Síndrome de Churg - Strauss*
Ch u rg - St rau s s s y n d ro m e
JULIANA MONTEIRO DE BARROS1, TELMA ANTUNES2, CARMEN SÍLVIA VALENTE BARBAS3
A sín d ro m e d e Ch u rg St ra u ss é u m a d o en ça a u t o - im u n e e d e et io lo g ia in d et erm in a d a . Seu d ia g n ó st ico é d ifícil, n ã o so m en t e p ela ra rid a d e, m as t am bém pela sobreposição clín ica e an at om o-pat ológica qu e pode haver en t re diferen t es vas-culites, podendo, por este motivo, ter sua prevalência su best imada.
Descrit a p rim eira m en t e em 1 9 51 p o r Ch u rg e St rau ss, foi defin ida com o an geít e gran u lom at osa, d et erm in a d a p o r t rês crit ério s m a io res: p resen ça de vascu lit e n ecrot izan t e, in filt ração t ecidu al eosi-n o fílica e d e g ra eosi-n u lo m a s ext ra va scu la res.(1 )
Em 1990, o American College of Rheu mat ology revisou t ais crit érios, sen do qu e pelo men os q u a t ro dos seis critérios diagn ósticos segu in t es devem estar presen tes para o diagn óstico da sín drome de Chu rg-Strauss: asma grave a moderada, eosinofilia periférica (>10% ou 1,5 x 109/ L), m on o ou polin eu ropat ia, in filt rados pu lm on ares t ran sit órios, com prom et i-men t o dos seios paran asais e exame ana t omopat o-ló g ico o b t id o d e b ió p sia d e m o n st ra n d o va so s san gu ín eos com eosin ófilos ext ravascu lares.(2 - 3 )
A et iologia da doen ça ain da n ão est á t ot almen t e e scla re cid a , m a s p a re ce h a ve r u m im p o rt a n t e
co m p o n en t e a lérg ico e im u n e- m ed ia d o , já q u e h á fo rt e rela çã o d e p a cien t es co m eo sin o filia p ersis-t en ersis-t e (&gersis-t; 6 m eses) e asm a, além d e ersis-t íersis-t u lo s elevad o s de IgE sérica em algu n s casos. O papel dos eosin ó-filo s p o d e ser t a n t o p ro t et o r, p o r su a ca p a cid a d e d e fa g o cit o se, co m o t a m b ém lesivo a o ep it élio , p o r a çã o d iret a .(1 - 3 )
A hist ória n at u ral da sín drome divide- se em t rês fa ses: a p rim eira , m a is lo n g a , p ro d rô m ica , cu rsa co m a sm a e sin a is e sin t o m a s p révio s d e rin it e e sin u sit e; a fase eosin ofílica, qu e se pode man ifest ar em a n o s, sen d o m a rca d a p o r eo sin o filia p eriférica e in filt ra d o s eo sin o fílico s t ecid u a is sem elh a n t es à sín d ro m e d e Lö ffler o u p n eu m o n ia eo sin o fílica crô n ica ; e a fa se va scu lít ica , q u e p o d e ser g ra ve, e aumentar muito a morbi- mortalidade dos pacientes.(2-3) Embora seja reconhecida como doença sistêmica, h á p referên cia p elo s sist em a s n ervo so e resp ira -t ó rio , e p ele. As m a n ifes-t a çõ es ex-t ra p u lm o - n a res in clu em perda de peso, m ialgia e art ralgia (37,5%). Ap ó s o s p u lm õ es, o co ração é o lo cal m ais aco m e-t ido, con e-t ribu in do com 48% dos óbie-t os, prin cipal-m en t e por in fart o agu do do cipal-m iocárdio, pericardit e a g u d a o u co n st rit iva . O t ra t a m e n t o d e ve se r
Re s u m o
A sín d ro m e d e Ch u rg - St rau ss caract eriza- se p o r asm a, eosinofilia e graus variados de vasculite sistêmica. As formas mais graves com acomet imen t o cardíaco, gast rin t est in al, sistema nervoso central e renal requerem ciclofosfamida para seu tratamento.
Abstract
Ch u rg - St ra u ss syn d ro m e is ch a ra ct e riz e d b y a st h m a , eosinophilia and various degrees of systemic vasculitis. The most severe fo rm s o f t h e d isea se, p resen t in g ca rd ia c, gastrointestinal, central nervous system and renal involvement, require cyclophosphamide therapy.
Keywords: Chu rg- Strau ss syn drome/ diagn osis; Vascu litis/ diagnosis; Churg- Strauss syndrome/therapy
INTRODUÇÃO
De s crit o re s: Sín d ro m e d e Ch u rg - St ra u ss/ d ia g n ó st ico ; Vascu lit e/ diagn óst ico; Sín drome de Chu rg- St rau ss/ t erapia
* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil. 1. Pós- Graduanda da disciplina de Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
2. Doutora em Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil. 3. Professsora Livre- Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
in st it u ído pron t amen t e para se evit ar in fart o agu do do miocárdio, segu ido de falên cia cardíaca refrat á-ria. Parest esia d o lo ro sa (m o n o n eu rit e m u lt ip lex) e lesõ es d e p ele erit em a t o sa s e n o d u la res p o d em o co rrer em 4 4 % d o s p a cien t es.(4 - 9 ) A su p erp o siçã o d e sin t o m a s é u m fa t o r m a rca n t e d a s va scu lit es e d eve- se est a r a t en t o p a ra isso .
