectos da evolução terapêutica para os subgrupos nas primeiras 24h 29

Tabela 5- Intensidade da crise de sibilância nos casos de falha 31

Tabela 6- Análise do escore clínico entre os subgrupos após 24h de tratamento 41

Tabela 7- Desfecho terapêutico entre os grupos 44

Tabela 8- Análise descritiva, grupo tratado 46

Tabela 9- Características descritivas quanto aos fatores estressores no grupo tratado 47

Tabela 10- Análise descritiva em relação ao grupo estresse 48

Tabela 11- Características descritivas quanto aos fatores estressores no grupo estresse 48 Tabela 12- Comparação dos valores de cortisol salivar no terceiro dia de tratamento 51

Tabela 13- Comparações múltiplas da dosagem de cortisol salivar – 3º dia 51

Tabela 14- Comparação dos valores de cortisol salivar no 5º dia 52

Tabela 15- Comparações múltiplas da dosagem de cortisol salivar – 5 dia 52

Tabela 16- Comparação dos valores de cortisol salivar no 7º dia 53

12

Tabela 18- Comparação dos valores de cortisol salivar no 10° dia 54

Tabela 19- Comparação entre os períodos fixando os grupos no 10º dia 55

Tabela 20- Comparação dos valores de cortisol salivar no 15ºdia de tratamento 56 Tabela 21- Descrição dos valores de dosagem de cortisol no 15º dia de acompanhamento 57

Tabela 22- Comparações múltiplas entre os subgrupos 58

Resumo

Objetivos: Investigar a eficácia e segurança da budesonida comparada à prednisona na

crise aguda de sibilância. Métodos: Estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado

comparou a budesonida nebulizada (2mg diários com redução gradual para 0,5mg, n=30, grupo A) com a prednisona (n= 30, grupo B) e placebo (n=15, grupo C) durante sete dias, envolvendo crianças de 40 dias a 36 meses em Santo André, SP, Brasil. Os critérios de inclusão foram: crianças nutridas, sem uso de corticosteróide, hospitalizadas por crise aguda grave de sibilância. Escore clínico foi mensurado nos períodos: 20, 40, 60 e 90 minutos, 2,4,6,12,24 horas e, após diariamente por uma semana. A função adrenal foi avaliada por dosagem de cortisol salivar nos dias de acompanhamento 3,5,7,10 e 15. Saliva foi coletada pela manhã e tarde. Cortisol foi dosado por radioimunoensaio com

anticorpo anticortisol- 3-oxima albumina bovina. Resultados: Budesonida proporcionou

melhora clínica mais rápida do que prednisona ou placebo nas primeiras 24h do tratamento (A 56 e B 282, p= 0,0000, Mann Whitney) (C 434 minutos). O percentil de interrupção por piora clínica foi: A: 3,3, B: 43, C: 40. Todos os grupos exibiram concentração de cortisol salivar mais alta de manhã do que tarde. Grupo A mostrou diminuição da dosagem vespertina no 10º dia de acompanhamento (p< 0,0001).

Conclusão: Budesonida nebulizada proporcionou efeitos benéficos mais precocemente

(1h) em exacerbações graves de broncoespasmo, sem alterar o ritmo circadaino.

Descritores:

Budesonida, crise asmática, ritmo circadiano, saliva, estresse

14

Abstract

Background: Inhaled steroids are an effective and recommended prophylactic treatment

for moderate to severe asthma, but in acute exacerbations are not advocated as

conventional therapy. Objectives: To investigate the efficacy of budesonide as compared

to prednisone in severe acute wheezing.Methods: In prospective, double-blind,

randomized study nebulized budesonide (2mg with gradual reduce to 0,5mg, n= 30, group A) was compared with oral prednisone (n= 30, group B) and placebo (n= 15, group C) during seven days, enrolling children aged 40 days to 36 months in Santo André, SP, Brazil. Inclusion criteria were: well-nourished, free from corticosteroid use and hospitalized for severe acute wheezing. Index score clinical was measured in the periods: 20, 40, 60 and 90 minutes; 2,4,6,12,24 h and then daily for a week. The adrenal function was availably for cortisol salivary dosage in the 3,5,7,10 and 15 days of treatment. Saliva was collected in the morning and afternoon. Cortisol was radioimmunoassayed with cortisol

3-oxime-bovine albumin antiserum. Results: Budesonide displayed a faster clinical

improvement compared with prednisone or placebo into 24h of treatment (A 56 and B 282 minutes, p < 0,0000). The percentile of interruption by worse clinical was: A 3.3; B 43; C 40. All groups exhibited higher cortisol concentration during the morning than afternoon (p < 0.0001). Group A showed lower afternoon value in the 10thday (p < 0,001). Conclusion: nebulized budesonide brings early beneficial effects (1h) in severe acute exacerbations of wheezing without adrenal suppression, without changing the circadian rhythm.

Key words: Budesonide, status asthmaticus, circadian rhythm, saliva, stress

INTRODUÇÃO

A crise aguda de sibilância é uma situação freqüente de atendimento na

unidade de emergência pediátrica, que exige adequada oxigenação, E2 adrenérgico

agonista, anticolinérgicos e, eventualmente, corticóides (CEs) sistêmicos (Rowe BH et al., 2000). Estes últimos têm grande importância porque, como antiinflamatórios, amenizam o efeito broncoconstritor, a exsudação plasmática e síntese de muco, com melhora do fluxo aéreo (Levy LM et al., 1996). O uso precoce de corticóide (CE) na exacerbação da crise diminui a intensidade dos sintomas e reduz hospitalização, em adultos e crianças, evitando recidivas (Tal A et al., 1990; Nana A et al., 1998; Rowe BHe t. al, 2000; Sano F et al., 2000; III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma, 2002). A relevância da terapêutica, com corticóide, é também evidenciada pela atribuição da mortalidade, por crise de asma, ser decorrente, em parte, do atraso na administração desse medicamento (Eason J., Markowe HLJ., 1987).

A corticoterapia endovenosa, intramuscular ou oral apresenta bons resultados na crise aguda de broncoespasmo (BE), sendo recomendada pelos consensos nacionais e internacionais do tratamento de sibilância (Shapiro GG et al., 1983; Storr J et al., 1987; Hoffman IB., Fiel SB., 1988; Tal A. et al., 1990; Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma National Heart, 1991; Daugbjerg P et al., 1993, Scarfone RJ et al., 1993; Connet GJ et al., 1994; Scarfone RJ et al., 1995; Gries MD et al., 2000; Hubbaqrd RB et al., 2002). E os estudos que comparam a prescrição do CE oral ao endovenoso, indicam efetividade equivalente (Storr J et al., 1987; Scarfone RJ et al., 1993).

