Mariana Bragatto dos Santos Costa
ESTUDO COMPARATIVO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE VITAMINA D
EM PACIENTES ASMÁTICOS E NÃO ASMÁTICOS:
A Hipovitaminose D e Suas Correlações com a Asma
ESTUDO COMPARATIVO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE VITAMINA D
EM PACIENTES ASMÁTICOS E NÃO ASMÁTICOS:
A Hipovitaminose D e Suas Correlações com a Asma
Projeto de dissertação apresentado ao
Programa de Pós-graduação em Saúde
da Criança e do Adolescente, da
Faculdade de Medicina da Universidade
Federal de Minas Gerais, como requisito
parcial à obtenção do título de Mestre.
Linha de pesquisa: Distúrbios do Trato
Respiratório.
Orientador: Prof
a. Dr
a. Maria Jussara
Fernandes Fontes.
Belo Horizonte
Faculdade de Medicina
–
UFMG
A Deus, pelo dom da vida e pela oportunidade de realizar este trabalho. À minha orientadora, Profa. Dra. Maria Jussara Fernandes Fontes, pelos
ensinamentos, incentivo e disponibilidade.
Ao Dr Ennio Leão, nosso mestre maior, os meus agradecimentos e o meu carinho.
Ao Dr Cassio da Cunha Ibiapina, pela disponibilidade, ajuda e incentivo. Aos colegas pediatras do Hospital Infantil São Camilo (HISC), pela ajuda na coleta do banco de dados.
Ao residente de Pediatria do HISC, Jaderson, pela participação no desenvolvimento do trabalho.
Aos diretores do HISC, em especial Dr. Olival, Dr. Guerra e Dra. Marisa, por
permitirem a realização deste trabalho e sempre incentivar o corpo clínico ao aperfeiçoamento teórico e profissional.
Aos pacientes do Hospital Infantil São Camilo, razão deste e de outros trabalhos.
Ao meu esposo, Ricardo, pelo amor, compreensão e incentivo constantes. As minhas filhas, Letícia e Clara, pela compreensão e paciência.
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, caracterizada especialmente pela hiperresponsividade do sistema imune e desencadeada em sua maior parte por estímulos ambientais. A vitamina D é um nutriente cuja principal fonte é a produção endógena nos tecidos cutâneos após a exposição à luz solar. A função mais conhecida da vitamina D é a regulação do metabolismo do cálcio e fósforo, entretanto, recentemente, outras funções vêm sendo prospostas. O seu receptor (VDR) está presente em várias células do organismo, incluindo células de defesa, o que sugere participação dessa vitamina na modulação da resposta imunológica. O objetivo deste trabalho foi revisar artigos relacionados a esse tema e estudar a prevalência da hipovitaminose D entre uma amostra populacional de lactentes, crianças e adolescentes asmáticos e comparar com um grupo não asmático. Para isso, realizouse estudo transversal com população pediátrica composta de pacientes asmáticos e pacientescontrole não asmáticos, com idade entre seis dias de vida e 18 anos de idade, sem distinção de cor, gênero, idioma e crença, atendidos no Hospital Infantil São Camilo (HISC), na cidade de Belo Horizonte, no período de 2012 a 2013. Foram avaliados os níveis séricos de vitamina D e feita a correlação com as seguintes variáveis: dados antropométricos, nível socioeconômico, escolaridade dos pais, estação do ano, dosagem de hemoglobina, dosagem de eosinófilos, de imunoglobulinas, uso de corticoide oral e inalatório profilático e nível de controle da doença asmática. A prevalência de insuficiência e deficiência de vitamina D na amostra estudada foi significativamente maior no grupo asmático quando comparado ao grupocontrole (p = 0,028; OR 0,53; IC 0,36 a 0,78). No grupo dos pacientes asmáticos, 113 (53,05%) eram do sexo feminino. As médias obtidas foram: idade, 56,69 meses; índice de massa corporal – IMC (Center of Disease Control and Prevention CDC escore z), 0,28;
imunoglobulina E sérica, 233,46; eosinofilia 2,29%; e hemoglobina média, 11,98 g/dL. Houve diferença estatisticamente significativa quanto aos níveis séricos de vitamina D nas três categorias analisadas (deficiente, insuficiente ou suficiente) em relação à estação do ano (p<0,001) e à exposição solar (p=0,003). Níveis mais baixos de vitamina D foram observados durante o inverno e a primavera (mediana = 26,7 e 26,9, respectivamente) e mais altos no verão (mediana 30,3) (p<0,001). A prevalência de níveis de vitamina D insuficientes ou deficientes no inverno foi de 66,6%. Pela análise multivariada, considerandose a vitamina D quantitativa, o fato de o paciente ser do grupo controle aumentou 1,78 ng/mL o valor da vitamina D; o aumento de um ano na idade da coleta é acompanhado do aumento de 0,0184 ng/mL no valor da vitamina D e o aumento de uma unidade (g/dL) de hemoglobina é acompanhado do aumento de 0,703 ng/mL de vitamina D. Concluiuse que a insuficiência ou deficiência sérica de vitamina D é um possível e importante fator de risco modificável para a prevalência da asma.
Asthma is a chronic inflammatory airway disease, characterized by hyper responsiveness of the immune system and mostly triggered by environmental factors. Vitamin D is a nutrient whose main source is the endogenous production in skin tissue after sunlight exposure and its most known function is the regulation of calcium and phosphorus metabolism, however, recently, other roles have been proposed. Vitamin D’s receptor exists in several body cells, including immune cells, suggesting its participation in the modulation of the immunological response. This study aimed to review papers related to such subject; to study the prevalence of vitamin D deficiency in a sample of infants, children and adolescents with asthma and to compare with a group of non asthmatic patients (control). For this purpose a crosssectional study with asthmatic and non asthmatic patients was carried out. Children aging between six days of life and 18 years old, without distinction of color, gender, language and belief, assisted at the Hospital Infantil São Camilo (HISC), in the city of Belo Horizonte, in the period from 2012 to 2013 participated of the study. Serum levels of vitamin D were measured and correlated with anthropometrics data, socioeconomic status, parents' education, season of the year, hemoglobin levels, eosinophils number, immunoglobulin levels, use of oral and prophylactic inhaled corticosteroids and the level of asthmatic disease control. The prevalence of vitamin D insufficiency and deficiency was significantly higher in the asthmatic group compared to the control group (p = 0.001; OR 0.53; IC 0.36 to 0.78). In the asthmatic group, 106 (47.1%) were female. The means were: age, 56.69 months; body mass index – BMI (Center of Disease Control and Prevention CDC – z score), 0.28; serum immunoglobulin E, 233.46; eosinophilia 2.29%; and mean hemoglobin, 11.98 g/dL. There was statistically significant difference regarding blood levels of vitamin D between the three evaluated categories (deficient, insufficient or sufficient) in relation to the season of the year (p <0.001) and to the sunlight exposure (p=0.003). Lower levels of vitamin D were observed during winter and spring (median = 26.7 and 26.9, respectively) and higher level was observed in the summer (median 30.3) (p <0.001). The prevalence of vitamin D insufficiency or deficiency in the winter was of 66.6%. By the multivariate analysis, considering vitamin D as a quantitative variable, the fact that the patient be in the control group increased 1.78 ng/mL the value of vitamin D; an increase of one year in the age of the collection is followed by an increase of 0.0184 ng/mL in the value of vitamin D and the increase of one unit (g/dL) of hemoglobin is followed by an increase of 0.703 ng/mL of vitamin D. Serum vitamin D insufficiency or deficiency is a possible and important modifiable risk factor for the prevalence of asthma.