A m a io ria d o s ca so s a p resen t a in icia lm en t e sin tomas respiratórios (56%), como asma acen tu ada e de in ício t ardio, sen do o passado de at opia u m achado freqü en t e.(10) Nu m a série de 32 pacien t es, t odos apresen t avam asm a com o achado in icial e 53%, infiltrados pulmonares ao radiograma de tórax. Há relatos de pacientes que desenvolveram síndrome de Chu rg- St rau ss após in fecções recorren t es por Staphylococcus aureus, suscitando a hipótese de que a au t o- im u n idade do hospedeiro pode ser m odifi-cada pela presen ça de su peran t ígen os, já qu e est es cau sam u ma respost a 50 mil vezes maior das célu las T que em indivíduos normais, o que resulta em maior dan o in flamat ório. Em ú lt ima an álise, isso man t ém o n ível de cit ot oxin as elevado e, assim , em perma-nência da atividade do anticorpo anticitoplasma d e n eu t rófilo (ANCA), n u m ciclo de ret roalim en t ação posit ivo.(7)
A a sso cia çã o en t re sín d ro m e d e Ch u rg - St ra u ss e p a cien t es co m a sm a em t ra t a m en t o co m a n t i-leu cot rien os em su bst it u ição ao cort icost eróide oral vem sen d o a m p la m en t e d iscu t id a , sen d o rela t a d a t ambém su a associação com vacin as de dessen sibi-lização. A ação dos leucotrienos na asma vem sendo est u d a d a a o lo n g o d o s a n o s e seu s efeit o s sã o b em d et erm in a d o s: o s cist ein il leu co t rien o s p ro -m o ve-m a co n t ra çã o -m u scu la r d a s via s a érea s, au m en t am a perm eabilidade vascu lar e a produ ção d e m u co , e n o t a d a m en t e a in filt ra çã o d o s t ecid o s p o r c é lu la s in f la m a t ó ria s , t o d a s a ç õ e s p ró -in flam at órias, au m en t an do t am bém a qu im iot axia de eosin ófilos e de n eu t rófilos. Os an t ileu cot rien os sã o a n t a g o n ist a s esp ecífico s q u e co m p et em co m o s recep t o res p a ra cist ein il- leu co t rien o s, e t êm efeit o agon ist a ao efeit o dos cort icost eróides, assim co m o a t eo filin a e o sa lm et ero l, sen d o u sa d o s em a sso cia çã o co m o co rt icó id e in a la t ó rio n o t ra t a -men t o da asma. O qu adro clín ico é t ípico da sín dro-me de Chu rg- St rau ss e os pridro-meiros sin ais aparecem d en t ro d e d ia s, a t é cerca d e u m a n o a p ó s o in ício d o t ra t a m en t o d e a sm a co m a n t ileu co t rien o s.
Um a d a s t eo ria s p a ra o d esen vo lvim en t o d a sín d ro m e d e Ch u rg - St ra u ss n essa sit u a çã o é q u e,
a o se d im in u ir a d o se d o co rt icó id e sist êm ico p ela m elh o ra d o q u a d ro clín ico d e a sm a co m o u so d o a n t ileu co t rien o , a p a receria m o s sin a is e sin t o m a s d a va scu lit e sist êm ica p revia m en t e m a sca ra d o s p elo u so d o co rt icó id e sist êm ico . Po rém , levan d o -se em co n sid era çã o q u e a m a io ria d o s p a cien t es em u so d e a n t ileu co t rien o s fa z u so so m en t e d e co rt icó id es in a la t ó rio s, seria im p ro vá vel q u e u m a pequ en a dose de cort icóide pu desse m ascarar u m a fo rm a su b clín ica d a sín d ro m e d e Ch u rg - St ra u ss. Ad em a is, a ra rid a d e d a d o en ça t ra z u m efeit o p a ra d o xa l à su a o co rrên cia eleva d a em p a cien t es qu e foram su bmet idos a t rat amen t o com an t ileu co-t rien o s, o q u a l, in clu sive, é co-t em p o - d ep en d en co-t e. Rea çõ es d e h ip ersen sib ilid a d e p o d em ser d esca r-t adas, já qu e vascu lir-t es alérgicas são, por defin ição, leu co cit o clá st ica s, e n ã o g ra n u lo m a - t o sa s, co m o é o caso da sín drome de Chu rg- Strau ss. Mais aceitá-vel é o fat o d e q u e o b lo q u eio d o s recep t o res p ara cist ein il- leu co t rien o s p o d e p ro vo ca r u m d eseq u i-líb rio n a est im u la çã o d o s m esm o s, leva n d o a u m a u m en t o d a s célu la s B circu la n t es, e, sen d o o s leu co t rien o s q u im io at rat ivo s d e eo sin ó filo s e n eu t ró filo s, est a ria p rep a ra d o o ca m p o p a ra o d esen -vo lvim en t o d e va scu lit e. O mesmo mecan ismo foi descrito com Zileuton
