CENTRO DE CIÊNCIAS HUMANAS, LETRAS E ARTES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSICOLOGIA
(PPGPSI/UFRN)
NÍVEL MESTRADO
DÉBORA SUNALY LEITE DA SILVA
AVALIAÇÃO DAS HABILIDADES NEUROCONITIVAS EM
CRIANÇAS E ADOLESCENTES SOBREVIVENTES DA LEUCEMIA
LINFÓIDE AGUDA
–
LLA
DÉBORA SUNALY LEITE DA SILVA
Avaliação das Habilidades Neurocognitivas em Crianças e Adolescentes Sobreviventes da Leucemia Linfóide Aguda – LLA
Dissertação elaborada sob orientação da Profª. Drª. Izabel A. Hazin Pires e apresentada ao programa de Pós-Graduação em Psicologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Psicologia.
A fé e perseverança tem grande poder de fazer com que as dificuldades e obstáculos que enfrentamos despareçam da nossa frente. Acredite, você é capaz de ir muito além...basta querer!!!
MARI MONTENEGRO
Agradecimentos
À Deus, meu protetor e responsável por me guiar e iluminar em todos os momentos de minha vida, especialmente em conquistas como esta.
À minha família, pais e irmão, os alicerces da minha vida e principais responsáveis por me ajudarem a vencer a barreira da distância e das necessidades financeiras, nunca permitindo que nada me faltasse até eu chegar nesse momento de digitar essas palavras. Gratidão eterna.
Á minha orientadora, Izabel Hazin, quem admiro imensamente e que desde o princípio, mesmo sem me conhecer, não fechou a porta para o meu sonho, pelo contrário, com sua humildade, dedicação e sabedoria, além de me acolher, me levou para fazer parte do seu mundo de sabedoria –LAPEN- e me transformou numa pesquisadora. Muito Obrigada por tudo “mamãe” Hazin.
Ao meu namorado, Plínio Monteiro, que apesar da distância física e de área científica se envolveu nessa pesquisa como se em alguns momentos fosse sua, me incentivando, dando puxão de orelha e acima de tudo me fazendo superar os obstáculos. A família Lapen, o nosso “mundo de sabedoria”, espaço que nos enriquece a cada encontro e nos ensina não só a nos tornarmos profissionais melhores como também sermos pessoas melhores, através da união de todos e da vontade de compartilhar saberes. Gratidão especial para as minhas amigas e companheiras dessa jornada: Priscila (minha conterrânea e braço direito) Samantha e Bruna.
A João, nosso suporte estatístico, que com sua paciência e educação conseguiu me auxiliar a transformar os temidos números em dados que deram vida a este estudo.
Ao meu amigo e companheiro de todas as horas, Ian Luna, dividimos por 2 anos o mesmo espaço, copos, pratos, talheres, emoções e tentamos do nosso jeito sermos família um do outro. E viva o Abalone, apto. 303!!!
Sumário
LISTA DE FIGURAS ... viii
LISTA DE TABELAS ... ix
RESUMO ... x
ABSTRACT ... xi
1 INTRODUÇÃO ... 12
2 NEUROPSICOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO ... 16
2.1 Aspectos Gerais ... 16
2.2 Neurodesenvolvimento na Infância e Adolescência: processos neuropsicológicos ... ... 18
2.3 Avaliação Neuropsicológica Infantil ... 23
3 LEUCEMIA LINFOÍDE AGUDA (LLA) ... 25
3.1 Aspectos Gerais ... 25
3.2 LLA na Infância e Adolescência ... 26
3.3 Tratamento da LLA ... 29
3.4 Fatores de risco (variáveis clínicas) ... 33
4 IMPACTOS NEUROCOGNITIVOS DECORRENTES DO TRATAMENTO DA LLA ... 36
4.1 Impactos Neurocognitivos ... 36
4.1.1 IMPACTOS NEUROCOGNITIVOS DECORRENTES DO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO ... 38
5.1 Capacidade Intelectiva ... 46
5.2 Sistema Mnemônico ... 48
5.3 Atenção ... 49
5.4 Visoconstrução e Visoespacialidade ... 51
5.5 Funções Executivas ... 52
6 OBJETIVOS ... 55
6.1 Objetivo Geral ... 55
6.2 Objetivos Específicos ... 55
7 METODOLOGIA ... 56
7.1 Participantes e Instituições ... 56
7.2 Procedimentos ... 59
7.3 Instrumentos ... 59
7.3.1 PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO COGNITIVA ... 59
7.3.2 DESCRIÇÃO DOS TESTES PSICOLÓGICOS E NEUROPSICOLÓGICOS ... 61
7.4 Plano de Análise de Dados ... 68
8 RESULTADOS ... 70
8.1 Caracterização dos sujeitos ... 70
8.2 Relação entre os desempenhos do Grupo GT (Leucemia) vs Grupo GC (Controle) ... 72
8.3 Relação entre os desempenhos do grupo 1A (QT) vs GC e do grupo 1B (QT + RTX) vs GC ... 75
8.4 Análise dos desempenhos dos grupos 1A e 1B em função das variáveis clínicas ... 78
8.4.1 SEXO ... 78
8.4.2 IDADE NO MOMENTO DO DIAGNÓSTICO ... 81
8.4.4 NÍVEL DE ESCOLARIZAÇÃO DA MÃE ... 86
9 DISCUSSÃO ... 89
9.1 Capacidade Intelectiva ... 91
9.2 Sistema Mnemônico ... 93
9.3 Sistemas Atencionais ... 96
9.4 Visoespacialidade e Visoconstrução ... 98
9.5 Funções Executivas ... 99
10 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 102
Referências ... 105
ANEXOS ... 114
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE TABELAS
RESUMO
O presente estudo investigou o impacto das modalidades de tratamento da Leucemia Linfóide Aguda sobre as habilidades neurocognitivas de crianças e adolescentes sobreviventes, com faixa etária entre 6 e 16 anos de idade, acompanhados nos setores de oncologia pediátrica de serviços públicos de saúde das cidades de Campina Grande- PB e Natal-RN. Participaram deste estudo 52 crianças, sendo destas 13 crianças e adolescentes diagnosticados com leucemia e 39 crianças saudáveis pareadas em relação ao grupo de estudo considerando-se o sexo, idade, tipo de escola e nível de escolaridade materna. Posteriormente o grupo de crianças com leucemia foi subdividido em dois subgrupos em função da modalidade de tratamento as quais foram submetidos: Grupo 1A (exclusivamente tratamento quimioterápico) e 1B (tratamento quimioterápico e radioterápico). Todos os participantes foram submetidos à bateria de testes neuropsicológicos que investigou as seguintes habilidades neurocognitivas: capacidade intelectiva, sistema mnemônico, atenção, visoespacialidade e visoconstrução, velocidade de processamento e funções executivas. Os dados foram analisados através de medidas descritivas e inferenciais com o auxílio do Teste U de Mann-Whitney e do Teste t, considerando-se a influência das variáveis: sexo, idade ao diagnóstico, tempo decorrido desde o término do tratamento e nível de escolarização das mães, sobre o desempenho das crianças. De forma geral, conclui-se que o adoecimento e o tratamento da leucemia linfoide aguda favorece significativamente o surgimento de déficits cognitivos, em especial em termos de habilidades visoespaciais, visoconstrutivas e habilidades executivas. Por sua vez, a modalidade de tratamento da radioterapia está associada à presença de déficits mais severos, com destaque para o impacto significativo sobre a velocidade no processamento da informação. Espera-se que os resultados ora apresentados venham a contribuir para uma melhor compreensão acerca da natureza e da extensão dos efeitos neurocognitivos advindos do tratamento da LLA.