16

2 REVISÃO DE LITERATURA

Um dos primeiros trabalhos a reconhecer a eficácia do CI, em lactentes,

foi de Daugbjerg P et al. (1993) que administraram, em associação ao broncodilatador E2

agonista, a prednisolona (4 a 6 mg/kg/dia) com redução progressiva por 5 dias ou BUD

nebulizada (500Pg/dose de 4/4horas), notando melhora significativa com a droga inalada.

Para verificar a ação da corticoterapia inalatória em 80 pré-escolares e escolares, Devidayal et al. (1999) avaliaram o tratamento de crise aguda de BE moderada

a grave. O tratamento foi realizado com broncodilatador E2 agonista, associado a uma

dose de prednisolona (2mg/kg) ou 3 doses de Budesonida (BUD) nebulização (800Pg/

dose). Observaram para BUD melhora significativa da saturação de oxigênio, da freqüência respiratória e do escore clínico (p< 0,01), além de alta mais precoce (p< 0,001).

Resultados semelhantes foram observados por Sano F et al. (2000), em 71 crianças entre 3 meses a 24 meses de idade, hospitalizadas por sibilância aguda, não

revertida após o uso de broncodilatador E2 agonista. Estas crianças receberam

hidrocortisona associada à BUD (1000Pg/dia) e fenoterol ou hidrocortisona e brometo de

ipratrópio (representando o placebo da BUD) com evidente diminuição do escore clínico,

da freqüência respiratória e do período de internação em uso de BUD (p< 0,01). Os

mesmos achados também foram confirmados por outros autores na comparação terapêutica da administração oral ou inalatória. (Volovitz B et al., 1998, Sin D., Man S., 2002)

A primeira metanálise envolvendo pesquisas randomizadas com emprego de corticoterapia por via inalatória foi conferida por Calpin C et al. (1997). Neste estudo foi colocada a possibilidade do CI de reduzir à metade o valor de pontuação do

escore clínico, restringindo consumo de E2agonista em 37% e de 68% de CEs sistêmicos,

18

Todavia, a corticoterapia como um tema instigante, novas controvérsias surgiram na literatura. Schuh S et al. (2000) notaram que o tratamento para a crise aguda

sob PRED foi superior ao propionato de fluticasona (PF) (2000Pg), com índice de

hospitalização três vezes maior para o grupo de CI. Outros estudos também não demonstraram benefícios da corticoterapia inalatória na crise aguda (Brenner BE et al., 1998). Milani GKM et al. (2004), avaliando 49 crianças de 2 a 7 anos em BE, tratadas com dose única de CE, distribuídas em três grupos, placebo, prednisona (PRED) (1 mg/kg) ou

BUD inalatória (2000Pg), observaram semelhança terapêutica na evolução do escore

clínico entre os grupos, alcançando a normalização da oximetria de pulso mais precoce sob a terapêutica oral (PRED: 2horas; BUD: 4 horas).

Essa divergência entre os resultados terapêuticos revela a necessidade de se desenvolver novas pesquisas para melhor esclarecimento da viabilidade do CI na crise aguda (Scarfone RJ., Friedlaender E., 2003). A consideração negativa por alguns estudos a respeito do emprego do CI na crise aguda, pode ser comparada ao que ocorreu em 1976, ocasião do início da terapêutica com hidrocortisona, onde McFadden ER Jr et al. (1976) contra indicaram a corticoterapia na sibilância aguda. Após, o estudo de Kattan M et al. (1980), apesar do incentivo do CE na asma crônica, não recomendaram seu uso na crise aguda em crianças, mediante a ausência de resultado terapêutico e aos efeitos adversos, concordando com os relatos de Luksza AR. (1982). No entanto, a observação prática ao longo dos anos mudou este conceito sobre a corticoterapia sistêmica e, provavelmente, o tempo será o fator primordial para a indicação da terapêutica inalatória (Storr J et al., 1987).

À semelhança da corticoterapia oral, os efeitos adversos da apresentação inalatória dependem da dose, do tempo e da freqüência de administração,

podendo ser locais e sistêmicos (Smith MJ., 1987; Toogood JH., 1998, Canadian Medical

Association, 1999; Dubus JC et al., 2001; Tattersfield AE et al., 2004). Destes últimos, os

O metabolismo ósseo e crescimento podem ser afetados, geralmente na corticoterapia de uso crônico (Berger WE., 2004). É importante ressaltar que a monitorização exclusiva da estatura não prediz de forma suficiente o efeito sistêmico do CI. Alguns estudos associam alteração do crescimento e do eixo HHA, outros sustentam que o momento ideal de avaliar o eixo HHA é na existência de prejuízo do ritmo de crescimento (Sharek PJ, Bergman DA., 2000; Patel L et al., 2001a; Wong JYW et al., 2002; Dunlop KA et al., 2004). Porém, há relatos de supressão adrenal sintomática em crianças tratadas sob dose de CI moderada a alta com crescimento linear normal (Drake AJ et al., 2002; Todd GRG et al., 2002a; Macdessi JS et al., 2003). Kannisto S et al. (2000), ao avaliarem 75 crianças asmáticas em uso de CI, notaram que 25% da amostra, sob tratamento com dose moderada, apresentaram alteração do eixo HHA a partir do quarto mês, com evidência de supressão do crescimento somente após um ano do tratamento. Priftis KN et al. (2006) sugerem que o CI, de baixa a moderada dose em crianças asmáticas, pode levar à supressão leve adrenal, sem predispor à desaceleração do crescimento.

É certo que, mesmo em curto período terapêutico e em doses orientadas pelas diretrizes de tratamento de asma, o CI pode representar um potencial risco sistêmico, tendo como principal indicador desta interferência, a supressão do eixo HHA (Nassif E et al., 1987; Nelson HS et al., 2002). Estes dados elevam a importância da monitorização clínica e laboratorial durante o tratamento específico (Toogood JH., 1998).

O eixo HHA apresenta um ritmo circadiano, onde é verificado que indivíduos saudáveis produzem uma concentração máxima de cortisol ao amanhecer, decrescendo gradualmente à tarde, e níveis mínimos à noite (Bondy PK., 1985). Todavia, a corticoterapia bloqueia a síntese endógena de cortisol na adrenal, pelo mecanismo de

feed-back negativo, com prejuízo do ritmo circadiano, levando à insuficiência adrenal

secundária (Christy NC., 1982; Sherman B et al., 1982; Volovitz B et al., 1998), ou ainda denominada por alguns autores de insuficiência adrenal iatrogênica (Patel et al., 2001 b).

20

1991; Wilson AM et al., 2000). Na seqüência, apesar da redução da síntese endógena de cortisol e de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o CE exógeno pode condicionar aos sinais clínicos de hipercortisolismo, caracterizados por aumento de peso corpóreo com distribuição centrípeta, “facies em lua cheia”, intolerância à glicose, pele fina, que traduzem

a síndrome de Cushing (Van Heest JA et al., 1994). A ação prolongada da corticoterapia

favorece a atrofia do córtex adrenal (Drake AJ et al., 2002), que se torna impotente, em especial na resposta a situações de estresse orgânico (Taylor AV et al., 1999), proporcionando, apesar de raro, mas extremamente grave, a crise adrenal.