1,25(OH)2D 1,25dihidroxivitamina D3
25(OH)D 25 (OH) vitamina D 7DHC 7deidrocolesterol
AIDS Síndrome da deficiência imunoadquirida ANOVA Análise de Variância
BSMC Células musculares lisas brônquicas CDC Center of Disease Control and Prevention
CEBPB CCAAT/enhancer-binding protein beta
CEP Comitê de Ética em Pesquisa CVF Capacidade vital forçada E/I Estatura/Idade
EUA Estados Unidos da América do Norte FEIA Fluoroenzimaimunoensaio
FEV Volume expiratório forçado FVC Capacidade vital forçada
GINA Global Initiative for Asthma Guidelines
HISC Hospital Infantil São Camilo IgE Imunoglobulina E
IL Interleucina
IMC Índice de massa corporal
IVAS Infecção de vias aéreas superiores NHS Nurses’ Health Study
NK Natural killers
OMS Organização Mundial de Saúde PCR Reação em cadeia da polimerase PFE Pico de fluxo expiratório
PG Prostaglandinas
P/I Peso/Idade
PTH Paratormônio
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TGFβ Fator de crescimento transformador beta
Th T helper
Tregs Linfócitos T reguladores UTI Unidade de Terapia Intensiva UVB Ultravioleta B
VD Vitamina D
1 INTRODUÇÃO... 11
1.1 Vitamina D: definição, tipos, fontes e metabolismo... 13
1.2 Avaliação laboratorial dos níveis de vitamina D... 15
1.3 Prevalência e fatores de risco... 15
1.4 Funções da vitamina D... 16
1.5 Relações entre asma e vitamina D... 18
2 OBJETIVOS... 28
2.1 Objetivo principal... 28
2.2 Objetivos específicos... 28
3 PACIENTES E MÉTODOS... 30
3.1 Delineamento do estudo... 30
3.2 Área do estudo... 30
3.3 População do estudo... 30
3.3.1 Critérios de inclusão... 31
3.3.2 Critérios de exclusão... 31
3.3.3 Amostragem... 32
3.3.4 Cálculo amostral... 32
3.3.5 Tamanho da amostra... 33
3.4 Diagnóstico de asma e “síndrome sibilante”... 33
3.5 Coleta de dados... 35
3.5.1 Exames complementares... 36
3.5.1.1 Hemograma e dosagem da vitamina D... 36
3.5.1.2 Dosagem de imunoglobulinas... 37
3.6 Definição de variáveis... 37
3.6.1 Variáveis dependentes... 37
1 Este trabalho foi revisado de acordo com as novas regras ortográficas aprovadas pelo Acordo Ortográfico assinado entre os países que integram a Comunidade de Países de Língua
3.6.2.2 Variáveis rendas antropométricas e biológicas... 38
3.6.2.3 Variáveis ambientais... 38
3.7 Análise dos resultados... 38
3.8 Aspectos éticos... 39
3.8.1 Riscos... 40
3.8.2 Benefícios... 40
4 RESULTADOS... 41
4.1 Artigo original Estudo comparativo dos níveis séricos de vitamina D em pacientes asmáticos e não asmáticos: a hipovitaminose D e suas correlações com a asma... 41
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS... 61
REFERÊNCIAS... 62
1 INTRODUÇÃO
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, na qual muitas células e elementos celulares têm participação. A inflamação crônica está associada à hiperresponsividade das vias aéreas, que leva a episódios recorrentes de sibilos, dispneia, opressão torácica e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã. Esses episódios são uma consequência da obstrução ao fluxo aéreo intrapulmonar, generalizada e variável, reversível espontaneamente ou com tratamento1.
Nos Estados Unidos da América do Norte (EUA), pesquisas recentes mostram que a prevalência da asma continua a aumentar entre crianças e adultos de todos os grupos raciais e étnicos2. No Brasil, a prevalência da asma está entre
uma das maiores do mundo; estimase que existam aproximadamente 20 milhões de asmáticos, considerandose prevalência global de 10%1.
As infecções de vias aéreas inferiores que ocorrem no início da vida contribuem para o risco do aparecimento da asma. Tem sido observado que o número dessas infecções e a gravidade da sensibilização alérgica nos primeiros dois anos de vida combinamse para aumentar acentuadamente o risco de asma com a idade de cinco anos de maneira dosedependente3. Existem evidências
experimentais de que a vitamina D (VD) induz proteção contra infecções respiratórias4 e sensibilidade alérgica5, além de participar em vários processos
imunológicos6. Isso sugere o papel direto da vitamina D na prevenção do
desenvolvimento da asma e de outras doenças alérgicas, assim como no controle das exacerbações em pacientes asmáticos.
A deficiência de vitamina D tem aumentado mundialmente, apesar do consumo crescente de complexos multivitamínicos e de produtos fortificados com a vitamina, mesmo em países tropicais, com latitudes baixas e repletos de sol7,8.
Dados recentes admitem que metade da população mundial apresenta insuficiência dessa vitamina9. Junto com a "redescoberta" da deficiência de vitamina D, a
Segundo o guideline publicado pela Endocrine Society, em 2011, crianças e
adultos jovens estão entre as faixas etárias de risco para hipovitaminose D. Grupos de risco para deficiência de VD incluem grávidas, crianças, idosos e pacientes hospitalizados11.
Essa deficiência de VD é preocupante, principalmente em crianças que estão em fase de crescimento acelerado e com necessidades nutricionais aumentadas, inclusive da VD2,6. Segundo a Organização Mundial de Saúde, as
crianças com alto risco são aquelas com exposição solar limitada8.
Além disso, a hipovitaminose D é, muitas vezes, subdiagnosticada e não tratada8. Essa omissão pode ser prejudicial à saúde da criança, levando a
alterações músculoesqueléticas, cujo quadro mais grave é o raquitismo, com, inclusive, repercussões pulmonares constituídas pelo quadro conhecido como “pulmão raquítico”.
A descoberta de que a maioria dos tecidos e células do corpo tem um receptor de vitamina D e que vários deles possuem as enzimas necessárias para a conversão da vitamina D na sua forma ativa (1,25(OH)2D) tem levantado grandes discussões sobre as outras funções da vitamina, além daquelas clássicas na regulação do metabolismo mineral, tais como sua participação em processos inflamatórios, na imunomodulação e “modulação” da atividade celular, além de provocar questionamentos sobre os níveis atuais indicativos de suplementação10,12,13.
Dessa forma, considerando as outras funções da vitamina D, que não as clássicas, a insuficiência de VD em crianças implica um fator de risco para desenvolvimento de doenças crônicas ao longo da vida, incluindo asma, diabetes, cardiopatias e câncer14.