Palavras-chave: leucemia; neuropsicologia; oncologia pediátrica; quimioterapia;
ABSTRACT
The present study investigated the impact of the treatment modalities of Acute Lymphoblastic
Leukemia on neurocognitive abilities of children and adolescents survivors, aged between 6
and 16 years of age, accompanied in pediatric oncology sectors of public health services in the
cities of Campina Grande-PB and Natal-RN. The study included 52 children, 13 of these being
children and adolescents diagnosed with leukemia and 39 healthy children matched in relation
to the study group considering gender, age, school type and level of maternal education. Later
the group of children with leukemia was subdivided into two subgroups depending on
treatment modality which were submitted: Group 1A (only chemotherapy) and 1B
(chemotherapy and radiotherapy). All participants were subjected to a battery of
neuropsychological tests that investigated the following neurocognitive abilities: intellectual
ability, memory system, attention, visuospatiality and visuoconstruction, processing speed and
executive functions. Data were analyzed using descriptive and inferential measurements with
the aid of the U test of Mann-Whitney and T test, considering the influence of the variables:
sex, age at diagnosis, time since completion of treatment and level of schooling mothers, on
the performance of children. Overall, it is concluded that the illness and the treatment of acute
lymphoblastic leukemia significantly favors the emergence of cognitive deficits, particularly in
terms of visuospatial skills, and executive skills visoconstrutivas. In turn, the treatment
modality of radiotherapy is associated with the presence of more severe deficits, highlighting
the significant impact on the speed of information processing. It is hoped that the results
presented here will contribute to a better understanding of the nature and extent of
neurocognitive effects arising ALL treatment.
1 INTRODUÇÃO
O presente estudo teve como objetivo principal investigar o impacto das modalidades de tratamento da Leucemia Linfóide Aguda (quimioterapia e quimioterapia associada à radioterapia) sobre as habilidades neurocognitivas de crianças e adolescentes sobreviventes, com faixa etária entre 6 e 16 anos de idade, acompanhados no serviço de oncologia pediátrica do Hospital Universitário Alcides Carneiro (HUAC) na cidade de Campina Grande-PB e da Liga Norte Rio Grandense contra o câncer na cidade de Natal-RN.
Dados do Instituto Nacional de Câncer (2012) estimam que a incidência dos tumores pediátricos no mundo varie de 1% a 3% do total de casos de câncer. O percentual mediano dos tumores pediátricos observados nos Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP) brasileiros encontra-se próximo de 3%. No Brasil, estima-se que, à exceção dos tumores da pele não melanoma, a incidência se aproxime de 384.340 casos novos de câncer, depreende-se, portanto, que ocorrerão cerca de 11.530 casos novos de câncer em crianças e adolescentes até os 19 anos. Dado que comprova o aumento na incidência dos tumores pediátricos quando comparados com a última estimativa, no biênio 2010-1011, que estimou 9.386 novos casos.
etária de 1 a 19 anos, encontraram-se entre as dez primeiras causas de morte no Brasil. A partir dos 5 anos, a morte por câncer corresponde à primeira causa de morte por doença em meninos e meninas (INCA, 2012).
Todavia, a partir da última década, a LLA começou a ser considerada uma das doenças mais compreendidas e curáveis, devido, em especial, à ampliação do conhecimento acerca da doença, ao diagnóstico mais precoce e preciso, ao maior delineamento de fatores prognósticos, bem como aos avanços da farmacologia que acarretam a integração de novas drogas a protocolos terapêuticos e à utilização de tratamentos específicos adequados (Leite, et al., 2007; Pedrosa & Lins, 2002). O progresso no desenvolvimento de novos medicamentos e protocolos terapêuticos levou a uma taxa de sobrevida de cerca de 80% (Burke , Estlin, & Lowis, 1999).
Contudo, a necessidade de utilizar uma quantidade elevada de medicamentos, adicionados durante as diversas etapas do tratamento, torna necessário avaliar as interações potenciais diretas entre os fármacos ou os possíveis efeitos sinérgicos e/ou antagônicos ligados à sua administração (Cazé, Bueno, & Santos, 2010). Com o aumento no número de sobreviventes de crianças com LLA em longo prazo, os efeitos secundários e a qualidade de vida atraem maior atenção. Uma das preocupações mais importantes é o desenvolvimento de disfunções cognitivas, que podem ocorrer como consequências relacionadas ao tratamento profilático do Sistema Nervoso Central (SNC), também conhecida como terapia preventiva e responsável pelo o aumento na taxa de cura na infância (Temning & Jenney, 2010).
processamento de informação e funcionamento executivo. Nessa mesma direção, a revisão realizada por Peterson et al. (2008), apresenta estudos que revelam a predominância de déficits leves na habilidade motora fina, prejuízos no funcionamento executivo e na memória verbal.
No que se refere ao tipo de tratamento, muitos estudos têm explorado uma redução, ou eliminação no uso da irradiação craniana (radioterapia), sendo substituída pela administração da quimioterapia intratecal e sistêmica, pois de acordo com algumas pesquisas a radioterapia tem sido considerada mais agressiva em relação ao desenvolvimento de sequelas, provocando uma diminuição que chega aos 10 pontos no QI global. Os estudos ainda destacam os fatores de risco: tenra idade, sexo feminino, tempo desde a irradiação e dose de irradiação. A quimioterapia, apesar de ser considerada mais indicada, vem sendo associada à presença de déficits sutis em áreas cognitivas específicas, tais como: desempenho aritmético, atenção, processamento de informação, integração visual-motora e memória (principalmente a verbal), sendo identificados os seguintes fatores de risco: pouca idade, sexo feminino e intensidade do tratamento (Temning & Jenney, 2010).
Sendo assim, cada vez mais se torna importante identificar os efeitos neurocognitivos tardios decorrentes do tratamento para a LLA, de modo a subsidiar a intervenção junto a estas crianças, minimizando as sequelas e garantindo uma maior qualidade de vida, em especial no que se refere ao potencial de aprendizagem, uma vez que estas crianças constantemente apresentam dificuldades na vida acadêmico-social (Butler & Haser, 2006; Cole & Kamen, 2006).
dificuldades escolares relatadas por familiares e profissionais que acompanham os sobreviventes da leucemia. No entanto, os estudos brasileiros que evidenciam e avaliam a natureza e extensão dos efeitos neuropsicológicos e neurocognitivos associados ao adoecimento e aos protocolos de tratamento utilizados no país, são escassos. Além disso, a ausência de programas institucionais de reabilitação neuropsicológica e acompanhamento educacional especializado para este subgrupo de crianças, somam-se aos aspectos supracitados, visto que crianças que apresentam déficits neurocognitivos podem vir a requerer intervenções e estratégias educativas específicas para o seu progresso acadêmico
Ressalta-se ainda a contribuição da neuropsicologia – área ainda emergente na região nordeste – que pode ser definida como a ciência que busca estudar relações entre as funções cerebrais (preservadas ou alteradas) com o comportamento do indivíduo (Ciasca, 2003), tendo em vista que o tratamento oncológico pediátrico está associado, não só a sequelas de ordem cognitivas como também a diversas mudanças na dinâmica familiar, rotina pessoal e modificação de repertórios de comportamentos como consequências do tratamento médico prolongado, episódios de internação hospitalar, exposição a procedimentos médicos invasivos e a protocolos, além de vivências de ansiedade, dúvidas, medos e perdas (Kohlsdorf, 2008).
infantil, comprometimentos psiquiátricos, alterações de conduta, dentre outros. Por sua vez, este exame pode contribuir para uma melhora no processo ensino-aprendizagem, já que permite estabelecer algumas relações entre as funções corticais superiores e a aprendizagem simbólica (Costa, Azambuja, Portuguez, & Costa, 2004). No entanto, a proposta inicial do presente estudo consiste apenas numa avaliação neurocognitiva, com o intuito de identificar os possíveis déficits cognitivos decorrentes do tratamento da LLA.
2 NEUROPSICOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO
2.1 Aspectos Gerais
O termo neuropsicologia foi usado pela primeira vez pelo neurologista Willian Osler em 1913, mas somente a partir de 1936 alcança espaço nos textos neurológicos e na fraseologia psicológica. A definição deste termo tem sido feita por muitos autores e, de forma geral, a neuropsicologia pode ser definida como a ciência dedicada a estudar e detectar as disfunções psíquicas, comportamentais e cognitivas de origem cerebral (Muszkat & Mello, 2008).