A insuficiência adrenal pode estar relacionada à retirada abrupta do CE ou à redução do mesmo no momento de estresse orgânico (Patel L et al,. 2001 a). Mas, há casos do comprometimento adrenal ocorrer independente destas duas explicações. Sua manifestação ocorre de forma aguda com hipoglicemia severa, letargia, crise convulsiva e coma ou insidiosa, evidenciada por perda de peso, prejuízo do crescimento, fadiga (Wong J, Black P., 1992; Patel L et al., 2001a; Drake AJ et al., 2002; Dunlop KA et al., 2002; Tood GRG et al., 2002 ab; Macdessi JS et al., 2003).

Alguns autores, por análise laboratorial em uso de CI, comparando indivíduos saudáveis e asmáticos, observaram que os efeitos adversos do CE são mais evidentes quando a função pulmonar está preservada (Brutsche MH et al., 2000). Isto reforça a maior atenção à faixa etária mais jovem que, relativamente pelo tempo da doença, não apresenta comprometimento significativo das provas ventilatórias, tornando um grupo de risco para a supressão do eixo (Harrison TW et al., 2001; Tattersfield AE et al., 2004).

Para a avaliação do eixo HHA na corticoterapia, a literatura orienta dosar o cortisol basal como uma medida de triagem. Se este exame estiver alterado, na

seqüência aplicar o teste de estímulo com ACTH, preferindo a dose de 0,5Pg/1,73 m2 de

Na prática clínica, o sangue e a urina são os meios mais utilizados para avaliar o cortisol basal. No sangue, esta dosagem é realizada em amostra única pela manhã, porém é um método pouco sensível para o reconhecimento da supressão adrenal na corticoterapia (Hensen C et al., 2000). De forma mais acurada, a mensuração do cortisol pode ser obtida por coletas sangüíneas seriadas de 30 em 30 minutos durante período máximo de 24 horas, método chamado cortisol plasmático integrado ou área sob curva (AUC). Na urina, a mensuração do cortisol livre é aplicada em amostras obtidas durante 24 horas ou fracionadas. Os materiais séricos e urinários, apesar de serem comuns na avaliação adrenal durante a corticoterapia, apresentam aspectos negativos, pela punção venosa, que gera dor e estresse, além da dificuldade de coleta de urina, sem perdas, durante 24 horas, especialmente nos lactentes e nas meninas (Nielsen LP, Dahl R., 2000).

Outro aspecto da análise laboratorial do eixo HHA é a possibilidade de divergência dos resultados entre as diferentes técnicas, dificultando a real interpretação (Nassif E et al., 1987; Altman LC et al., 1992; Clark DJ et al., 1996; Wilson AM et al., 1998). Foram registrados casos sob corticoterapia que, mesmo em vigência das complicações como prejuízo do crescimento, fraturas e catarata, apresentavam testes de avaliação laboratorial do eixo HHA normais por dosagem de cortisol plasmático matutino e

estímulo ACTH sintético (National Institutes of Health, 2002). Estes achados colocaram a

real dúvida da qualidade do método de laboratório, necessitando a reconsideração dos mesmos (Kelly WH., 2003).

22

Na década de 80, a mensuração de cortisol na saliva foi referida como um exame capaz de indicar a atividade adrenal de forma correspondente à avaliação sérica, constituindo um importante meio de triagem (Riad-Fahmy D et al., 1982).

O reconhecimento da superioridade do cortisol salivar aos métodos de

dosagens plasmática e urinária 24 horas ocorreu em 2002, nos Estados Unidos (National

Institutes of Health, 2002). A comprovação da especificidade e sensibilidade deste exame

na corticoterapia foi demonstrada por Patel RS et al. (2001, 2004), que monitorizaram pacientes em uso de CE nasal com coleta de saliva pela manhã. Estes autores colocaram que a dosagem de cortisol salivar é uma técnica não invasiva e econômica, de valor preditivo positivo de 100% em comparação ao teste de ACTH, com sensibilidade de 100% e especificidade de 97%.

Estudos que correlacionam acurácia na dosagem de cortisol na saliva com a plasmática livre mostram equivalência compatível entre saliva e material sérico (Castro M et al., 1999; Calixto C et al., 2002; Contreras LN et al., 2004). As variações correspondentes das dosagens de cortisol, avaliadas concomitantemente nas amostras salivares e séricas, mesmo sob diferentes técnicas laboratoriais, em resposta aos testes de estímulo com ACTH e teste de supressão com dexametasona, validam a confiabilidade do exame salivar (Umeda T et al., 1981; Castro M., Moreira AC., 2003; Marcus-Perlman et al., 2004; Contreras LN et al., 2004). Quanto à comparação entre dosagem de metabólitos de cortisol na urina 24 horas e salivar, Jerjis WK et al. (2006) mostraram a presença de semelhança entre os métodos para evidenciar o comprometimento do eixo HHA na corticoterapia, em concordância com outros autores (Casale TB et al., 2001; Nelson HS et al., 2002).

3 OBJETIVOS

3.1- Objetivo geral

Avaliar a eficácia e segurança da budesonida nebulizada em comparação à prednisona no tratamento de sibilância aguda, em crianças menores de três anos.

3.2 - Objetivos específicos

O estudo visa comparar corticoterapia inalatória e sistêmica quanto à:

¾ Velocidade da resposta e eficácia terapêutica, mensuradas por parâmetros clínicos

¾ Possibilidade de comprometimento do eixo HHA por meio da dosagem de cortisol

salivar, relacionado ao tempo de corticoterapia e induzido pelo estresse de hospitalização.

24

4 PACIENTES E MÉTODOS

4.1- casuística

Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo controlado incluiu 75 crianças de um mês a três anos de idade, independente de sexo ou etnia, randomizadas para tratamento hospitalar, sob corticoterapia, por sibilância aguda

moderada a muito grave (grupo tratado). (anexo 1) O acompanhamento médico das

crianças ocorreu por um período total de 15 dias no serviço de enfermaria pediátrica da Faculdade de Medicina do ABC, Centro Hospitalar de Santo André, durante a internação hospitalar e por retorno ambulatorial no período de março de 2003 a outubro de 2006.

A pesquisa foi composta por duas partes, das quais na primeira houve a abordagem dos aspectos terapêuticos e na segunda, considerou-se a avaliação laboratorial. Neste último tópico, os dados obtidos foram comparados com um grupo

denominado estresse. Para este grupo foram selecionadas, por conveniência, 25

crianças, internadas no mesmo serviço citado, por outros motivos e sem uso de corticoterapia.

A pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética e Pesquisa da Faculdade de Medicina do ABC, com livre consentimento pela assinatura do responsável (anexos 2 e 3). As crianças do grupo tratado e do grupo estresse tiveram os seguintes critérios de inclusão:

intensidade da crise aguda de sibilância moderada a muito grave, definida pela pontuação do escore clínico de Wood modificado (Wood DW et al., 1972) superior a três, após três doses de fenoterol com intervalos de vinte minutos.

sem uso prévio, num período mínimo de dez dias, de corticoterapia (sistêmica, inalatória e ou tópica), cromoglicato dissódico, cetotifeno, nedocromil, xantinas (aminofilina, teofilina), cetoconazol (sistêmico ou tópico), anticonvulsivantes.

alimentar por alergia à proteína do leite de vaca, vírus da imunodeficiência humana, insuficiência adrenal, hiperaldosteronismo, tireoidopatia, epilepsia, neoplasia, hepatopatia.

avaliação nutricional, de acordo com os critérios de Waterlow e Gomes (Waterlow JC et al., 1977; Gomez F et al., 1956), apresentando proporções peso e idade, peso e estatura, estatura e idade em percentis iguais ou superiores a 75%. Acrescenta-se circunferência de braço em percentual acima de 5 (Frisancho AR., 1974).

período de internação superior a 48 horas (exclusivo ao grupo estresse)

ausência de jejum superior a 48 horas

O grupo tratado foi subdivido em A, B ou C de acordo com a necessidade ou não de antibioticoterapia para tratamento de processo broncopneumônico de provável etiologia bacteriana e com o tipo de corticóide exógeno, assim: (anexo1)

budesonida (A)

A I (n = 15): budesonida + prednisona placebo + fenoterol + antibiótico

A II (n= 15): budesonida + prednisona placebo + fenoterol

prednisona (B)

B I (n= 15): budesonida placebo + prednisona + fenoterol + antibiótico

B II ( n= 15): budesonida placebo + prednisona + fenoterol

controle ( C )

C(n = 15): budesonida placebo + prednisona placebo + fenoterol + antibiótico

A consideração do número amostral 75 para o grupo tratado teve como base a demanda do atendimento do serviço, a consideração do investimento econômico e partir da referência das metodologias apresentadas por outras pesquisas.

4.2- métodos

4.2.1- avaliação clínica e acompanhamento. (anexo 4)

26

b-No grupo tratado, considerou-se história clínica correlacionada aos aspectos atuais da sibilância, assim como às características de transtornos respiratórios prévios. No exame físico, a atenção foi voltada à propedêutica pulmonar, à avaliação pôndero-estatural, além da oximetria de pulso. (anexo 4b)

c-O acompanhamento médico das crianças que receberam corticoterapia ocorreu por um período de 15 dias, dos quais os primeiros sete dias a nível hospitalar, no décimo e décimo quinto dia por retorno ambulatorial. Neste período foram realizados controles periódicos, sempre pelo mesmo observador, realizados pela própria autora, incluindo gravidade da crise de sibilância mensurada por escore clínico de Wood modificado, oximetria de pulso, freqüência respiratória, intensidade da tosse e dispnéia nos seguintes tempos, assim discriminados:

¥ na admissão e após 20 e 40 minutos, 1, 1½, 2, 4, 6, 12, 24 h. (anexo 4c)

¥ no dia seguinte à alta hospitalar nos períodos matutino, vespertino e noturno. (anexo 4d)

¥ no décimo e no décimo quinto dias de tratamento a reavaliação ocorreu por retorno

ambulatorial, considerando as anotações domiciliares a respeito da evolução dos sintomas nesse intervalo de tempo. (anexo 4e)

Observação: a avaliação da freqüência respiratória foi realizada com base nos valores esperados, em

batimentos por minuto, para a idade, a saber: 1 a 12 meses < 160; 1 a 2 anos < 120; 2 a 8 anos < 110

(Gama ME., 2003) e, por meio da correlação com o escore de Wood Downes.

4.2.2- aspectos terapêuticos do grupo tratado

4.2.2a) - oxigenioterapia: Na admissão, a presença de saturometria de pulso

inferior a 95% foi critério para oferta de oxigênio por meio de cateter nasal com fluxo de oxigênio entre 1 a 5L/minuto. Após a instituição do tratamento, era mantido o menor fluxo de oxigênio possível, necessário para manter oximetria mínima de 91% (Piva JP et al., 1998), com redução gradativa, de acordo com os controles .

4.2.2b) - broncodilatador E2 agonista: Bromidrato de fenoterol (Berotec“),

4.2.2c) - corticoterapia: as crianças receberam corticoterapia oral ou inalatória,

assim descrita :

¥ Budesonida (Pulmicort“): suspensão para nebulização – fabricante ASTRA –

apresentação 0,25 (cada mL equivale a 250Pg) e 0,50 (cada mL equivale a 500Pg).

¥ Placebo inalatório: constituído de solução fisiológica a 0,9%, armazenada em flaconetes

de 2mL, identificadas nas apresentações de 0,25 e 0,50 por mililitro, em embalagem

padronizada do produto Pulmicort“.

¥ Prednisona (Meticortem“): apresentações de 5 e 20mg – fabricante Schering-Plough.

Os comprimidos foram convertidos em cápsulas incolores e idênticas de 5 e 20mg por farmácia de manipulação.

¥ Placebo oral: preparado por farmácia de manipulação à base de amido, armazenado em

cápsulas incolores e idênticas de 5 e 20mg.

Observação: as cápsulas de PRED e de placebo oral foram armazenadas em recipientes idênticos

discriminados como corticofármaco.

As nebulizações de BUD e de placebo inalatório foram realizadas a partir da diluição do medicamento em 2mL de soro fisiológico a 0,9%, através do aparelho

a jato sem reinalação, bi-valvulado, unidirecional, Pulmopar“ da Soniclear, adaptado à

máscara anatômica infantil, flexível e à rede de oxigênio com fluxo de 8 L/minuto (anexo 6). As inalações eram preparadas e administradas pela equipe de enfermagem hospitalar (diurna e noturna), ressaltando que estes profissionais foram previamente orientados e

treinados para o manuseio do Pulmopar“ e cuidados relativos ao armazenamento e ao

uso dos flaconetes de BUD, incluindo seu correspondente placebo inalatório.

A PRED e o placebo oral foram administrados através da diluição das cápsulas em água. Se ocorressem vômitos, aguardava-se 15 minutos para repetir a administração do medicamento.

A corticoterapia foi introduzida após duas inalações de fenoterol

(0,15mg/kg/dose com intervalo de 20 minutos), com doses de 2000Pg diários no primeiro e

28

acordo com o estudo de Volovitz et al. (1998). A administração do CE ocorreu em horários fixos e pré-estabelecidos. (quadros 1 e 2).