O trabalho em tela objetiva explicitar as relações entre a asma e a deficiência de vitamina D, contribuindo com as políticas públicas para o aprofundamento e a ampliação do tratamento da asma em lactentes, crianças e adolescentes, de forma a promover a saúde, o bemestar e a equidade social.
1.1 Vitamina D: definição, tipos, fontes e metabolismo
O termo “vitamina D” é utilizado para os esteroides que possuam a atividade biológica de colecalciferol. É conhecida como um hormônio diferenciado, já que grande parte da sua via metabólica está intimamente relacionada à radiação ultravioleta sobre a pele6,7.
Os seres humanos obtêm a vitamina D por meio da dieta ou da exposição à luz solar. Do ponto de vista evolutivo, os seres humanos não precisariam obter vitamina D por meio da dieta, porque têm um mecanismo fotossintético na pele15.
A principal fonte de obtenção da vitamina D é a partir da produção endógena nos tecidos cutâneos após a exposição à luz solar. Apesar de também poder ser obtida a partir da dieta, ela não está disponível nos alimentos habitualmente consumidos pela população, embora, atualmente, muitos sejam enriquecidos com essa vitamina, suprindo, assim, parte das necessidades diárias16. A fonte dietética
assume mais importância em idosos, pessoas institucionalizadas e habitantes de locais com pouca incidência solar. Óleo de fígado de peixe (principalmente bacalhau), gema de ovo e vísceras, como fígado, são os alimentos com os mais altos teores da vitamina17.
Existem duas formas fisiologicamente ativas de vitamina D: a vitamina D2 ou ergocalciferol e a vitamina D3 ou colecalciferol, ambas com atividade antirraquítica. A primeira provém da irradiação do ergosterol, e está presente nos alimentos de origem vegetal e nos alimentos fortificados18. Já a vitamina D3 resulta da
transformação não enzimática do precursor 7deidrocolesterol existente na pele pela ação dos raios ultravioletas do sol. Quando o indivíduo é exposto à luz solar, a radiação ultravioleta B (UVB) penetra na pele e converte o 7deidrocolesterol (7-DHC), presente na pele, em prévitamina D3, que é então rapidamente transformada em vitamina D3 por uma reação termicamente induzida15.
Em qualquer uma das duas formas, por meio da dieta ou da exposição à luz solar, a vitamina D segue o mesmo percurso no organismo. Primeiramente, é levada ao fígado, onde sofre hidroxilação, originando a 25 (OH) vitamina D -25(OH)D – ou calcidiol8. A 25(OH)D necessita, ainda, de uma última hidroxilação
para se tornar plenamente ativa19. Essa hidroxilação ocorre nos rins por ação da
enzima 1αhidroxilase, que é estimulada pelo paratormônio e inibida por altas
D3 ou calcitriol (1,25(OH)2D), metabólito biologicamente mais ativo, lançado na
corrente sanguínea que se liga aos receptores de vitamina D (RVD) e age ativando fatores de transcrição20.
FIGURA 1 – Metabolismo da vitamina D
A vitamina D é produzida a partir do 7desidrocolesterol na pele ou por ingestão na dieta. É convertida no fígado em 25hidroxivitamina D e no rim em 1,25dihidroxivitamina D, a forma ativa da vitamina. 1,25dihidroxivitamina D estimula a expressão de RANKL, um importante regulador da maturação e função de osteoclastos, em osteoblastos, e aumenta a absorção intestinal de cálcio e fósforo no intestino. PAD, proteína de ligação da vitamina D (α1globulina).
1.2 Avaliação laboratorial dos níveis de vitamina D
A 1,25(OH)2D é autolimitante, pois aumenta a expressão de uma enzima que
metaboliza a 25(OH)D e a 1,25(OH)2D em formas inativas e hidrossolúveis. No que
diz respeito à meiavida desses metabólitos, a 1,25(OH)2D apresenta meiavida de
68h, enquanto a meiavida da 25(OH)D é de 23 semanas20. E é em função dessa
meiavida maior que nos exames usuais para mensuração da VD utilizase a concentração sérica da 25(OH)D21.
A hipovitaminose pode ser uma insuficiência ou uma deficiência. Apesar de não existir consenso na literatura sobre os níveis ideais de VD, a maioria dos estudiosos propõe como nível desejável (ou suficiente) de VD circulante (medido como 25(OH)D) pelo menos 30 ng/mL; entre 21 e 29 ng/mL como níveis insuficientes; e valores abaixo de 20 ng/mL como deficiência. A intoxicação por vitamina D é caracterizada com níveis acima de 150 ng/mL6,10,22. Há sugestões de
que os níveis ainda mais altos que 40 ng/mL podem ser benéficos para a saúde geral, porém essa questão requer aprofundamento23.
A Endocrine Society recomenda, para alcançar a melhor saúde óssea, a
suplementação de crianças até um ano com pelo menos 400 UI/dia; entre 1 e 70 anos, pelo menos 600 UI/dia, enquanto acima dos 70 anos, 800 UI/dia19.
1.3 Prevalência e fatores de risco
A hipovitaminose D é um problema de saúde mundial8 e no Brasil esse
quadro não é diferente. Segundo o guideline de 2011 da Endocrine Society,
crianças e adultos jovens estão entre as faixas etárias de risco para deficiência ou insuficiência de VD19.
Entre os fatores de risco para hipovitaminose D podemse citar as altas latitudes, o inverno, o uso de leite materno exclusivo por filhos de mães que apresentam níveis deficientes de vitamina D durante a gravidez, a pele de cor escura, além dos hábitos de vida da população, tais como a crescente urbanização, a entrada precoce de crianças nas creches e escolas, a violência urbana e a consequente redução do tempo de brincadeiras ao ar livre, entre outros que influenciam o tempo de exposição ao sol24.
Fatores culturais (por exemplo, o tempo de permanência em ambientes fechados e o uso de protetor solar) podem influenciar de forma mais significativa as taxas de VD de uma população do que a própria localização geográfica e a consequente incidência solar naquele meio15.
Alguns dos grupos de risco de deficiência de VD incluem grávidas, crianças, idosos e pacientes hospitalizados11.
Há que considerar, ainda, que algumas doenças crônicas, tais como fibrose cística, artrite reumatoide, insuficiência cardíaca congestiva, síndrome da deficiência imunoadquirida (AIDS), síndrome nefrótica, doença renal crônica, doenças hematológicas, esclerose múltipla, demência e mal de Parkinson, e o uso de alguns medicamentos, como anticonvulsivantes, antifúngicos, antirretrovirais, colestiramina e diuréticos, também constituem fatores de risco para a hipovitaminose D25. Esses medicamentos podem aumentar o catabolismo
e acelerar a destruição da vitamina D no organismo10.
1.4 Funções da vitamina D
Os efeitos diversos da vitamina D no organismo atuam de forma similar aos hormônios, ou seja, influenciando as vias metabólicas, as funções celulares e a expressão de inúmeros genes.
Os efeitos biológicos da 1,25(OH)2D são mediados pelo receptor da vitamina
D (RVD). O RVD é um receptor hormonal nuclear presente em alguns órgãos como o estômago, cérebro, pele, pâncreas, tecido muscular, células B e T ativadas e alguns outros tecidos, o que regula a diferenciação celular e a função de muitos tipos celulares14. É expresso em quase todas as células humanas e parece
A ação clássica da VD é regular e manter os níveis séricos de cálcio e fósforo por meio da absorção intestinal e reabsorção renal desses íons, conservandoos em concentrações plasmáticas adequadas para garantir a mineralização e o crescimento ósseo em crianças e adolescentes e a saúde óssea em todas as etapas da vida26.