Luria (1983) a define como um ramo novo da ciência cujo objetivo específico peculiar é a investigação do papel de sistemas cerebrais em formas complexas de atividades mentais, ou seja, nenhum dos processos mentais tais como percepção, memória, gnosias, praxias, pode ser encarado como representando uma “faculdade”
isolada. As formas fundamentais de atividade mental humana devem ser consideradas como sistemas funcionais complexos e não localizadas em zonas estreitas do cérebro ou agrupamentos celulares isolados (Muszkat & Mello, 2008). O estudo dos processos corticais traz informações de valor inestimável, revelando importantes caminhos no conhecimento de um sistema funcional bastante complexo que é o cérebro (Ciasca, Guimarães, & Tabaquim, 2005).
A neuropsicologia se apresenta como disciplina de caráter interdisciplinar inserida no campo das Ciências Cognitivas, com três objetivos centrais que se interrelacionam, quais sejam: a) a pesquisa, sobre as relações entre a organização e funcionamento do sistema nervoso e os processos psicológicos; b) o desenvolvimento e a aplicação de procedimentos neuropsicológicos de diagnóstico e; c) a reabilitação neuropsicológica, com o intuito de desenvolver e aplicar procedimentos em casos de lesões e/ou disfunções cerebrais (Capovilla & Capovilla, 2007).
No estudo da relação mente-cérebro, a neuropsicologia contribui com a avaliação das funções cognitivas, utilizando para isso escalas da avaliação, observação comportamental, entrevista com os pacientes e familiares e testes neuropsicológicos que podem ser interpretados de forma quantitativa e/ou qualitativa (Malloy-Diniz, Paula, Loschiavo-Alvares, Fuentes, & Leite, 2010).
sobre o funcionamento cognitivo. Investigando principalmente funções corticais superiores como as propostas por este estudo: nível intelectual, atenção, memória, e funções executivas. Com base no uso de testes neuropsicológicos, a avaliação neuropsicológica se comporta como um afinado instrumento de diferenciação da localização dinâmica da função alterada e, portanto, de formulação prognóstica (Mello, Miranda, & Muzskat, 2006).
2.2 Neurodesenvolvimento na Infância e Adolescência: processos neuropsicológicos
O crescimento do cérebro antes e após o nascimento e durante todo o período da infância é fundamental para o futuro desenvolvimento físico, cognitivo e emocional do sujeito. O cérebro no nascimento tem apenas cerca de 25% de seu futuro peso adulto, atingindo cerca de 70% do seu peso final até os três anos. Aos 6 anos, ele já tem quase o tamanho adulto, mas o crescimento e o desenvolvimento funcional de partes específicas do cérebro continuam durante a idade adulta (Papalia, 2006).
funcionamento cognitivo e motor mais flexível e avançado (Malloy-Diniz, Paula, Loschiavo-Alvares, Fuentes, & Leite, 2010).
O processo maturacional do SNC, conhecido como neurodesenvolvimento, é determinado por fatores genéticos e ambientais e evolui em etapas específicas na formação das diversas regiões e estruturas nervosas (Guerra, 2008). Essa constituição encontra-se associada à programação maturacional evolutiva particular, que possui marcos específicos (Mello, Miranda, & Muzskat, 2006). O processo de desenvolvimento maturacional de uma criança, portanto, não se apresenta de forma contínua e homogênea, visto que se desenvolve dentro de ritmo próprio, respeitando a relevância de cada estágio e seguindo fases determinadas.
O sistema nervoso surge muito cedo (3ª a 4ª semanas pós-fecundação) no embrião, como um espessamento (conjunto de células que se proliferam por divisões mitóticas) longitudinal do ectoderma denominado placa neural; ao invaginar-se, esta placa se transforma em goteira (ou sulco) neural e, posteriormente, em tubo neural. O processo de fechamento da goteira e formação do tubo resulta na presença de duas aberturas: uma superior (anterior), denominada neurópodo rostral e uma inferior (posterior), denominada neurópodo caudal; ambas normalmente se fecham por volta do 24º-28º dia de vida (quando estas aberturas não se fecham, denominam-se as alterações decorrentes, entre elas anencefalia e espinha bífida, de defeitos de fechamento do tubo neural) (Pinheiro, 2007).
cerebral e os núcleos de base) e o diencéfalo. A vesícula do meio é chamada mesencéfalo; como não se modifica muito, continua sendo chamada assim. A vesícula caudal é chamada de rombencéfalo e, ao se dividir, dá origem ao metencéfalo (que por sua vez originará o cerebelo e a ponte) e ao mielencéfalo (que originará o bulbo). Para trás do mielencéfalo, o tubo neural continua cilíndrico e, gradativamente se transforma na medula primitiva e esta, na medula espinhal do indivíduo adulto (Lent, 2001).
A morfogênese do sistema nervoso central (SNC), que inclui o encéfalo [cérebro (telencéfalo + diencéfalo), cerebelo e tronco encefálico] e a medula espinhal ocorre, por outro lado, concomitantemente com a que origina o sistema nervoso periférico (SNP); neste caso, a maioria de suas estruturas (gânglios e nervos) surge a partir das cristas neurais5 que se formam nos dois lados do tubo neural, quando este se fecha (Lent, 2001).
Em outras palavras, o desenvolvimento do sistema nervoso inicia-se de poucas células do embrião, denominadas células-tronco neurais, e sofre, ainda no útero, um explosivo crescimento chegando a atingir, a partir de sucessivas, rápidas e precisas divisões mitóticas, centenas de bilhões de células (Pinheiro, 2007).
As células-tronco neurais são células com grande capacidade de autorrenovação, capazes de se dividir milhares de vezes, e multipotentes, pois geram as células-mãe (precursoras) que, por sua vez originam todos os tipos de neurônios e de gliócitos (células glias ou gliais) do sistema nervoso (Kolb & Whishaw, 2002).
A mielina é uma substância lipoprotéica produzida por certos tipos de gliócitos; estas células se enrolam em torno dos axônios, formando uma bainha isolante de mielina que, entre outros, contribui para aumentar a velocidade de propagação do impulso nervoso, atribuindo maior eficiência na transmissão da informação. Dessa forma, o processo de mielinização tem uma relação direta com a aprendizagem.
As diferentes áreas do córtex não sofrem mielinização homogênea. As regiões corticais com mielinização precoce controlam movimentos relativamente simples ou análises sensoriais, enquanto as áreas com mielinização tardia controlam as funções mentais elevadas. Assim, pode-se afirmar que a mielinização funciona como um índice aproximado da maturação cerebral (Kolb & Whishaw, 2002).
Miranda & Muszkat (2004) referem que existem diferenças sexuais na cronologia da mielinização; ela é mais precoce em meninas em áreas relacionadas à linguagem (o que pode, em parte, explicar nestas a precocidade no desenvolvimento das habilidades linguísticas), e mais prolongada no hemisfério direito nos meninos (o que pode, em parte, explicar a maior habilidade destes em tarefas que envolvem o processamento visuoespacial).
importância para o neurodesenvolvimento humano adequado, mas também aspectos como a flexibilidade adaptativa para modular funções e conexões em contato com as diversas demandas contextuais (Muszkat, 2006).
A partir dessas considerações, depreende-se que o cérebro apresenta maior vulnerabilidade aos efeitos de lesões que ocorram no início da vida. Sendo assim, questiona-se atualmente o argumento que a infância constitui período de maior potencialidade de adaptação e, consequentemente, de superação dos efeitos de danos cerebrais, quando comparada à fase adulta na qual o desenvolvimento cerebral já está consolidado. Tal problemática tem como ponto de partida a constatação que determinados déficits cognitivos são mais acentuados quando as lesões ocorrem em etapas mais precoces do neurodesenvolvimento, uma vez que o desenvolvimento adequado de áreas cerebrais específicas ou funcionamento é fundamental para o funcionamento e desenvolvimento de outras áreas a serem maturadas em estágio posterior.