QUADRO 1 - Corticoterapia Inalatória – BUDESONIDA

Budesonida dias de tratamento

dose horário

Internação 500 Pg/ dose - 4 x ao dia (às 8-14-20-2 horas)

1º dia 500 Pg/ dose - 4 x ao dia (às 8-14-20-2 horas)

2º - 3º dias 500 Pg/ dose - 3 x ao dia (às 8-16-24 horas)

4º dia 500 Pg/ dose - 2 x ao dia (às 8-20 horas)

5º dia 500 Pg/ dose - 2 x ao dia (às 8-20 horas)

6º dia 250 Pg/ dose - 2 x ao dia (às 8-20 horas)

7º dia 250 Pg/ dose - 2 x ao dia (às 8-20 horas)

QUADRO 2 -Corticoterapia Oral –PREDNISONA

Prednisona dias de tratamento

dose horário

Internação 2 mg / Kg/ dia (dose única diária)

1º _{- 2}º _{dias 2 mg / Kg/ dia (dose única diária) – às 8 horas}

3º _{- 4}º _{dias 1,5 mg / Kg/ dia (dose única diária) – às 8 horas}

5º - 6º dias 1 mg / Kg/ dia (dose única diária) – às 8 horas

7º dia 1 mg / Kg/ dia (dose única diária) – às 8 horas

4.2.2 d) - antibioticoterapia: o antibiótico foi introduzido para o tratamento dos

casos de pneumonia ou broncopneumonia, definidos a partir de dados de história clínica, da propedêutica pulmonar e das alterações radiológicas e laboratoriais. Neste último aspecto, os critérios de anormalidade laboratorial foram definidos com base na literatura, considerando hemograma e provas de atividade inflamatória (Murahovschi J., 2003).

4.2.3- distribuição dos pacientes do grupo tratado com corticóide e cuidados

Sendo um estudo randomizado e duplo-cego, a farmácia de manipulação preparou uma seqüência de números de 1 a 45 em cor vermelha, distribuídos para a identificação dos pacientes pertencentes aos grupos (AI, BI, C, n total= 45) e outra enumerada de 1 a 30 em cor azul para identificar os esquemas terapêuticos pertencentes aos grupos (AII, BII, n total = 30). A opção do uso de cores, vermelho ou azul, foi essencial para diferenciar os casos de necessidade ou não de antibioticoterapia, respectivamente. Estes números foram utilizados para a identificação de caixas contendo PRED ou placebo oral e BUD ou placebo inalatório preparadas individualmente, conforme o esquema terapêutico representativo do número e cor.

Na aplicação prática, primeiramente considerava-se o emprego do antibiótico. Se à internação fosse reconhecido processo broncopneumônico com necessidade de antibioticoterapia, optava-se pela cor vermelha, ao contrário azul. Após, por sorteio, era selecionado o número da caixa eleita para o tratamento. A identidade do esquema terapêutico proposto, conforme a randomização estabelecida, somente foi revelado no final do estudo.

As prescrições médicas foram padronizadas, estabelecendo as doses e horários de administração, de acordo com os dias de tratamento. (anexo 7) Também houve o preparo de formulários específicos para uso de enfermagem a respeito de descrição e quantificação dos procedimentos diários, como punção venosa, curativos. (anexo 8)

4.2.4- condições possíveis

A resposta terapêutica, de acordo com a comparação dos parâmetros do exame físico de entrada pôde ser considerada, como:

-positiva: queda em uma unidade na pontuação do escore clínico basal e oximetria

de pulso mínima de 91%. A taxa de 91% foi baseada no conceito de hipoxemia, definida por pressão arterial de oxigênio abaixo de 60mmHg, a qual é equivalente ao valor de saturação de hemoglobina abaixo de 90% (Piva JP et al., 1998).

- muito positiva: queda em duas unidades ou mais na pontuação do escore clínico

30

- recaída: foi definida pelo avanço do grau de crise, em relação ao último escore

clínico, com oximetria de pulso inferior a 91%.

Na recuperação clínica em período inferior a sete dias, incluindo ausência de medicamentos endovenosos, de oxigenioterapia e, certo de que o representante do menor fosse capaz de compreender e de continuar o tratamento no domicílio, o paciente poderia receber alta hospitalar. Antes disso, o responsável era treinado para o uso do nebulizador

Pulmipar“, fornecido à criança durante a terapêutica. Ainda, o paciente recebia a caixa de

sua identidade pessoal com as drogas necessárias para completar o tratamento.

Na evolução, se ocorresse piora do BE e avanço no escore clínico de Wood para comprometimento grave ou muito grave (5 ou mais), eram realizadas duas inalações de fenoterol (0,15mg/Kg/dose) com intervalo de 20 minutos e reavaliado. Na manutenção do quadro, o medicamento atual era interrompido, passando-se à administração de BUD

conhecida na dose de 500Pg no nebulizador Pulmipar“ a 8 litros por minuto, diluída em

2mL de solução salina a 0,9%. Na primeira hora seguinte, havendo resposta terapêutica satisfatória, traduzida por redução do escore clínico e oximetria de pulso superior a 91%, a budesonida era mantida, seguindo as doses e horários de administração definidos no estudo (quadro 1). Todavia, se a evolução clínica não fosse ideal, atingindo ou mantendo valores de escore igual ou superior a sete, com saturação de oxigênio abaixo de 90% em fração inspirada de oxigênio de 60% e gasometria alterada (pressão arterial de oxigênio menor de 60mmHg e pressão arterial de dióxido de carbono superior a 50mmHg) (Piva JP et al., 1998), o procedimento era interrompido e o paciente transferido à unidade de terapia intensiva, considerando falência terapêutica. Os casos que evoluíram para BUD conhecida foram denominados de subgrupos falha terapêutica: falha budesonida, falha prednisona e falha controle.

Reinternação: após trinta dias do término da corticoterapia foi realizado um contato telefônico com os familiares para verificar a existência neste período de reinternação hospitalar por broncoespasmo.

4.2.5- avaliação laboratorial do eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal

matutina e vespertina foi única no hospital; para o grupo tratado, as coletas matutina e vespertina ocorreram nos dias 3,5,7,10 e 15 do acompanhamento, durante a hospitalização e, após a alta, no domicílio pelo responsável do menor. Para garantir uma coleta domiciliar adequada, o responsável do menor recebeu do observador um treinamento técnico de coleta e armazenamento das amostras salivares.

À obtenção da amostra, foi instilado no leito sublingual ácido cítrico a 5%, que permite o aumento do fluxo salivar, sem interferir na análise quantitativa de cortisol (Walker RF et al., 1978). Com o auxílio de uma seringa sem agulha, foram aspirados 0,5 a 1mL de saliva da cavidade oral, transferidos a seguir para um tubo

Eppendorff e estocados em freezer até o encaminhamento ao laboratório. Na seqüência,

realizada a centrifugação do material a 2000 rotações por minuto e armazenamento a -20qC até o ensaio (Vieira JG et al., 1984).