Entretanto, nos últimos anos, a VD vem sendo estudada por diversos autores, nos mais variados aspectos, devido às evidências de ações não calcêmicas da vitamina D, mediadas pelo RVD27.
Há evidências de que a VD também é capaz de influenciar na formação da resposta imune, na função muscular e na secreção do paratormônio (PTH) e função das células ósseas, e de ter possível atividade anticancerígena8,28.
A partir da modulação da autoimunidade interferindo no equilíbrio das respostas T helper Th1 (celular) e Th2 (humoral) , concentrações baixas de
25(OH)D parecem favorecer o sistema imunológico a desenvolver células T autorreativas direcionadas contra tecidos do próprio organismo e propiciar a síntese de interleucinas próinflamatórias (interleucina IL12, interferon gama), aumentando o risco de ocorrência de doenças autoimunes29.
No que diz respeito à atuação da VD no sistema imune, sabese, ainda, que o RVD é expresso nos monócitos, assim como nos macrófagos, células dendríticas,
natural killers (NK), células T e B. A ativação do RVD desencadeia potente atividade
antiproliferativa, prodiferenciação e imunomoduladora, mantendo equilíbrio entre as respostas Th1 (celular) e Th2 (humoral)14.
A ativação do RVD propicia mudança no padrão de citocinas, o que irá estimular as células T reguladoras e ainda levará ao aumento da atividade fagocítica de macrófagos e à ativação de células NK14. Assim, a recorrência de
infecções, principalmente do trato respiratório, talvez represente um indício de hipovitaminose D.
A atuação da VD está relacionada diretamente aos níveis de PTH e cálcio. A hipovitaminose D ocasiona baixa absorção do cálcio da dieta, apenas 1015% serão absorvidos, com consequente queda na concentração sérica desse íon. A hipocalcemia estimula a liberação do PTH, que irá induzir a produção da enzima 1-alfahidroxilase nos tecidos, aumentado a síntese local de 1,25(OH)2D14,30.
a concentração de PTH permaneça elevada, provocando a diminuição da mineralização óssea e, consequentemente, deformações ósseas, quadro conhecido como raquitismo/osteomalácia14.
A deficiência de VD durante o desenvolvimento ósseo pode ocasionar o rosário raquítico – abaulamento das junções costocondrais – e o alargamento das placas epifisárias dos ossos longos em crianças com raquitismo, devido à interrupção da maturação dos condrócitos e à inibição da mineralização normal das placas de crescimento9.
1.5 Relações entre asma e vitamina D
Hoje, diante da descoberta das inúmeras outras funções da vitamina D além daquelas relacionadas ao metabolismo mineral, tais como sua participação em processos inflamatórios, imunomodulação e “modulação” da atividade celular10,
vários estudos tentam elucidar o papel da VD nas doenças alérgicas31.
Apesar do crescente número de estudos sobre a vitamina D, não existe ainda consenso sobre o papel exato da hipovitaminose D na asma7. Entretanto, a maioria
dos estudos identifica uma relação direta entre hipovitaminose D e o aumento na prevalência e exacerbação da asma32.
A seguir será descrita a compilação dos principais dados já estudados sobre o papel da VD com os diferentes mecanismos da asma.
a) Genética
Várias pesquisas têm evidenciado associação genética em relação à VD e o desenvolvimento da asma e outras doenças alérgicas24.
O estudo do genoma para a asma identificou ligações com pelo menos 17 cromossomos diferentes, incluindo o cromossomo 12, região q1323. Nesse local também se pode encontrar o gene responsável pela síntese do receptor da vitamina D (RVD)33,34.
(humoral); regulação da contração e proliferação do músculo liso das vias aéreas; redução do processo inflamatório; reversão da resistência do organismo aos corticosteroides (pela indução da IL10 pelas células Treg); além de inibir a produção de prostaglandias35,36.
Parece que alguns genes têm também importância funcional para o movimento celular, o crescimento, proliferação e a morte celular, o que provavelmente desempenha papel na remodelação das vias aéreas, que ocorre em alguns pacientes asmáticos35.
Tendo em vista o caráter inflamatório da asma, caracterizado pelo desbalanço da resposta Th1xTh2, e o papel da VD na imunomodulação, trabalha-se com a hipótedesbalanço da resposta Th1xTh2, e o papel da VD na imunomodulação, trabalha-se de que o RVD pode funcionar como um regulador de suscetibilidade para asma e atopia34. Há evidências de que déficits de 25(OH)D
aumentam o risco de doenças autoimunes, pela maior resposta de células T e síntese de interleucinas próinflamatórias26,37.
Diversos autores que pesquisaram a relação genética da asma e síntese de RVD a partir da pesquisa do cromossomo 12 salientaram que variantes de RVD foram associadas à maior prevalência de doenças imunomediadas34.
Coorte realizada em Quebec com famílias da região selecionadas pela história clínica de asma, internações hospitalares por exacerbações e/ou dependência de corticoesteroides, além de atopia, enfatizou forte associação entre genética e variantes do RVD. Foram analisados 12 polimorfismos e desses, seis foram associados ao fenótipo de asma (0,0005 < p < 0,05)34.
Já na pesquisa “Nurses’ Health Study (NHS)”, quatro dos cinco
polimorfismos avaliados estão associados à asma. Destes quatro simple nucleotide polymorphisms (SNP), três são com os mesmos alelos, o que se verificou estar
associado na coorte mencionada34.
Assim, além do papel central do RVD no metabolismo ósseo, ele parece ser um candidato promissor para pesquisas futuras sobre inúmeras doenças, imunitárias e inflamatórias, devido à sua participação diversificada em inúmeros processos celulares, inclusive a asma10,34.
portanto, provável participação da VD na suscetibilidade para asma e outras doenças alérgicas38.
A hipovitaminose D, como demonstram algumas pesquisas, associase à alta prevalência de asma e de exacerbações graves. Além disso, ambas apresentam vários fatores de risco comuns, incluindo alta latitude, estação do inverno, a industrialização, a má dieta, obesidade e pigmentação escura da pele24.
A vitamina D pode exercer papel sobre a responsividade das vias aéreas, função pulmonar, controle da asma e, talvez, na resistência aos corticosteroides31.
A deficiência de vitamina D constituise então em um fator de risco que poderia explicar parte desse padrão epidemiológico, além de surgir com papel promissor para inclusão em estratégias preventivas9.
Os dados atuais sugerem que níveis adequados de VD e o RVD funcionando normalmente são fundamentais para o bom desenvolvimento do sistema imune33.
b) Infecções
O papel das infecções como agente desencadeador do início da asma permanece como tema de estudo de diversos autores. Infecções virais respiratórias no início da vida têm sido associadas ao desenvolvimento de asma, além de apresentaremse como fator de risco importante para as exacerbações asmáticas39.