2.3 Avaliação Neuropsicológica Infantil
Conforme descreve Miranda, Mello, & Muszkat (2006), a avaliação infantil, à luz da neuropsicologia do desenvolvimento, é um processo psicodiagnóstico que tem como foco a relação cérebro-comportamento. A neuropsicologia é uma ciência que estuda o comportamento humano baseando-se no funcionamento do cérebro, sabe-se que a partir do conhecimento do desenvolvimento e funcionamento normal do cérebro, pode-se compreender as alterações cerebrais. Entende-se alterações cerebrais pelas disfunções cognitivas e do comportamento resultantes de lesões, doenças ou desenvolvimento comprometido do cérebro. Nessa ótica, as dimensões do comportamento constituem uma rede dos sistemas emocionais, cognitivos e de controle intimamente relacionados com o funcionamento cerebral (Miranda, Mello & Muszkat, 2006).
A avaliação neuropsicológica infantil envolve aspectos como maturação biológica, desenvolvimento cognitivo, relação entre cognição, ensino formal, estilos de interação familiar e cultura, entre outros. O exame neuropsicológico é fundamental para auxiliar na definição de quadros clínicos na infância e cabe ao profissional, não só estabelecer o perfil dos déficits (fragilidades) e sua extensão funcional, mas também as habilidades preservadas (potencialidades) (Miranda, Mello, & Muszkat, 2006).
extensão e localização da lesão cerebral , da mesma forma que são influenciadas pelas variáveis idade, gênero, condições ambientais e contexto psicossocial de desenvolvimento. Por isso, mesmo com todo o desenvolvimento da neuroimagem funcional, os conhecimentos da neuropsicologia do desenvolvimento infantil ainda se aliam fortemente às avaliações quantitativas e qualitativas, levando em contas variáveis que vão além da natureza neurobiológica, como fatores sociais e culturais.
A avaliação pode iniciar com a identificação de possíveis alterações do desenvolvimento neuropsicológico por meio de um instrumento de aplicação mais rápida (Lezak, Howieson, & Loring, 2004). As crianças identificadas como apresentando déficits são submetidas a procedimentos de avaliação com baterias mais completas, aprofundando-se a avaliação dos processos cognitivos de interesse. Reitan e Wolfson (2004) salientam que o objetivo da avaliação é proporcionar informações que podem auxiliar no delineamento de estratégias apropriadas de intervenção, orientadas para promover o desenvolvimento das funções neuropsicológicas ou para minimizar o impacto de disfunções sobre a aprendizagem e o comportamento.
entendida unicamente como deficiência, devido às peculiaridades do desenvolvimento cerebral na infância. Diferente do adulto, o cérebro da criança está ainda em desenvolvimento, tendo características próprias que garantem uma diferenciação e especificidade de funções. Desta forma, dentre os desafios intrínsecos à neuropsicologia infantil destaca-se aspectos singulares ao próprio processo de desenvolvimento evidenciado pela evolução dinâmica das funções cognitivas (Miranda & Muszkat, 2004).
3 LEUCEMIA LINFOÍDE AGUDA (LLA)
3.1 Aspectos Gerais
O câncer infantil corresponde a um grupo de várias doenças que tem em comum a proliferação descontrolada de células anormais e que pode ocorrer em qualquer local do organismo. As neoplasias mais freqüentes na infância são as leucemias (glóbulos brancos), tumores do sistema nervoso central e linfomas (sistema linfático). As leucemias são doenças clonais originárias da transformação neoplásica de células progenitoras hematopoéticas da medula óssea, que adquirem alterações genéticas que lhes confere uma vantagem proliferativa e de sobrevivência ou um prejuízo da diferenciação. Esse clone neoplásico prolifera-se até substituir o parênquima medular normal, com prejuízo da hematopoese e posterior disseminação pelo organismo (Pui, Carroll, Meshinchi & Arceci, 2011).
conhecidas como linfócitos; ou mielóide ao atingir células da medula óssea que geralmente tomam forma de hemácias, alguns tipos de leucócitos e plaquetas. Considerando a fisiopatologia da doença, a leucemia pode ser denominada aguda, caracterizada pelo crescimento rápido de células imaturas do sangue; ou crônica, quando as células malignas se desenvolvem em estágios de maturação mais tardios (Vasquez, 2007).
Da combinação destas duas categorias de classificação decorrem os seguintes tipos da doença: a) Leucemia Mielóide Aguda; b) Leucemia Mielóide Crônica; c) Leucemia Linfóide Crônica e; d) Leucemia Linfóide Aguda, caso específico abordado por este estudo.
3.2 LLA na Infância e Adolescência
A Leucemia linfóide, linfócitica ou linfoblástica aguda (LLA) é o tipo de leucemia mais comum na infância correspondendo de 75% a 80% dos casos. Embora afetando todos os grupos etários, a LLA tem sua maior incidência em crianças entre 2 a 5 anos de idade com um pico por volta dos 3 a 4 anos (Lukens, 2005). A LLA atinge predominantemente crianças brancas, do sexo masculino (1,3:1) e ocorrem com maior freqüência em países industrializados e áreas urbanas. No Brasil, os registros de base populacional revelam uma incidência de câncer pediátrico de 11, 530 casos novos para 2012, dos quais as leucemias correspondem de 25 a 35% (INCA, 2012).
genética e fatores ambientais. Uma sequência variável de eventos mutagênicos, ocorridos em diferentes intervalos, terminaria por desencadear a doença. Para a leucemia de lactentes menores de 12 meses, agravos relevantes e mutações consequentes ocorrem sobretudo na vida intrauterina. Para as crianças maiores, acredita-se que um primeiro evento mutagênico ocorra na vida intrauterina e, posteriormente, um segundo evento desencadeie a doença (Cristofani, 2012).
Numerosos estudos já examinaram possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de leucemia. Em sua maioria, os trabalhos investigam fatores ambientais, genéticos ou infecciosos. Na maioria dos casos, a neoplasia é esporádica, mas doenças congênitas como anemia Fanconi e síndromes de Bloom, Down, Kostmann e Blackfan-Diamond podem favorecer seu surgimento. A exposição a campos eletromagnéticos (linhas de alta frequência) durante a vida intrauterina tem potencial carcinogênico, assim como exposição intraútero ou pós-natal a benzeno, pesticidas, álcool, cigarros e drogas ilícitas (Lightfoot, 2005).
As infecções também têm sido implicadas na etiologia da LLA. Duas hipóteses apontam que uma resposta anormal às infecções virais comuns da infância pode ter um papel relevante na origem da LLA, mas nenhum mecanismo dependente de vírus para sua gênese foi identificado até o momento (Greaves , 2006; Kinlen , 1995).
(SNC) são raros na LLA. Anemia, trombocitopenia e neutropenia são muito prevalentes, sendo as duas primeiras encontradas em mais de 75% dos casos. Para o diagnóstico ser firmado, realiza-se a punção e análise do esfregaço de medula óssea (mielograma), que revelará 25% ou mais de substituição do parênquima medular por linfoblastos (Cristofani, 2012).
Quanto às características da célula leucêmica a LLA pode ser classificada pela: a) Morfologia: os blastos da LLA podem ser subdivididos pela classificação morfológica French-American-British (FAB) como L1 (com predomínio de linfoblastos pequenos com núcleo regular e cromatina homogênea), L2 (representa a maioria, havendo predomínio de linfoblastos de tamanho médio a grande com a presença de múltiplos vacúolos, núcleo irregular e cromatina heterogênea) e L3 (com predomínio de linfoblastos de tamanho médio a grande e cromatina homogênea). Por ser uma classificação subjetiva, dependente do observador e sem relação direta com o prognóstico, não é mais utilizada de modo isolado, mas complementada com estudos de imunofenotipagem e citogenética;
c) Índice de DNA e porcentagem de células em fase S: crianças com características clínicas e laboratoriais favoráveis (baixo risco para recaída da doença) e que apresentam uma relação entre conteúdo de DNA da célula leucêmica/conteúdo de DNA da célula normal > 1,16 e porcentagem de células em fase S > 6% são um grupo com sobrevida livre de doença ao redor de 90%;
d) Citogenética e genética molecular: mais de 200 alterações genéticas, incluindo mutações, deleções e inversões, são descritas em leucemias. A presença de determinadas translocações nas células leucêmicas tem implicações no prognóstico e pode ser utilizada para definir um grupo de pacientes que requer tratamento mais agressivo;
e) Velocidade de resposta ao tratamento: o desaparecimento das células leucêmicas do sangue no 8º dia de tratamento e da medula óssea no 15º e no 35º dias de tratamento, mensurado por técnicas de citologia, citometria de fluxo e real-time PCR, é um importante fator na definição do risco de recaída da doença.