O procedimento foi realizado com intervalo mínimo de 30 minutos da dieta, com visualização prévia da cavidade oral, para afastar a presença de resíduos alimentares (Magnano CL et al., 1989). Excluídas todas as coletas onde no momento ocorresse vômito, regurgitação ou presença de sangue.

No momento da coleta de saliva, foi anotado o horário do procedimento e a atividade da criança, caracterizado como normal ou chorosa. Em todas as coletas realizou-se um interrogatório ao responsável a respeito do menor, abordando horário em que o mesmo acordou e que se alimentou, assim como a qualidade do repouso (se interrompido ou não).

32

A fração livre de cortisol salivar foi determinada em duplicata, em um mesmo ensaio, por técnica de radioimunoensaio, sem extração, com anticorpo anticortisol 3- oxima, acoplado à albumina bovina (Vieira JG et al., 1984). A variação interensaio para

pool médio de corticóide de 150 ng/dl foi de 11% e no intra-ensaio 9%, com sensibilidade

de 0,66 nmol/L (24ng/dL). Os valores de dosagem de cortisol salivar foram expressos na unidade de nmol/L .

4.3- análise estatística

Estudo prospectivo, randomizado duplo-cego, placebo controlado teve cálculo estatístico pelo programa BioEstat 3.0.

As diferenças entre os valores médios da idade e da freqüência do sexo, antecedentes pessoais, exposição a fatores desencadeantes, características do exame físico foram avaliadas pelo teste de Kruskal Walllis, Mann Whitney e as amostras dicotomizadas mensuradas a nível nominal por teste não paramétrico qui-quadrado ou teste exato de Fisher, considerando decisão alfa de 0,05.

A Análise de Variância (ANOVA) verificou a homogeneidade das variâncias entre os subgrupos, conforme tipo de corticóide empregado e evolução terapêutica. Na constatação da diferença significante entre os subgrupos, aplicou-se o teste de Dunnet para as comparações entre 2 a 2 grupos e o teste de Mann Whitney, considerando significativo p < 0,05. Quanto às amostras relacionadas, optou-se pelos testes não paramétricos de Wilcoxon com decisão alfa de 0,01.

Em relação à falha terapêutica empregou-se o cálculo de risco relativo entre 2 amostras dicotomizadas, determinando probabilidade e intervalo de confiância de 95%, considerando valor estatístico p < 0,01. Os fatores interferentes na falha terapêutica foram analisados por Kruskal Wallis, teste qui-quadrado. A probabilidade de ocorrência de falha ao longo do tempo do tratamento de 24h foi avaliada por análise de sobrevivência, utilizando os modelos de Cox-Mantel e Kaplan Meier, incluindo a representação gráfica.

A comparação entre dos valores de dosagem matutina e vespertina de cortisol intragrupo foi calculada por teste t-Student e intergrupal pela Análise de Variância (ANOVA), com decisão alfa de 0,05. Quando não foi verificada a homogeneidade das variâncias, fez-se o ajuste através do teste de Brown-Forsythe (BF). As comparações múltiplas identificaram quais grupos com diferença significante, utilizando o teste de Dunnett ou o teste de Bonferroni. Este último indicado quando não houve o ajuste de Brown-Forsythe. O efeito de interação foi interpretado na existência de diferença entre os momentos, cedo e tarde (p<0,05). Nesta situação, analisou-se as comparações múltiplas, nas quais primeiro houve a comparação entre os grupos, fixando-se o período e, depois entre os períodos com fixação do grupo.

Uma segunda comparação dos valores de cortisol cedo e tarde foi realizada com um padrão de normalidade nos dias 3, 5, 7, 10 e 15 (ANEXO 9) (Silva ML et al., 2007) por análise de variância com um fator e com os valores obtidos de pacientes internados (grupo estresse). Risco relativo e a correlação das medidas de cortisol salivar nas amostras sob corticoterapia foram avaliados com os valores de normalidade em percentis.

20

5- RESULTADOS

De acordo com os critérios de aleatorização foram selecionadas 75 crianças para o grupo tratado, com distribuição nos subgrupos budesonida (A) (n=30, 17 do sexo masculino), prednisona (B) (n= 30, 20 do sexo masculino) e controle (C) (n =15, 11 do sexo masculino). As amostras não apresentaram diferenças na distribuição etária (p > 0,05, qui-quadrado). Fatores como tempo de sibilância atual e de dispnéia, presença de exacerbações anteriores, internações hospitalares, atopia familiar, exposição ao tabaco em domicílio, apresentação como primeira crise de chiado ou de freqüência

perene, também não tiveram diferenças significativas (p > 0,10, qui-quadrado),

caracterizando a homogeneidade da amostra. (Tabela 1) (Gráfico 1) Somente a tiragem universal, mostrou valor para o grupo A (p=0,0000, qui-quadrado).

O uso de antibioticoterapia para processo broncopneumônico ocorreu em 50% da amostra dos subgrupos BUD e PRED. Quanto ao subgrupo controle, o antibiótico foi administrado em todos os casos. Durante o estudo, o escore clínico para cada subgrupo com ou sem antibiótico não mostrou diferença estatística. Isto possibilitou a integral consideração da amostra: 30, BUD e 30, PRED.

TABELA 1 – Características à admissão no grupo tratado

variáveis Budesonida

(n= 30)

prednisona (n= 30)

controle (n= 15)

idade (dias) (mediana) 348 273 219

sexo (M) 17 (56%) 20 (67%) 11 (73%)

duração média da sibilância (dias) 1,5 1,6 1,0

saturação O2(%) (médiar DP); (máximo – mínimo) 85,5r9,9; 56|ņ| 99 88,5r4,5; 77|ņ| 96 90,0r4,5; 77|ņ| 96

normal: (%) - - -

escore 1: (%) 9 (30%) 14 (46,7%) 10 (77%)

freqüência respiratória

escore 2: (%) 21 (70%) 16 (53,3%) 5 (33%)

freqüência cardíaca alterada 12 (40%) 8 (26,6%) 2 (13,3%)

tiragem universal: n (%) 23 (76,6%)* 6 (20%) 1 (7%)

necessidade de oxigênio (%) 14 (46,7%) 9 (30%) 2 (13,3%)

1ºepisódio de sibilância (nº casos) (%) 9 (30%) 13 (43,3%) 9 (60%)

fumantes no domicílio: n (%) 17 (56,6%) 12 (40%) 10 (66,6%)

hospitalização por broncoespasmo: n (%) 11 (36%) 6 (20%) 4 (26,6%)

Ventilação mecânica: n (%) 2 (6,6%) - -

sibilância recorrente: n (%) 21 (70%) 16 (53,3%) 6 (40%)

sibilância perene: n (%) 7 (23.3%) 4 (13,3%) 4 (20%)

antecedente

atopia familiar: n (%) 21 (70%) 19 (63,3%) 10 (66,6%)

5. 1.1 – Análise do escore clínico nas primeiras 24 h da terapêutica

O escore clínico entre os subgrupos foi comparado utilizando-se a Análise de Variância (ANOVA) nas primeiras 24 h A presença de p<0,05 foi salientada pelo símbolo (*) com a especificação do subgrupo. (Tabela 2)

Os resultados desta avaliação demonstraram uma diferença entre os subgrupos para a medida de escore clínico em todos os intervalos de tempo do uso de CE, exceto próximo às 12h do tratamento. Para identificar estas diferenças foi realizada a análise inter grupal pelo teste de Wilcoxon e para duas amostras independentes, o teste de Mann Whitney, considerando valor significativo p< 0,05, apresentados na seqüência.