A VD vem sendo intensamente estudada nos últimos anos sob diversos aspectos, sendo um deles o provável efeito imunológico, relacionado à reduzida incidência de infecções7,40,41.
Essa característica é de fundamental importância quando se consideram as evidências de que os vírus respiratórios são importantes fatores causais para exacerbação da asma7. Somase a essa importância o fato de que a associação
precoce de infecções com episódios de sibilância pode ser fator predisponente para o desenvolvimento de asma ao longo da infância42. Jackson et al. acompanharam
Alguns estudos sugerem que níveis séricos mais altos de vitamina D estão associados a menor risco de exacerbações asmáticas graves e um dos possíveis mecanismos para essa relação seria a menor incidência de infecções7,41.
Ginde et al. relacionaram os níveis séricos de vitamina D à incidência de
infecção de vias aéreas superiores (IVAS) em 18.883 pacientes maiores de 12 anos, de 1988 a 1994. Apurouse que os níveis dessa vitamina são inversamente associados à incidência de IVAS43.
A influência da suplementação de vitamina D sobre a incidência da gripe sazonal A foi analisada em escolares por Urashima et al. Foi realizado estudo
randomizado duplocego com crianças japonesas no período de dezembro de 2008 a março de 2009, comparando a suplementação de vitamina D com o grupo-controle, que recebeu placebo. A incidência de gripe A foi diagnosticada a partir da coleta de swab de nasofaringe. Como desfecho, registraram que a suplementação
de vitamina D durante o inverno pode reduzir a incidência de influenza A44.
Acreditase que essa proteção contra infecções relacionadas à suplementação de vitamina D ocorre devido à indução da produção de proteínas antimicrobianas, em especial a catelicidina45, a qual possui efeitos antibacterianos
e antivirais36,40. Essas proteínas apresentam atividade microbicida contra algumas
bactérias, além de ação contra fungos e vírus36. Sob estímulo da ligação da VD
com RVD, essa proteína é secretada por várias células inflamatórias, incluindo monócitos e neutrófilos, além do epitélio respiratório24.
Apesar das evidências descritas, ainda são necessários estudos prospectivos que mostrem a real influência da vitamina D na diminuição das infecções e, consequentemente, na frequência e intensidade das exacerbações da asma7.
c) Efeitos da vitamina D no sistema imunológico
RVD e enzimas envolvidas com o metabolismo da vitamina D foram identificadas em células do sistema imune, como as células T, as células B ativadas e as células dendríticas4649. Diversos trabalhos38,50 têm demonstrado que a VD
possibilitando a expressão de citocinas potencialmente inibitórias (IL10 e fator de crescimento transformador beta TGFβ
), e inibe a ativação de celulasT antígeno-específicas52.
Estudos revelam que variantes genéticas associadas ao gene RVD são responsáveis por alterações que afetam a resposta inflamatória do paciente33,34.
Níveis séricos de VD no sangue são inversamente proporcionais à gravidade da asma, à capacidade de resposta ao glicocorticoide, aos níveis de imunoglobulina E (IgE) e eosinofilia, além do grau de remodelação das vias respiratórias53. Para
entender os motivos dessa relação inversamente proporcional entre a concentração sanguínea de VD e as diversas apresentações de asma, é de fundamental importância entender o papel da VD na imunomodulação do sistema imune26,53.
Em estudo realizado com 7.288 participantes, Hyppönen et al. (2009)
observaram a existência de relação entre o nível de VD e IgE. Pacientes com níveis séricos de 25(OH)D inferiores a 25 nmol/L apresentaram níveis de IgE 56% mais elevados que o grupo controle e pacientes com níveis séricos de 25(OH)D entre 100125 nmol/L apresentaram níveis de IgE 29% mais elevados que o grupo controle. Em 2011, foi encontrado resultado similar em roedores. A partir de culturas de linfócitos B, foi evidenciado que agonistas dos receptores de vitamina D diminuem a produção de IgE por células B periféricas55. Portanto, a VD é capaz
tanto de diminuir o nível de IgE como sua sensibilização.
Pesquisas documentam que a VD, quando em níveis normais, atua no equilíbrio entre as respostas Th1 (celular) e Th2 (humoral). Níveis baixos foram relacionados ao desenvolvimento de células T autorreativas e à síntese de interleucinas próinflamatórias, mecanismos esses bem descritos na hiper-responsividade das vias aéreas dos pacientes asmáticos33.
Crianças que receberam suplementação de VD exibiram menor número de exacerbações asmáticas do que crianças sem suplementação44.
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, marcada pela reversibilidade da obstrução, hipersecreção de muco e hiperresponsividade das vias aéreas48,53. As crises são, em sua maioria, desencadeadas por estímulos
ambientais que provocam resposta inflamatória, sobretudo mediadas por células Th2, responsáveis também pela remodelação brônquica53.
contratilidade anormal de células musculares lisas brônquicas (BSMC). As BSMCs constituem um sistema autócrino que, quando ativado num estado sensibilizado, é capaz de produzir e de responder às citocinas próinflamatórias e outras moléculas35. Bosse et al. utilizaram um modelo in vitro para pesquisar os efeitos da
VD sobre essas células. Foram utilizadas BSMC derivadas de um homem latino-americano, de 31 anos. Nesse estudo apurouse RVD em BSMCs. A funcionalidade do receptor foi avaliada utilizandose estimulação com 1,25(OH)2D3, com consequente alteração na transcrição genética em BSMC. Entre os genes investigados, percebeuse upregulation em um fator de transcrição
(CCAAT/enhancer-binding protein beta CEBPB) e em uma citocina
pró-inflamatória (IL6). O estímulo com VD também aumentou a expressão de AKR1C3, que atua na patogênese da asma por regulação da síntese de prostaglandinas (PG), responsáveis pelo recrutamento de células T para as vias respiratórias imediatamente após a exposição ao alérgeno35.
O AKR1C3 é um gene responsável pela enzima 20cetoesteroide redutase, que inativa o cortisol, contribuindo na promoção da resposta inflamatória em vias respiratórias alérgicas. Observouse também upregulation em genes envolvidos na
contração do músculo liso. Sob estímulo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) provoca hiperplasia do músculo liso e fibrose subepitelial, marcando a remodelação encontrada em pacientes asmáticos35.
A asma é uma doença mediada por Th2, caracterizada pela produção de citocinas próinflamatórias, como a IL4, IL5 e IL1324. A IL4, entre outras funções é
responsável por manter a produção de Th2, inibir a resposta Th1, induzir a síntese de IgE, além da quimiotaxia e ativação dos fibroblastos, que participam do processo de remodelamento24. A IL5 é determinante na diferenciação, recrutamento,
ativação, adesão e sobrevida dos eosinófilos24,56. A IL13 também desempenha
importante papel na indução da síntese de IgE24,56. ElShazly et al. obtiveram, por
meio de culturas de células NK de 16 adultos, que a vitamina D3 bloqueia o efeito da IL15 sobre a P38 MAP quinase, reduzindo, assim, a produção de IL8 a partir das células NK. E pode ser responsável pelo recrutamento e aumento da sobrevivência de eosinofilos57.
a 1,25(OH)2D pode ser uma forma de tratamento adicional nas doenças autoimunes e alérgicas, a partir da aplicação tópica de 1,25(OH)2D em ratos, nos quais a VD aumenta a capacidade imunorreguladora de células T CD4+ e CD25+
para suprimir Th1/Th17 e as respostas imunitárias de Th259.