3.3 Tratamento da LLA
1. Indução da Remissão: nesta fase, são objetivos eliminar mais de 99% das células leucêmicas e restaurar a hematopoese normal e o estado clínico do paciente. Em geral, essa fase inclui o uso de glicocorticoides (dexametasona, prednisona), vincristina e pelo menos um terceiro agente, como asparaginase e/ou antraciclina. O uso de pelo menos três ou mais drogas na fase de indução evita o surgimento de células resistentes e resulta em melhora na sobrevida. A fase da indução resulta em remissão completa da doença em cerca de 98% das crianças tratadas. Para crianças de alto risco, tenta-se intensificar ainda mais essa fase, partindo-se do princípio de que a redução mais rápida e intensa da massa de células neoplásica evitaria o surgimento de resistência e traria bons resultados a longo prazo.
2. Intensificação e Consolidação Tardia: esta fase se inicia quando a hematopoese é restaurada e muito contribui para a melhora da sobrevida livre de eventos. Metotrexato em altas doses e 6-mercaptopurina, altas doses de asparaginase e esquemas semelhantes à indução são utilizados.
3. Manutenção: após intensificação, os pacientes com LLA devem receber terapia de manutenção por 18 e 30 meses, constituída da combinação de 6-mercaptopurina e metotrexato, administrados à máxima tolerância. O Grupo Cooperativo Brasileiro para o Tratamento da Leucemia Linfóide Aguda na Infância (GBTLI) demonstrou recentemente uma melhor evolução para as crianças tratadas com o uso intermitente de metotrexato.
11q23, lactentes menores de 12 meses com leucometria > 100.000 mm ou CID10 negativo, indivíduos com leucemia T de alto risco ou pacientes com falha de resposta ao início do tratamento. Porém muitos aspectos ainda devem ser estudados sobre o real valor desse procedimento no tratamento da LLA da infância.
5. Tratamento do Sistema Nervoso Central (SNC): A ausência de terapia específica para o SNC resulta em até 75% de recaídas nesse local. Com a introdução de tratamento profilático específico para o SNC com quimioterapia intratecal e radioterapia craniana combinadas, o número de recaídas isoladas em SNC foi reduzido a cerca de 5%. Os pacientes com leucemia de células T, alta leucometria ao diagnóstico, anormalidades genéticas e presença de células leucêmicas no líquido cerebrospinal ao diagnóstico têm maior chance de recaída em SNC. A radioterapia do SNC é uma técnica muito eficiente na prevenção e no tratamento da invasão de SNC pela LLA, mas pode desencadear complicações tardias, como deficiência cognitiva, distúrbios de crescimento e segundas neoplasias. Por isso, hoje em dia seu uso é restrito aos pacientes de alto risco de recaída em SNC, preconizando-se doses mais baixas como 12 Gy para pacientes com leucemia T e 18 Gy para aqueles com invasão de SNC, associadas a uma quimioterapia sistêmica intensiva. Nos demais, pode ser substituída pela tripla quimioterapia intratecal (metotrexato /citarabina /dexametasona) e quimioterapia sistêmica intensiva (metotrexato e citarabina em doses elevadas).
do INCA vem participando do Grupo Brasileiro de Tratamento de Leucemia da Infância (GBTLI) - LLA/99.
No Brasil o GBTLI vem atuando desde 1980 no tratamento da LLA da infância. Atualmente em sua 6ª versão, GBTLI-LLA-99, tem contribuído para a melhora dos resultados terapêuticos no Brasil. O aprimoramento deste protocolo proporcionou maior índice de cura para a criança diagnosticada com LLA no Brasil, culminando com a elevação da taxa de sobrevida, livre de eventos para os dois grupos de risco (baixo e alto risco), da ordem de 50% no GBTLILLA-80, e de 70% no GBTLI-LLA-93. Resultados recentemente analisados evidenciam que a administração do protocolo GBTLI-LLA-99 tem atingido taxa de remissão de 95,3%, taxa de sobrevida geral de 88,1% e sobrevida livre de eventos em cinco anos de 80,2% (Cazé, Bueno, & Santos, 2010).
3.4 Fatores de risco (variáveis clínicas)
As crianças com LLA são classificadas e tratadas de acordo com risco que apresentam para a recaída da doença (risco baixo, intermediário e alto), que são definidos por características clínicas e biológicas apresentadas ao diagnóstico e que possuem correlação com o prognóstico da doença (Pui, Carrol, Meshinchi, & Arceci, 2011). Para caracterização dos grupos de risco, são levadas em consideração as variáveis: idade ao diagnóstico, celularidade ao diagnóstico, envolvimento do SNC ao diagnóstico, sexo e etnia (Cristofani, 2012).
Da mesma forma, estudos polemizam em torno de possíveis fatores que favoreceriam o surgimento de declínios cognitivos. Gomes (2011) cita que vários são os fatores de risco relatados na literatura associados às sequelas neurocognitivas encontradas em crianças submetidas à terapia profilática para o SNC. Dentre eles, os investigados no presente estudo serão: tempo do término do tratamento, idade no momento do diagnóstico, sexo, e o nível de escolarização dos pais.
barreira hemato-encefálica aos agentes quimioterápicos ocasionando efeitos cognitivos tardios mais graves que parecem ainda estar relacionados a uma maior neurotoxicidade proveniente da combinação entre as duas modalidades terapêuticas – quimioterapia e a radioterapia craniana – e não apenas da intensidade dos tratamentos utilizados.
Outro aspecto comumente citado como variável importante no desenvolvimento de prejuízos neurocognitivos é o tempo decorrido desde o início do tratamento do paciente. Nesta direção Jansen, et al., (2005) destacam que frequentemente não são verificadas alterações importantes no âmbito do funcionamento neurocognitivo em crianças que estão entre as etapas de indução e manutenção da terapia. Somado a isso, diversos autores propõem que embora seja possível identificar toxicidade aguda e subaguda durante a fase de tratamento, estas alterações são geralmente transitórias, de forma que são superadas na maioria das vezes sem intervenção médica. Por outro lado, enfatizam que os efeitos tardios podem persistir por anos ou serem permanentes e apresentam-se de forma mais evidente atingindo um maior número de domínios cognitivos após o término do tratamento. Desta forma, crianças sobreviventes de LLA parecem enfrentar frequentemente dificuldades específicas em matemática, em formação de conceitos, em mecanismos de aprendizagem não-verbal dependentes da atenção, percepção visual e memória, bem como comprometimento de habilidades verbais (Cole & Kamen, 2006; Lofstad, Reinfjell, Hestad, & Diseth, 2009), sendo assim o presente estudo investigou apenas crianças e adolescentes sobreviventes e analisou a relação dos déficits neurocognitivos com o tempo de término de tratamento.
devido a maior vulnerabilidade das estruturas cerebrais que se encontram em processo maturacional quando do diagnóstico e tratamento da doença. Nessa perspectiva, tem sido considerado que as crianças menores de 5 anos no momento do diagnóstico apresentam prejuízos cognitivos mais notáveis a longo prazo (Campbell, et al., 2007; Spiegler, et al., 2006).