GRÁFICO 1- Antecedentes de sibilância, atopia familiar e exposição ao tabaco, grupo tratado

0 10 20 30 40 50 60 70 80

internação prévia

sibilância recorrente

sibilância perene

1º episódio de sibilância

atopia familiar

exposição ao tabaco

budesonida (A) prednisona (B) controle (C)

percentagem

22

TABELA 2- Análise do escore clínico entre os subgrupos relativa ao intervalo de tempo da administração do corticóide

Grupos

Períodos _{Escore Budesonida (A) Prednisona (B) Controle ( C )} p-valor

N 30 30 15

Média 6,66 5,43 4,53

Mediana 6 5 4 Desvio padrão 2,75 1,50 0,63

Mínimo 4 4 4

admissão

máximo 9 9 6 *0,0001 (A e B; A e C)

N 30 30 15

Média 3,8 4,76 4

Mediana 3 4 4 Desvio padrão 1,58 1,40 0,75

Mínimo 2 2 3

20 minutos

máximo 9 8 5 *0,0239

(A e B)

N 30 30 15

Média 3,13 4,50 3,6

Mediana 3 4 4 Desvio padrão 1,25 1,19 0,50

Mínimo 2 2 3

50 minutos

máximo 8 7 4 *0,0002

(A e B)

N 30 30 15

Média 3 4 3,33

Mediana 3 4 3 Desvio padrão 1,35 1,36 0,48

Mínimo 2 2 3

1h20minutos

máximo 9 8 4 *0,0119

(A e B)

N 30 29 15

Média 2,73 3,37 3,2

Mediana 3 3 3 Desvio padrão 0,94 1,08 0,41

Mínimo 0 2 3

3h20minutos

máximo 5 6 4 *0,0280 (A e B; A e C)

N 30 29 15

Média 2,53 3 3,13

Mediana 2,50 3 3 Desvio padrão 0,93 0,88 0,51

Mínimo 0 2 2

5h20minutos

máximo 5 5 4 *0,0390

(A e C)

N 30 27 13

Média 2,46 3,22 3,61

Mediana 2 3 3 Desvio padrão 1,35 1,36 1,55

Mínimo 0 1 2

11h20minutos

máximo 6 8 8 *0,0275 Ae B: ns A e C: ns

N 30 25 9

Média 1,83 2,84 2,44

Mediana 2 2 2 Desvio padrão 1,17 1,97 0,72

Mínimo 0 0 2

23h20minutos

máximo 4 9 4 0,0508

ns: sem valor estatístico; * p < 0,05; Na análise intra-grupo A e B, p= 0,0408, Mann Whitney

5.1.1a)- escore clínico entre os grupos no período admissional

* p= 0,0045, **p=0,0000, Mann Whitney média e desvio padrão do escore clínico à admissão:

budesonida (A): 6,66 ± 1,6 (4 |ņ| 9); prednisona (B): 5,43 ± 1,5 (4 |ņ| 9);

controle (C): 4,5 r 0,6 (4 |ņ| 9)

Escore clínico

GRÁFICO 2- Escore clínico de Wood Downes à admissão hospitalar

Variação média, desvio padrão, valores mínimo e máximo do escore

clínico na admissão, previamente à corticoterapia, foram: BUD (A): 6,66 ± 1,6 (4 |ņ| 9);

PRED (B): 5,43 ± 1,5 (4 |ņ| 9); controle (C): 4,5 r 0,6 (4 |ņ| 9). A comparação dessas

médias por meio do teste Mann Whitney entre os subgrupos evidenciou uma diferença significativa (p < 0,01) (Gráfico 2). Isto confere a observação de que entre os subgrupos houve a maior prevalência de gravidade para os pacientes que tiveram administração inicial de BUD.

TABELA 3- Intensidade da crise de sibilãncia entre os subgrupos na admissão hospitalar percentual

Intensidade da crise escore clínico

budesonida prednisona controle

moderada 4.0 |— 5.0 6.67 % 36.67 % 93.33 %

5.0 |— 6.0 20.00 % 20.00 % 6.67 %

grave

6.0 |— 7.0 30.00 % 23.33 % 0.00 %

7.0 |— 8.0 6.67 % 10.00 % 0.00 %

8.0 |— 9.0 16.67 % 3.33 % 0.00 %

Muito grave

9.0 |— 10.0 20.00 % 6.67 % 0.00 %

24

5.1.1b)- avaliação intragrupo do escore clínico nas primeiras 24h

A variação do escore clínico nos períodos de tratamento (entrada, 20 e 40 minutos, 1 h , 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h e 24 h) foi analisada individualmente por subgrupo pelo teste de Wilcoxon. Foi possível notar diferença da pontuação do escore clínico em relação ao valor da entrada de forma muito significativa (p < 0,0000) na primeira hora do tratamento para o subgrupo budesonida e somente na quarta hora para o subgrupo prednisona (Gráficos 3 a 5).