A hiperresponsividade do sistema imune na asma está relacionada a déficits em linfócitos T reguladores (Tregs), que atuam como moduladores de respostas imunes exacerbadas, e à IL10, citocina antiinflamatória41,60,61. Algumas pesquisas
com ratos mostraram que estímulos com VD promovem redução na hiper-responsividade da asma24. Além disso, níveis séricos de VD são diretamente
proporcionais à existência dessas moléculas reguladoras do sistema imune62.
Resposta mediada por Th17 também tem sido verificada em asmáticos graves24. Células Th17 secretam IL17, que possui importante papel na defesa do
organismo contra fungos e bactérias, entretanto, a produção excessiva está associada à hiperresponsividade das vias aéreas24, além de resistência aos
corticoides no tratamento da asma61. Essa citocina é responsável por neutrofilia,
remodelamento das vias aéreas e indução de mais citocinas próinflamatórias24.
Cabe ressaltar, ainda, o potencial papel terapêutico da VD na resistência aos corticosteroides em pacientes asmáticos, aumentando a responsividade ao uso do medicamento63. A partir de células T coletadas do sangue periférico de asmáticos
sensíveis a corticoides e de asmáticos resistentes a corticoides, constatouse que a suplementação de VD foi útil para reverter a resistência esteroide por meio da indução de células Treg, secretoras de IL1063.
Um papel adicional da VD na asma alérgica pode ser o de potencializar os efeitos da imunoterapia64. O uso associado de fluticasona e vitamina D diminui a
atividade dos músculos lisos das vias respiratórias, promovendo menos secreção de citocinas próinflamatórias65.
d) Efeitos sobre o desenvolvimento dos pulmões e a função pulmonar
Estudos têm confirmado que a VD é necessária para o desenvolvimento do pulmão intraútero e para a sua função normal. Acreditase que déficits ainda em períodos gestacionais podem predispor ao desenvolvimento de asma6.
importante para a maturação pulmonar e para a produção de surfactante, por meio de efeitos sobre os pneumócitos tipo 27. Com base em amostras de pulmões de
rato, constatouse que os pneumócitos tipo 2 têm sua função afetada pela ação da 1,25(OH)2D37,66.
Com a descoberta da participação da VD no crescimento e desenvolvimento pulmonar7, despertouse o interesse em investigar a influência da suplementação
de VD durante a gestação, visto que o déficit dessa vitamina pode ser um fator de risco potencialmente modificável para a redução da prevalência de sibilância em crianças67.
Gaultier et al. compararam ratos com 50 dias de vida, sendo que um grupo
havia nascido de genitoras que receberam suplementação de VD e outro grupo de genitoras privadas desse estímulo. Nesse estudo, observouse que a privação de VD foi responsável por menos complacência pulmonar em relação ao grupo nascido de animais que receberam o suplemento7,41,68.
A proteína calbindina, presente em vários tecidos do corpo humano, está sendo utilizada como um marcador de ação da VD. Existem relatos recentes de que altos níveis de calbindina são observados em tecido de pulmão fetal humano, em estágios iniciais, fato que fortalece a ideia da participação da VD no desenvolvimento pulmonar7.
Zosk et al. foram os primeiros a demonstrar alterações na função pulmonar
em proles de ratos com controle dietético de VD. Ratos provenientes de genitoras com deficiência de VD foram analisados com duas semanas de idade e tiveram sua estrutura pulmonar analisada histologicamente. A deficiência de VD não alterou o crescimento somático, mas diminuiu o volume pulmonar e foi responsável por um déficit funcional que não pôde ser inteiramente explicado pelo menor volume, sugerindo também alteração estrutural do parênquima pulmonar69.
Objetivando entender e verificar o papel da VD no desenvolvimento pulmonar humano, algumas coortes propuseram comparar grupos de crianças cujas mães tiveram ingestão adequada de VD durante a gestação com grupos cujas mães tiveram ingestão inadequada. Coorte realizada em Boston70 analisou 1.194
Devereux et al. utilizaram amostra aleatória de 2.000 mulheres grávidas
saudáveis, com mediana de 12 semanas de gestação, recrutadas durante avaliações prénatais no Hospital Maternidade Aberdeen, na Escócia67. Por meio
de questionários, foi verificada a ingestão materna de VD até a 32ª semana de gestação. As crianças provenientes dessas gestações foram avaliadas aos dois e cinco anos. Foi questionado às famílias sobre episódios de chieira ou diagnóstico prévio de asma. Ao final, tais crianças participaram de avaliações dietéticas, função respiratória e testes alérgicos. Da amostra inicial, estavam disponíveis para análise dados de 1.212 crianças. O baixo aporte de VD durante a gestação associouse ao aumento da prevalência de sibilância em crianças na idade de cinco anos. O risco relativo foi proporcional ao da coorte de Boston, realizada por Camargo et al.70. A
relação do aporte adequado de VD com a baixa prevalência de asma obtidas nesse estudo foi independente de tabagismo materno e do aporte de ingestão de VD por parte das crianças de cinco anos67.
Os mesmos autores também evidenciaram que a deficiência na ingestão de VD durante a gestação correlacionouse com reduzida resposta dos pacientes asmáticos ao broncodilatador67.
Além da influência da suplementação de VD materna durante o período de formação e maturação pulmonar, outros estudos analisaram a relação entre a capacidade funcional pulmonar e os níveis séricos de VD. Relação diretamente proporcional foi captada entre a concentração sanguínea de VD e maior volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e a capacidade vital forçada (CVF)31,41,71 em adolescentes72 e adultos73.
Estudo transversal em hospitais de Bangalore, na Índia, no período de março a agosto de 2013, objetivou verificar os níveis séricos de VD em crianças com asma71. Foram acompanhadas 88 crianças entre cinco e 18 anos, pareadas por
sexo e faixa etária, sendo 44 diagnosticadas como asmáticas, de acordo com avaliação clínica definida pela Global Initiative for Asthma Guidelines (GINA), e 44
crianças asmáticas tinham níveis séricos de VD deficientes e 31,28% tinham níveis insuficientes de VD71.
No mesmo estudo, foi encontrada, ainda, correlação diretamente proporcional entre os níveis de VD e o VEF1 e volume expiratório forçado/ capacidade vital forçada (FEV1/FVC)71.
O estudo realizado por Searing et al. com 100 crianças e adolescentes (até
18 anos) asmáticos também corrobora as evidências atuais15. Foram mensurados
os níveis séricos de 25(OH)D nesses pacientes. Verificouse insuficiência de VD em 47% e deficiência em 17% dos pacientes. Foi relatado, ainda, que os pacientes com déficits séricos dessa vitamina também exibiam aumento da necessidade de corticosteroides, mais episódios de exacerbação e diminuição da VEF115.