Outro aspecto que tem atraído a atenção dos pesquisadores, a saber, o sexo da criança diagnosticada com LLA, não apenas no que diz respeito a dados epidemiológicos, mas também no que concerne às diferenças encontradas entre meninos e meninas quanto aos seus desempenhos em avaliações cognitivas. As pesquisas demonstram frequentemente que as meninas apresentam um desempenho inferior àquele obtido por meninos, no entanto, a causa para tais achados ainda é desconhecida (Butler & Haser, 2006). Uma das hipóteses é que as diferenças entre os gêneros no processo maturacional do cérebro podem estar implicadas em tal disparidade. Em consonância a isso tem sido demonstrado que o aumento de substância branca – diretamente envolvida com o processo de mielinização – durante a infância, tende ser menor nas meninas do que nos meninos o que poderia torná-las mais vulneráveis aos efeitos da irradiação craniana e aos agentes neurotóxicos da quimioterapia (Buizer , Soneville, & Veerman, 2009; Peterson, et al., 2008).
significativamente abaixo daquelas com mães que tiveram tempo maior de exposição à escolarização formal (Hazin, Dellatolas, Garcia, Pedrosa, & Pedrosa, 2011).
4 IMPACTOS NEUROCOGNITIVOS DECORRENTES DO TRATAMENTO
DA LLA
4.1 Impactos Neurocognitivos
O maior aprofundamento acerca das neoplasias infantis somado aos avanços da farmacologia tem permitido um aumento considerável no número de crianças que integra o grupo dos sobreviventes. Na atualidade, aproximadamente 80% das crianças com leucemia linfóide aguda e 50% das crianças diagnosticadas com leucemia mielóide aguda são curadas, o que significa afirmar que desde o ano 2000, um em cada mil adultos na sua terceira década de vida é sobrevivente de câncer pediátrico (Spiegler, et al., 2006; Langer, et al., 2002; Pedrosa & Lins, 2002; Lopes, Carmargo, & Bianchi, 2000). O crescente número de indivíduos que alcançam a cura do câncer infantil tem evidenciado que esta sobrevida vem comumente acompanhada de efeitos tardios capazes de promover graves conseqüências para a vida sócio-educacional deste subgrupo (Nathan , et al., 2007; Butler & Haser, 2006; Cole & Kamen, 2006).
estratificação da dosagem e a combinação de diferentes fármacos (Cole & Kamen, 2006; Moore, 2005). Desse modo, o conceito de tratamento do câncer infantil vem se tornando cada vez mais ampliado, à medida que envolve também preocupação com o desenvolvimento acadêmico e profissional dos indivíduos sobreviventes.
De acordo com Lopes, Carmargo, & Bianchi (2000), os principais efeitos tardios decorrentes do tratamento quimioterápico na LLA são encontrados nos seguintes sistemas: ósseo, cardiopulmonar, renal, gastrointestinal e nervoso. Neste último, são identificadas mudanças estruturais, levando a alterações neuropsíquicas, motoras e convulsões, caracterizando-se como efeitos decorrentes do uso do metotrexato. No que diz respeito aos efeitos tardios decorrentes do tratamento radioterápico, os autores destacam os seguintes órgãos ou sistemas como aqueles frequentemente afetados: ossos, músculos e partes moles, dentes e glândulas salivares, visão, sistema cardiopulmonar, sistema renal, sistema genitourinário, sistema endócrino, sistema gastrointestinal e sistema nervoso, sobre o qual incidem comprometimentos neuropsicológicos e mudanças estruturais (atrofias, calcificações e dilatações ventriculares).
4.1.1 Impactos Neurocognitivos decorrentes do tratamento quimioterápico
A quimioterapia isolada, substituindo a irradiação craniana, tem sido considerada o tratamento padrão para crianças diagnosticadas com LLA. No entanto, ainda são escassos os estudos acerca dos impactos neuropsicológicos resultantes do uso da quimioterapia isolada, notadamente no que se refere aos fármacos utilizados na etapa do tratamento direcionado à proteção do sistema nervoso central. Vale salientar que se soma à escassez anteriormente aludida, relativa polêmica acerca das relações entre a eficácia de cura desta modalidade de tratamento, comumente identificada como menos prejudicial, e a presença de sequelas neurocognitivas, embora estas últimas pareçam ser mais sutis do que aqueles relacionadas à radioterapia (Cole & Kamen, 2006).
O uso da combinação MADIT (metotrexato,citarabina e dexametasona intratecal) é recomendado para a profilaxia e tratamento da leucemia no SNC e está presente em quase todas as etapas do protocolos utilizados. A administração pela via intratecal permite que esta combinação atinja o fluído cérebro-espinhal (FCE). Atualmente admite-se que a administração de quimioterapia intratecal tripla pode substituir a radioterapia cranial, mesmo em crianças com alto risco. Esta via de administração requer cuidados mais específicos. Citarabina e metotrexato possuem longos tempos de meia-vida no FCE e devem ter suas doses ajustadas quando o paciente também fizer uso destes mesmos medicamentos sistemicamente, evitando assim eventos ligados à toxicidade destes agentes (Cazé, Bueno, & Santos, 2010).
radioterapia) nas diferentes etapas do tratamento quimioterápico. Em especial são destacados o metotrexato, a citarabina e os corticoesteróides (Nathan , et al., 2007). O Metotrexato é a base de toda terapia e parece estar associado a efeitos cognitivos tardios, notadamente quando há associação do uso intravenoso ou intratecal com a radioterapia de crânio (Moleski, 2000). Ainda não há relação claramente estabelecida entre o efeito acumulativo de doses do fármaco e distúrbios neurocognitivos. Portanto, a fisiopatologia da neurotoxicidade decorrente do uso de metotrexato ainda não é esclarecida totalmente, mas acredita-se que seja de caráter multifatorial. Hipóteses predominantes fundamentam-se em alterações de folato em vias metabólicas, resultando em processo subclínico de desmielinização, na produção de aminoácidos excitatórios e no comprometimento da síntese de neurotransmissores, tais como a serotonina e a dopamina (Buizer , Soneville, & Veerman, 2009).
No que se refere à citarabina, acredita-se que o uso intravenoso provoca grande neurotoxicidade, incluindo dentre os efeitos as disfunções cerebelares, no entanto tais implicações parecem estar mais relacionadas ao tempo de exposição ao fármaco do que à intensidade da dose (Spiegler, et al., 2006; Cole & Kamen, 2006). Os corticoesteróides, igualmente utilizados em todos os protocolos, são ministrados oralmente (prednisona ou dexametasona) e na modalidade intratecal (hidrocortisona). A hidrocortisona, em especial, tem sido associada a déficits neurocognitivos tardios (Waber, et al., 2000). Entretanto, a necessidade do uso combinado dos fármacos dificulta o estabelecimento de relações precisas entre um fármaco específico e um déficit neurocognitivo tardio peculiar (Nathan , et al., 2007).
de tratamento, submetidos a dois protocolos distintos. Um dos grupos fez uso de 1g/m² de metotrexato intravenoso no período de 24 horas, enquanto o outro grupo fez uso de 2g/m² de metotrexato intravenoso no período de 4 horas. Foram realizadas medidas nos domínios da memória de trabalho, memória não-verbal e memória verbal, em dois momentos, a saber, logo após o diagnóstico de LLA e um ano depois. Os resultados oriundos do estudo sugerem a existência de comprometimentos significativos, detectados apenas um ano após o tratamento, tanto no domínio da memória de trabalho quanto em habilidades não-verbais e que o nível desses impactos estão diretamente relacionados à severidade do tratamento (dose maior de metotrexato em intervalo menor de tempo). Entretanto, é interessante notar que em fases posteriores do tratamento, ou seja, quando o uso do metotrexato ocorre na fase de manutenção, não são observados indícios de diferença significativa entre o desempenho em testes neuropsicológicos, para a avaliação da atenção e da memória, entre subgrupos de crianças que tomaram doses altas (8 g/m2 x 3 doses) ou muito altas (33,6 g/m2 x 3 doses) de metotrexato. Porém, ambos os grupos apresentaram desempenho inferior quando comparados aos grupos-controle, o que reforça a tese do risco de seqüelas neurocognitivas decorrentes da utilização deste fármaco.
funcionamento visuo-motor, enquanto a função intelectual global foi considerada relativamente preservada.