Lembrando que, a corticoterapia foi iniciada após duas inalações de 0,15mg/Kg de peso corpóreo por dose de fenoterol, ou seja um intervalo de 40 minutos da admissão, há esta diferença temporal nas especificações dos horários de tratamento quanto ao uso de CE.

admissão 0

20’ 50’ 1h20’ 3h20’5h20’11h20’ 23h20’ * p = 0,0000, Wilcoxon

linha tempo de tratamento com corticóide

GRÁFICO 3- Escore clínico nas primeiras 24h do tratamento, subgrupobudesonida ( A )

Escore clínico

*

*

Admissão 0

20’ 50’ 1h20’3h20’ 5h20’11h20’23h20’ * p = 0,0000, Wilcoxon

linha tempo de tratamento com corticóide

GRÁFICO 4- Escore clínico nas primeiras 24h do tratamento, subgrupoprednisona ( B )

*

*

*

*

Escore clínico

Escore clínico

admissão 0

20’ 50’ 1h20 3h20’5h20 ’11h20’ 23h20’ * p = 0,0000, Wilcoxon

linha tempo de tratamento com corticóide

GRÁFICO 5- Escore clínico nas primeiras 24h do tratamento, subgrupocontrole ( C )

escore

clínico

26

A

B A B A B A B A B

admissão

20’ 1h20’ 3h20’ 5h20’ * p < 0,05, **p < 0,005, Mann Whitney linha tempo de tratamento com corticóide

A: budesonida ; B: prednisona

escore clínico

**

**

*

**

GRÁFICO 6- Variação temporal do escore clínico, conforme os subgrupos budesonida e prednisona nas primeiras 6h

Escore clínico

5.1.1c)- avaliação inter-grupo do escore clínico nas primeiras 24h

A análise da variação do escore clínico do subgrupo A nas primeiras 24 h com a observada no subgrupo B mostrou que BUD favoreceu da primeira à quarta hora, uma redução da intensidade da crise de sibilância de forma mais significativa do que a PRED (20’: p = 0,003; 3h20’: p = 0,021, Mann Whitney). Somente a partir da sexta hora do tratamento, os valores de escore clínico entre BUD e PRED tiveram equivalência (p = 0,0750, Mann Whitney) (Gráfico 6).

Nos subgrupos A e C os pacientes submetidos à BUD apresentaram, antes do início do tratamento, valores de escore clínico superiores aos do controle (p=0,0000, Mann Whitney). Porém esta diferença foi neutralizada a partir da primeira hora do tratamento (p = 0,1690, Mann Whitney), havendo redução do escore para BUD pós 4ª hora, ou seja 3h20’ do uso de CE (p= 0,0395) . (Gráfico 7).

27

A

C A C A C A C A C

admissão

20’ 1h20’ 3h20’ 5h20’ *p< 0,05, **p=0,0000, Mann Whitney linha tempo de tratamento com corticóide

A: budesonida ; C: controle

escore

clínico

**

*

*

GRÁFICO 7- Variação temporal do escore clínico, conforme subgruposbudesonida e controle nas primeiras 6h

Escore clínico

A: budesonida; C: controle

A _B C A _B C A _B C

admissão 20’ 1h20’

linha tempo de tratamento com corticóide *p<0,005, Mann Whitney A: budesonida; B: prednisona; C: controle

*

*

*

escore

clínico

GRÁFICO 8- Escore clínico para os subgrupos

budesonida, prednisona e controle nas primeiras 2h de tratamento

p= 0,065

p= 0,087

p= 0,092

28

*

**

p= 0,94 p= 0,065

*

p= 0,075 p= 0,442

*

Escore clínico

GRÁFICO 9- Escore clínico nos subgrupos

budesonida, prednisona e controle entre 4 e 6h do tratamento

A _B C A _B C A _B C

admissão 3h20’ 5h20’

linha tempo de tratamento com corticóide *p<0,05, **p<0,005, Mann Whitney A: budesonida; B: prednisona; C: controle

*

A _B C A _B C A _B C

admissão 11h20’ 23h20’

linha tempo de tratamento com corticóide *p<0,05, **p<0,005, Mann Whitney A: budesonida; B: prednisona; C: controle

**

*

p=0,857 p=0,432

p=0,065

GRÁFICO 10- Escore clínico nos subgrupos budesonida, prednisona e controle entre 12 e 24 h

Escore clínico

A B C A B C resposta positiva resposta muito positiva

Qualidade da resposta terapêutica

( A ) budesonida; ( B ) prednisona; ( C ) controle

resposta positiva: redução mínima do escore clínico em um ponto com oximetria de pulso • 91%

resposta muito positiva: redução mínima do escore clínico em dois pontos com oximetria de pulso • 95% * p < 0,05; ** p < 0,0001, Mann Whitney

*

*

**

**

GRÁFICO 11- Tempo de recuperação do escore clínico nas primeiras 24h da terapêutica entre os subgrupos

Tempo (minutos)

5.1.2- Evolução terapêutica nas primeiras 24 h (Tabela 4)

TABELA 4- Aspectos da evolução terapêutica para os subgrupos nas primeiras 24h

ocorrência budesonida prednisona controle

resposta positiva (tempo médio: minutos) 33* 89 87,5

resposta muito positiva (tempo médio: minutos) 56** 282 434

recaídas e falhas terapêuticas: número (%) 2 (1%) 16 (6,9%) 7 (6,7%)

recaída:ascensão do grau da crise relacionada ao último exame físico com oximetria de pulso < 91% resposta positiva: redução mínima do escore clínico em um ponto com oximetria de pulso • 91%

resposta muito positiva: redução mínima do escore clínico em dois pontos com oximetria de pulso • 95%

*p =0,0163 ** p = 0,0000 (Mann Whitney)

No estudo foi observado que a redução do grau da intensidade da crise de sibilância com oxigenação adequada (acima de 95%) ocorreu de forma muito significativa e mais rápida para a BUD (p < 0,0000, Mann Whitney) (Gráfico 11), com um

tempo médio de 33 minutos (BUD versus PRED, p=0,0304; BUD versus controle,

30

Fatores que poderiam interferir na qualidade de resposta terapêutica, como idade, sibilância prévia, chiado perene, antecedente de atopia, tempo de crise e uso de antibioticoterapia foram avaliados e não mostraram ter significado estatístico (p > 0,05, qui-quadrado, teste exato de Fisher).

Recaídas e falhas terapêuticas a partir do momento de introdução do CE até as primeiras 24 h, tiveram predominância significativa em uso de PRED. A probabilidade do uso de PRED em predispor falha terapêutica e recidiva foi 7,7 vezes

superior à observada com BUD (OR: p= 0,0033, IC 95% = 1,7659 d P d 34,2381).

5.1.3- Análise dos subgrupos de falha terapêutica

Os casos que evoluíram com piora clínica e troca do tratamento duplo cego por BUD conhecida foram representados, especificando-se o período (em horas) de interrupção (Quadro 3).

QUADRO 3- Substituição da terapêutica randomizada por budesonida conhecida nos subgrupos

subgrupos número de casos _(%)

período de interrupção

duplo-cego (h)

escore na admissão hospitalar

variação do escore no momento da saída por

falha

10 4 2o 5

14 5 5o 8

15 4 4o 7

17 4 3o 6

9 4 3o 7

controle (n=15) 6 (40%)

12 4 3o 8

21 5 2o 8

84 4 2o 5

70 9 3o 7

17 4 4o 9

79 6 3o 7

24 7 5o 8

9 4 3o 6

36 4 3o 9

12 6 2o 8

24 5 4o 9

84 4 3o 8

9 4 2o 6

prednisona (n=30) 13 ( 43%)

48 4 4o 9

Budesonida (n=30) 1 (3,3%) 72 6 2o 5