Diante dos dados apresentados, podese concluir que a VD exerce importante papel na formação e maturação pulmonar6,7,41,69, além de estar
relacionada diretamente à melhor função respiratória15,31,67,70,71. Entretanto, novas
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo principal
Avaliar a prevalência de hipovitaminose D (nível sérico de 25(OH)D < 30 ng/mL) em pacientes pediátricos, asmáticos e não asmáticos, com idades variadas, desde o nascimento até os 18 anos, atendidos no Hospital Infantil São Camilo. Em seguida, comparar as taxas de prevalência entre os dois grupos.
Vale ressaltar que o Hospital Infantil São Camilo é hoje o único hospital privado de Belo Horizonte que se dedica exclusivamente à atenção infantil, absorvendo grande demanda da população do Estado de Minas Gerais.
2.2 Objetivos específicos
a) Caracterizar e comparar os grupos asma e controle em relação a: idade, gênero, renda familiar, cor, história familiar positiva para doenças alérgicas, exposição solar, eosinofilia, IMC – CDC (escore Z).
b) Classificar a gravidade da asma de acordo com o controle da doença segundo as diretrizes do GINA.
c) Analisar a distribuição dos níveis de vitamina D na amostra total estudada (grupoasma e grupocontrole), calculando a mediana e a prevalência da hipovitaminose D (valores de vitamina D < 30 ng/mL) da amostra total. d) Calcular e comparar as prevalências de hipovitaminose D em asmáticos e
não asmáticos.
e) Estratificar os níveis séricos de vitamina D medidos na amostra em três categorias: deficiente (β 20 ng/mL), insuficiente (20,01 a 29,99 ng/mL) e
suficiente (≥30 ng/mL).
3 PACIENTES E MÉTODOS
3.1 Delineamento do estudo
Tratase de estudo transversal de prevalência de hipovitaminose D na população de pacientes pediátricos asmáticos comparados a controles. Essa prevalência será estimada pela dosagem de 25(OH)D em pacientes pediátricos com idades variadas, desde o nascimento até os 18 anos, atendidos no Hospital Infantil São Camilo. Em seguida, serão feitas a estratificação dos níveis de vitamina D em três categorias (suficiente, insuficiente e deficiente) e a comparação com o grupo, idade, estação do ano, exposição solar, contagem de eosinófilos, nível de hemoglobina, níveis de imunoglobulina E (IgE), controle da doença asmática, uso de corticoide oral, de corticoide inalatório profilático e história familiar de doenças alérgicas.
3.2 Área de estudo
O estudo foi realizado no Hospital Infantil São Camilo em pacientes asmáticos e não asmáticos que atenderam aos critérios de inclusão e exclusão desta pesquisa e que foram avaliados pela autora. Foram realizados anamnese, exame físico, aplicação de questionário, exames para a avaliação da condição alérgica (IgE total, IgE específica para ácaros, mofo e baratas), hemograma e dosagem de 25(OH)D.
3.3 População do estudo
3.3.1 Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão para os pacientes asmáticos foram:
a) Consulta pediátrica no Hospital Infantil São Camilo.
b) diagnóstico médico de asma ou “síndrome sibilante” confirmado por avaliação realizada por pediatra do Hospital Infantil São Camilo com base nos critérios propostos pelas Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma1 e GINA39;
c) idade até 18 anos;
d) recrutamento feito de junho de 2012 a junho de 2013.
Os critérios de inclusão para os pacientescontrole foram:
a) Consulta pediátrica no Hospital Infantil São Camilo;
b) não apresentar diagnóstico médico de asma ou “síndrome sibilante”;
c) diagnóstico de asma ou “síndrome sibilante” excluído após avaliação realizada por pediatra do Hospital Infantil São Camilo;
d) idade até 18 anos;
e) recrutamento feito de junho de 2012 a junho de 2013.
3.3.2 Critérios de exclusão
Foram excluídos do estudo os pacientes que apresentaram os seguintes critérios:
a) Doenças crônicas, exceto asma, que alteram o metabolismo da vitamina D (paralisia cerebral, fibrose cística, síndromes máabsortivas, insuficiência renal crônica, síndrome nefrótica, talassemias, insuficiência cardíaca e/ou imobilização prolongada);
meses, exceto o corticoide oral utilizado por períodos de até sete dias para o tratamento da crise aguda de asma ;
c) uso de suplementos de vitamina D e/ou fórmulas infantis;
d) não assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE); e) discordância em realizar os exames necessários à execução da pesquisa.
3.3.3 Amostragem
Foi feita amostra de casos consecutivos, composta de todos os indivíduos acessíveis que atenderam aos critérios de entrada. Estes foram arrolados consecutivamente, para minimizarse o custo, o voluntarismo e outro tipo de viés de seleção.
Pacientes pediátricos que, ao serem atendidos no Hospital Infantil São Camilo, apresentaram o diagnóstico médico de asma ou “síndrome sibilante” ou que tiveram esse diagnóstico excluído após avaliação e que atenderam aos critérios de inclusão foram convidados a participar do estudo.
3.3.4 Cálculo amostral
Para obtenção do número de pacientes necessários à constituição da amostra, foi realizado estudopiloto com 130 pacientes, sendo 54 asmáticos e 76 controles.
A partir do estudopiloto, o tamanho da amostra de pacientes foi calculado considerandose a comparação da prevalência de hipovitaminose D entre pacientes asmáticos (p1) versus a prevalência de hipovitaminose D entre pacientes
não asmáticos (p2). Duas hipóteses foram avaliadas nessa situação:
b) H1: a prevalência de hipovitaminose D na população pediátrica de asmáticos é diferente da prevalência de hipovitaminose D na população pediátrica de não asmáticos; p1 ≠p2.
Levandose em consideração os percentuais de hipovitaminose D encontrados (54% nos pacientes controles e 72% nos pacientes asmáticos), erro alfa de 5% e poder estatístico de 80%, estimouse o tamanho da amostra com 123 pacientes por grupo.
Tendo em vista que a dosagem de vitamina D vem sendo feita rotineiramente na avaliação dos pacientes pediátricos do HISC, foi possível obter número amostral maior que o calculado, aumentando consideravelmente o poder estatístico do presente estudo.
3.3.5 Tamanho da amostra
Foram selecionados inicialmente 453 pacientes, dos quais 14 foram excluídos as amostras sanguíneas de oito deles eram em quantidade ou qualidade insuficiente para a realização dos exames; um paciente era portador de síndrome nefrótica; dois estavam utilizando suplementos de vitamina D; e três estavam em uso de anticonvulsivantes.
Após exclusão desses pacientes, o banco de dados foi confeccionado com as informações completas de 439 pacientes (96,9% da amostra inicial), sendo 226 pacientescontrole e 213 pacientes asmáticos.
3.4 Diagnóstico de asma e “síndrome sibilante”
O diagnóstico, a classificação e a exclusão da asma foram estabelecidos por pediatras do Hospital São Camilo, que observaram os critérios propostos pelas Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma1 e GINA39.
torácico, sobretudo à noite ou nas primeiras horas da manhã; tais sintomas são marcados pela recorrência. Geralmente a exacerbação é desencadeada por alérgenos ambientais, infecções de vias aéreas superiores ou exercício e observa-se melhora espontânea ou após o uso de medicações específicas para asma. É forte o caráter genético, registrandose, na maioria dos casos, história familiar de atopia. Já o exame físico é inespecífico, sendo os sibilos, frequentemente presentes, não patognomônicos da doença, e sua ausência não exclui o diagnóstico. A confirmação pode ser feita por métodos objetivos, visto que os sinais e sintomas da asma não são exclusivos dessa condição. Os testes diagnósticos disponíveis na prática clínica, que avaliam a capacidade funcional do paciente, incluem espirometria (antes e após o uso de broncodilatador), testes de broncoprovocação e medidas seriadas de pico de fluxo expiratório (PFE). Em certos casos, a comprovação da reversibilidade da obstrução ao fluxo aéreo pode ser demonstrada apenas com o teste terapêutico com corticoide oral1.