Desta forma, constata-se que a utilização da quimioterapia sem radioterapia direcionada ao SNC não pode ser assumida como uma forma benigna de tratamento (Buizer , Soneville, & Veerman, 2009). O Quociente de Inteligência (QI) é uma medida frequentemente presente nos estudos acerca dos impactos neurocognitivos provenientes do tratamento de LLA. A maioria dos estudos encontrados por Buizer et al. (2009), que fizeram uso de tal medida, demonstrou que não havia diferença expressiva entre o QI global de crianças diagnosticadas com LLA tratadas apenas com quimioterapia e o grupo-controle igualmente avaliado. Isto posto, a polêmica derivada de tais resultados aborda a possibilidade desta medida não ser suficientemente sensível e/ou adequada para investigar os déficits cognitivos progressivos decorrentes do tratamento quimioterápico, notadamente quando são consideradas as queixas de dificuldades escolares emergentes nesse subgrupo (Butler & Haser, 2006).
De acordo com Moleski (2000), os efeitos da quimioterapia no SNC podem envolver déficits relacionados a habilidades específicas. Deste modo, a constatação que os testes de inteligência avaliam uma série de habilidades simultaneamente, e que estes não são elaborados para dar informações sobre as competências específicas, justificam porque estes déficits podem ser obscurecidos. Para isso, torna-se necessária a utilização de uma bateria neuropsicológica mais abrangente.
apresenta estudos que revelam a predominância de déficits leves na habilidade motora fina, prejuízos no funcionamento executivo e na memória verbal.
Nesta mesma direção, Moleski (2000) realizou levantamento da literatura publicada entre 1981 e 1997 sobre os impactos decorrentes do uso da quimioterapia isolada em pacientes pediátricos diagnosticados com LLA. Neste estudo, foram obtidas evidências de que crianças sobreviventes de LLA apresentam frequentemente rebaixamento em um ou mais domínios do funcionamento cognitivo, notadamente, déficits a longo prazo no âmbito da atenção e da memória não-verbal. Prejuízos importantes de funcionamento executivo também têm sido frequentemente identificados em crianças sobreviventes de LLA tratadas apenas com quimioterapia, sendo associados a problemas de comportamento e baixo desempenho na escola. No entanto, foi possível observar que a taxa de crianças com LLA tratadas apenas com quimioterapia e que necessitam de serviços de educação especial foi relativamente baixa quando comparada a publicações anteriores acerca de pacientes pediátricos com LLA que receberam radioterapia craniana (Buizer , Soneville, & Veerman, 2009).
4.1.2 IMPACTOS NEUROCOGNITIVOS DECORRENTES DO TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO E RADIOTERÁPICO
proporcionar maior permeabilidade da barreira hematoencefálica aos componentes neurotóxicos presentes na quimioterapia (Cole & Kamen, 2006).
Os efeitos do tratamento profilático para o SNC vem sendo estudados nas últimas décadas. Meadows, et al., (1981), em estudos iniciais, avaliou o desempenho intelectual em crianças que receberam 24 Gy de radiação craniana combinado com metotrexato e intratecal como profilaxia do SNC. Nesse estudo foi verificado que essa combinação resultou em um declinio do funcionamento intelectual, particularmente em crianças mais novas.
Um certo número de estudos subsequentes continuaram a avaliar a inteligência e o desempenho acadêmico após tratamento de radioterapia combinada com a quimioterapia intratecal, os resultados foram bem sucedidos no estabelecimento de um geral padrão de declínio dessas habilidades (Fletcher & Copeland, 1988). Uma meta-análise em 30 estudos que analisaram o efeitos da irradiação craniana sobre a inteligência determinaram que, esta modalidade está associada a diminuição da inteligência entre os sobreviventes de LLA na infância (Cousens, Waters, Said, & Stevens, 1988).
verificou-se que essas crianças não só sofreram déficits intelectuais globais, como também em domínios como: atenção e desempenho baixo em aritimética.
A subsequente série de estudos confirmou e estendeu estes resultados, com a utilização de avaliações mais abrangentes que envolviam mais funções neuropsicológicas, incluindo o nível da inteligência, raciocínio não verbal, integração visuo-motora e velocidades de informações (Copeland, Fletcher, & Pfefferbaum-Levine, 1985). (Butler, Hill, Steinherz, Meyers, & Finlay , 1994), administrou uma abrangente bateria de testes neuropsicológicos em 120 pacientes da oncopediatria tratados com quimioterapia e radioterapia associada a quimioterapia. Mesmo após ajuste para a idade, nível sócioeconômico, idade do momento do diagnóstico, meses de cessão dos tratamentos do SNC, tempo perdido de escolaridade, e presença do câncer no SNC, verificou-se que, a radioterapia combinada a quimioterapia foi significativamente associada com défictis em várias funções neuropsicológicas como: inteligência não-verbal, localização perceptual, habilidades motoras da mão não dominante, integração visuo-motor e susceptabilidade à distração e interferência perceptual.
visto que as crianças tratadas com irradiação associada à quimioterapia intratecal dupla apresentavam pior desempenho em provas de fluência verbal e, de acordo com relatos de familiares, exibiam dificuldades na modulação do comportamento.
De acordo com Moleski (2000), embora não haja consenso sobre uma gama particular de prejuízos a longo prazo em sobreviventes de LLA, pode-se afirmar com segurança que aqueles que receberam uma combinação de radioterapia e metotrexato intratecal apresentam déficits na memória de longo prazo, memória visoespacial, memória verbal, memória auditiva, na metacognição, reconhecimento verbal, em habilidades visoespaciais e motoras , na velocidade de processamento e atenção, visto que são domínios frequentemente relatados como afetados.
5 FUNÇÕES COGNITIVAS INVESTIGADAS: BREVE APRESENTAÇÃO
5.1 Capacidade Intelectiva
De uma forma geral, a inteligência reflete a soma das experiências aprendidas pelo indivíduo. As definições enfatizam a habilidade de se adaptar ao meio; de aprender; de pensar de modo abstrato. Embora seja possível mensurar vários aspectos da habilidade intelectual, uma pessoa inteligente é aquela que raciocina, se adapta ao meio, aprende, resolve problemas e é também criativa (Andrade, Santos, & Bueno, 2004). Segundo a declaração assinada por 52 renomados investigadores e publicada na revista Intelligence de 1997, a inteligência “é uma capacidade mental muito geral que, entre outras coisas, implica na habilidade para raciocinar, planejar, resolver problemas, pensar de maneira abstrata, e aprender da experiência. Não se pode considerar um mero conhecimento enciclopédico, uma habilidade acadêmica particular ou uma destreza para resolver um teste. Portanto, reflete uma capacidade mais ampla e profunda para compreender o ambiente- perceber, dar sentido às coisas, ou imaginar o que deve ser feito” (Malloy-Diniz, Paula, Loschiavo-Alvares, Fuentes, & Leite, 2010).
O estudo da inteligência tem sido um campo de grande interesse para a psicologia, as neurociências, notadamente para a neuropsicologia, que elabora modelos neuropsicológicos visando compreender a inteligência, a partir da relação entre o comportamento e o funcionamento cerebral (Mäder, Thaís, & Ferreira, 2004).
1) O modelo desenvolvido por Charles Spearman – propõe a existência de um fator geral (fator g) que perpassa as mais diversas operações mentais realizadas pelo indivíduo, sugerindo que este se constitui como aspecto básico da inteligência (Mäder, Thaís, & Ferreira, 2004);
2) A relação entre a inteligência e os Lobos Frontais proposta por Luria – refere-se à idéia de que os lobos frontais refere-se configuram como o ramo executivo da inteligência, de modo que a inteligência resulta do funcionamento integrado e dinâmico de três unidades funcionais coordenado pelos lobos frontais (Luria, 1981).
3) Os processos seqüenciais e simultâneos de Das – voltados à categorização dos processos mentais, discriminando as diferentes operações pelas quais as informações atravessam. Enfoca-se aqui um processo fundamentado em uma série de estágios, de forma que a inteligência se caracteriza como a capacidade de utilizar a informação adquirida através de procedimentos simultâneos e sucessivos, visando um objetivo específico (Mäder, Thaís, & Ferreira, 2004).