Conforme o documento GINA, o diagnóstico de asma em crianças com até
cinco anos de idade é um desafio, porque os episódios de sibilância e tosse são também comuns em crianças que não têm asma, principalmente em menores de três anos39.
Sibilos caracterizam a doença respiratória como chiado ou doença sibilante. Episódios de doença sibilante são característicos de crianças que sofrem de asma, mas também podem ocorrer em crianças não asmáticas afetadas por infecções respiratórias agudas76, além de outras doenças localizadas e/ou que interferem nas
vias respiratórias, como rinossinusite crônica, refluxo gastroesofágico, fibrose cística, entre outras2,3,29. Independentemente da causa, a sibilância em lactentes
tem elevada morbidade, traduzida por frequentes consultas em serviços de pronto-atendimento e hospitalizações. Assim sendo, crianças menores de dois anos de vida e que manifestem pelo menos três episódios de sibilância no período de 12 meses são denominadas sibilantes recorrentes78. Apesar dos avanços na
compreensão da doença, grande parte dos pneumologistas pediátricos ainda aceita a definição clínica que considera como asma a recorrência de dispneia e sibilância por pelo menos três vezes antes do segundo ano de vida, após exclusão de outras doenças que provocam esse sintoma79,80.
seus níveis de controle. O controle compreende a avaliação das limitações clínicas e a redução dos riscos futuros de novas crises.
Tendo como base, preferencialmente, as últimas quatro semanas, o controle é avaliado de acordo com o grau dos sintomas, a necessidade de medicação de alívio, a limitação de atividades físicas e a intensidade da limitação ao fluxo aéreo (avaliação da função pulmonar). A partir desses parâmetros, a asma pode ser caracterizada como controlada, parcialmente controlada e não controlada.
QUADRO 1 – Níveis de controle de asmaa
Avaliação do controle clínico atual (preferencialmente nas últimas quatro semanas) Parâmetros Asma
controlada
Asma parcialmente controlada
Asma não controlada
Todos os parâmetros
abaixo
1 ou 2 dos parâmetros
abaixo parâmetros da asma 3 ou mais dos pacialmente controlada Sintomas diurnos Nenhum ou β2
por semana ≥3 por semana Limitação de atividades Nenhuma Qualquer
Sintomas/ despertares
noturnos Nenhum Qualquer
Necessidade de
medicação de alívio Nenhuma ou por semana β2 ≥3 por semana Função pulmonar (PFE
ou VEF1)b,c
Normal <80% predito ou do melhor prévio (se
conhecido) Avaliação dos riscos futuros
(exacerbações, instabilidade, declínio acelerado da função pulmonar e efeitos adversos) Características que estão associadas a aumento dos riscos de eventos adversos no futuro: mau controle clínico, exacerbações frequentes no último ano,a admissão prévia em UTI, baixo VEF1,
exposição à fumaça do tabaco e necessidade de usar medicação em altas dosagens.
a Por definição, uma exacerbação em qualquer semana é indicativa de asma não controlada.
Qualquer exacerbação é indicativa da necessidade de revisão do tratamento de manutenção.
b Valores prébroncoldilatador sob o uso da medicação controladora atual.
c Não aplicável na avaliação do controle da asma em crianças menores de cinco anos.
Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma1,
adaptado de GINA39.
3.5 Coleta de dados
renda familiar, cor, uso de vitamina D, história familiar para doenças alérgicas, tempo médio de exposição solar diária, controle da asma e dados antropométricos. A avaliação física baseavase na medida de dados vitais, aferição do peso e estatura. A pesquisa no prontuário consistia em encontrar dados relevantes à pesquisa que porventura não houvessem sido respondidos no questionário. Os parâmetros antropométricos mais utilizados na infância são o peso e a altura/comprimento, variando conforme idade e sexo. Para este trabalho foram consideradas como referência as curvas de crescimento da Organização Mundial de Saúde (OMS), que a partir do peso e da altura possibilitam a análise de alguns índices antropométricos, entre eles: peso/idade (P/I), estatura/idade (E/I) e índice de massa corporal para idade (IMC/I).
3.5.1 Exames complementares
Os exames laboratoriais foram realizados a partir das amostras sanguíneas coletadas dos pacientes que já tinham indicação de punção venosa para coleta de exames. Dessa forma, não foram realizadas punções venosas nas crianças apenas para coletar a amostra da pesquisa, evitandolhes incômodos desnecessários.
Todas as amostras foram coletadas sob as mesmas condições, sendo manipuladas e alocadas da mesma forma, acondicionadas em criotubos com rosca externa (tubos estéreis); e posteriormente enviadas ao mesmo laboratório para serem analisadas com a utilização de equipamentos calibrados, com uso de soro controle, evitandose assim erros préanalíticos e analíticos.
Foram realizados hemograma e dosagem sérica de 25(OH)D de todos os pacientes e dos asmáticos foram dosadas também as imunoglobulinas (IgE total e IgE específica para ácaros, mofo e baratas).
Os resultados dos exames foram entregues aos pais ou responsáveis.
3.5.1.1 Hemograma e dosagem da vitamina D
Para análise da VD, utilizouse o método de quimioluminescência. A dosagem sérica de 25(OH)D é considerada a medida mais confiável para avaliar a hipovitaminose D, pois apresenta a maior meiavida (duas a três semanas)21.
Não existe consenso literário sobre os níveis ideais de VD. O presente estudo utilizou os níveis propostos pela maioria dos autores, ou seja, considerado suficientes quando os níveis de VD séricos medidos como 25(OH)D forem superiores a 30 ng/mL, insuficientes quando entre 21 e 30 ng/mL e deficientes quando menores que 20 ng/mL10,22.
3.5.1.2 Dosagem de imunoglobulinas
Para avaliação do “perfil atópico” dos pacientes asmáticos estudados foram realizados exames complementares que incluíram a dosagem sérica da IgE total e específica. Para a dosagem da IgE total, utilizouse o método de ImmunoCap®, sendo considerado sugestivo de atopia valores acima de 100 UI/mL e para a dosagem de IgE específica o método ImmunoCap fluoenzimaimunoensaio®, sendo considerados relevantes níveis superiores a 3,5 kU/L (classe III) para os alérgenos de: ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae e Blomia tropicalis), barata (Blatella germanica) e fungos (Penicillium notatum, Cladosporidium herbarum, Aspergillus fumigatus e Alternaria alternata).
3.6 Definição de variáveis
3.6.1 Variáveis dependentes
Resultados da dosagem sérica de 25(OH)D estratificada em três categorias conforme o nível de vitamina D: deficiente (β20 ng/mL), insuficiente (20,01 a 29,99