4) Os estágios de Piaget – propõe que a inteligência deve ser definida como a capacidade de adaptação do indivíduo, caracterizada por um estado de equilíbrio para o qual tendem as diversas adaptações sensório-motoras e cognitivas que se sucedem (Mäder, Thaís, & Ferreira, 2004).
envolvido em operações de natureza dedutiva, ligado à habilidade, velocidade, intensidade e extensão da produção intelectual de uma pessoa. O fator g, portanto, é um índex de habilidade mental geral ou inteligência (Andrade, Santos, & Bueno, 2004).
No âmbito da neuropsicologia, Simões (2002) ressalta que a avaliação neuropsicológica sempre deve incluir a investigação das funções intelectuais verbais e não-verbais e, se possível, com o uso de um exame de inteligência como o WISC-III que permite estimar o potencial intelectivo global, bem como dimensões mais específicas que integram o conceito de inteligência.
5.2 Sistema Mnemônico
A memória de curto-prazo compete a habilidade de manter uma informação disponível para recordação, por um curto período de tempo, geralmente limitada até um minuto. Baddeley & Hitch (1974) ampliaram esse conceito ao desenvolver o modelo de memória operacional ou de trabalho que trata-se de um sistema de memória de curto prazo que permite o armazenamento temporário e a manipulação de uma quantidade limitada de informações durante a execução de uma série de atividades cognitivas, tais como compreensão, atenção, aprendizagem, raciocínio e funções executivas.
Ainda de acordo com o referido autor, a memória de longo prazo é responsável pelo armazenamento de informações por intervalos prolongados, podendo ser caracterizada em explícita ou declarativa e implícita ou não declarativa. A memória explícita é a capacidade de recordar ou reconhecer conscientemente fatos e episódios passados. Tem característica declarativa pelo seu poder de verbalização. Em complemento Tulving (1983) propôs uma subdivisão da memória explícita em episódica, quando se refere a acontecimentos passados definidos no tempo e espaço, e semântica, para conhecimentos organizados que foram consolidados ao longo da vida, independente do comportamento temporal ou espacial envolvido na aquisição da informação.
5.3 Atenção
conjunto de mecanismos que agem no direcionamento ou no controle da seleção de informações, as quais terão prioridade de processamento pelo sistema nervoso. Esta seleção pode ser baseada em diferentes aspectos dos estímulos, como sua posição espacial, sua ocorrência temporal ou características particulares, como forma, cor e significado, dentre outras. Desse modo, não é possível compreender a atenção como um constructo único. É necessário compreender seus diferentes subsistemas constituintes, o que trará definições mais adequadas e descrições de correlatos neurofuncionais mais precisos (Hutz, 2012).
Existem diversas definições da atenção, e os diferentes termos utilizados por diferentes autores são frequentemente empregados de forma indistinta. Portanto, visando uma possível padronização, Malloy-Diniz, Paula, Loschiavo-Alvares, Fuentes, & Leite (2010) descrevem 4 aspectos principais: seletividade, alternância, divisão e sustentação. Um dos parâmetros tradicionalmente associados à atenção é a seleção de parte dos estímulos disponíveis para processamento enquanto se mantém os demais “suspensos”. A importância da seletividade é a necessidade de não se processar tudo
também a consistência de resposta durante este intervalo (Malloy-Diniz, Paula, Loschiavo-Alvares, Fuentes, & Leite, 2010).
5.4 Visoconstrução e Visoespacialidade
A habilidade visoconstrutiva é a capacidade de realizar atividades formativas ou construtivas. Refere-se à habilidade de juntar ou manejar partes ou estímulos físicos organizadamente, de maneira que formem uma entidade única ou objeto. Assim, qualquer tipo de ato/comportamento em que a manipulação (seja no plano bi- ou tridimensional) resulte em um produto final desejado é englobado sob o conceito de praxia construtiva. Os comportamentos construtivos são complexos e envolvem a conjugação de diferentes processos. Primeiramente, o sujeito precisa operar sobre dados visoperceptivos e visoespaciais, dentre eles encontram-se as capacidades de: discriminação visual, diferenciação figura e fundo, síntese visual, reconhecimento de faces, percepção e associação de cores, localização de pontos no espaço, julgamento de direção e distância, orientação topográfica, percepção de profundidade e de distância. Do ponto de vista prático, pelo fato de sua definição ser ampla, os comportamentos que pertencem a essa categoria são muito variados e incluem desde tarefas mais simples como copiar um desenho, até formas mais complexas de atividades, como costurar, montar uma maquete e construir uma casa (Malloy-Diniz, Paula, Loschiavo-Alvares, Fuentes, & Leite, 2010).
conhecimento espacial e raciocínio espacial. A investigação sobre as habilidades espaciais sugerem que elas podem ser explicadas pelas diferenças individuais em velocidade de realizar transformações analógicas; habilidade para gerar e manter representações mentais que preservam a configuração da informação; na quantidade de informação visoespacial que pode ser mantida em um estado ativo; ou na sofisticação e a flexibilidade de estratégias disponíveis para resolver tarefas, além de serem preditivas para o desempenho em atividades lógico-matemáticas e solução de problemas relacionados direta ou indiretamente com as habilidades visoespaciais (Hutz, 2012).
5.5 Funções Executivas
As funções complexas (ou superiores) associadas ao córtex pré-frontal e suas múltiplas conexões subcorticais são denominadas funções executivas (FE). As FE são responsáveis pela capacidade de autoregulação ou autogerenciamento e seu desenvolvimento representa um importante marco adaptativo na espécie humana (Fuentes, Malloy-Diniz, Camargo, & Cosenza, 2008). Segundo Dias, Menezes, & Seabra (2010) estas habilidades são especialmente relevantes diante de situações novas ou demandas ambientais que exijam ajustamento, adaptação ou flexibilidade - como, por exemplo, a situação de aprendizagem escolar.
Por essa característica reguladora, frequentemente, os autores definem essas funções recorrendo à analogia do “diretor executivo” ou “maestro” do funcionamento
da atividade mental humana. Essas definições consideram que a interconectividade única dos lobos frontais permite a coordenação e integração de todas as outras estruturas cerebrais, o que assemelha o funcionamento das funções executivas ao trabalho de um regente de orquestra. As estruturas coordenadas continuariam existindo na ausência do regente, porém atuariam de modo descoordenado e menos eficiente (o que ocorre nos casos de lesão ou disfunção que compromete os lobos frontais) (Goldberg, 2002).
Lezak, Howieson, & Loring (2004) propõem um modelo explicativo para as funções executivas baseado em quatro componentes: volição, planejamento, comportamento premeditado e desempenho efetivo. Volição (ou vontade) refere-se à capacidade de envolver-se em um comportamento intencional e requer a capacidade de formular um objetivo. O planejamento envolve a identificação e a organização dos passos necessários para este fim. Tal processo envolve a capacidade de iniciar e manter comportamentos, inclusive alterando seu curso (flexibilidade cognitiva) ou interrompendo seu sequenciamento (controle inibitório). Por sua vez, o comportamento premeditado seria a tradução de um plano de atividade, ou melhor, um conjunto de sequências comportamentais complexas. O desempenho efetivo seria a constante avaliação de todas as operações citadas, de modo a garantir um sistema de automonitoramento.
Outros modelos teóricos decompõem as FE em dois grandes grupos: as funções executivas “frias” e “quentes”. O primeiro grupo é caracterizado pelo envolvimento de
cognitiva, abstração e julgamento). Já as funções executivas quentes estão estruturalmente ligadas aos circuitos orbitofrontais e possuem relações com os aspectos emocionais, motivacionais e interpretativos dos quadros de alterações abruptas da personalidade, como dificuldades de inibir comportamentos impróprios e impulsivos e considerar consequências de longo prazo (Malloy-Diniz, Paula, Loschiavo-Alvares, Fuentes, & Leite, 2010).