®
, um inibidor da 5- lipoxigenase, o que torna a teoria acima pouco provável.A evo lu çã o d a d o en ça é a m esm a d a q u ela d o s pacien t es qu e n ão fizeram u so de an t ileu cot rien os, p o rém m a is fa vo rá vel, p o d en d o rem it ir sem rea t i-va çõ es a p ó s su sp en sã o d a m ed ica çã o .(8 - 1 2 )
As m a n ifest a çõ es ra d io ló g ica s d a sín d ro m e d e Ch u rg - St ra u ss sã o m u it o va riá veis, o co rren d o d e 2 7 % a 9 3 % d o s p a cien t es. In filt ra d o s p u lm o n a res a n t eced em va scu lit e sist êm ica em 4 0 % d o s ca so s. Em revisã o ret ro sp ect iva rea liza d a em d o ze a n o s, a s co n so lid a çõ es a lg o d o n o sa s p eriférica s, m u lt i-fo ca is e b ila t era is i-fo ra m o a ch a d o m a is co m u m , em 6 7 % d o s ca so s. Ou t ro s a ch a d o s en co n t ra d o s fo ra m : in filt ra d o s in t e rst icia is b ib a sa is, lin h a s sep t a is, in filt ra d o s ret icu la res e m icro n o d u la res d ifu so s, e sp e ssa m e n t o b rô n q u ico , n ó d u lo s d e t a m a n h o s va ria d o s, co m a u m en t o h ila r e m ed ia s-t in al (hiperplasia reacion al), cavis-t ações e, em men or n ú m ero d e ca so s, d erra m e p leu ra l b ila t era l q u e t e n d e a se r e o sin o fílico (> 1 0 % ), m e sm o se m a n o rm a lid a d es p a ren q u im a t o sa s, d a í a t en d ên cia d e a lg u n s a u t o res d e su sp eit a rem d e in fecçã o p révia co m o even t o d esen ca d ea n t e d a d o en ça .
d e Ch o i et a l(13 ) m o st ro u 1 0 0 % d e a n o rm a lid a d es, co n t ra 8 8 % d e Wo rt h y e t a l,(1 4 ) se n d o e ssa d iferen ça a t rib u íd a a crit ério s d ia g n ó st ico s p a ra a sín d ro m e – é p ro vá ve l q u e a n t e rio rm e n t e a p reva lên cia d a d o en ça t en h a sid o su b est im a d a . A presen ça de aprision amen t o aéreo ocorreu em 72% d o s ca so s, d e u m a série d e 1 5 4 p a cien t es. Os achados m ais com u n s foram : in filt rado in t erst icial a lg o d o n o so d ifu so em vid ro fo sco co m n ó d u lo s cen t ro - lo b u la res (< 5 m m ) a o seu red o r em 8 9 % d o s ca so s, co m p o ssib ilid a d e d e d ist rib u içã o su b p leu ra l (6 9 %), e q u e esses a ch a d o s su g erem va s c u lit e s e g u id a d e n e c r o s e h e m o r r á g ic a ; esp essa m en t o b rô n q u ico , a rt erio la r e d o s sep t o s i n t e r l o b u l a r e s , o s p r i m e i r o s s i n a i s d e c o m p r o m e t i m e n t o c a r d í a c o ; c o n s o l i d a ç ã o su b p leu ra l lo b u la r, a sso cia d a a in filt ra d o in t erst i-cial e au men t o do calibre vascu lar (37%), reflet in do vascu lit e pu lm on ar com in filt ração celu lar perivas-cu la r. Ta lvez o ú n ico a ch a d o q u e p o ssa d ist in g u ir a sín d ro m e d e Ch u rg - St rau ss d e o u t ro s in filt rad o s p u lm o n a res eo sin o fílico s seja o esp essa m en t o b rô n q u ico à t o m o g ra fia d e t ó ra x, já q u e é o b -serva d o co m freq ü ên cia em p a cien t es co m a sm a , con dição essen cial para ocorrên cia dessa vascu lit e. A d iferen cia çã o t o m o g rá fica co m p n eu m o n ia eo sin o fílica crô n ica é a exist ên cia d e co n so lid ação h o m o g ên ea p eriférica (q u e resp o n d e ra p id a m en t e a co rt ico st eró id es), en q u a n t o q u e a co n so lid a çã o d e d ist rib u içã o lo b u la r co m freq ü en t e a sso cia çã o a n ó d u lo s cen t ro lo b u la res e o p a cid a d es em vid ro fo sco é fo rt e m e n t e su g e st iva d a sín d ro m e d e Chu rg- St rau ss.(13- 16)
O diagnóstico diferencial deve ser feito com asma de difícil con t role, pn eu mon ia eosin ofílica e ou t ras vascu lit es. Os crit érios desen volvidos pelo American College of Rheumatology podem não ser totalmente reprodutíveis quanto à presença ou não de vasculite, prin cipalm en t e em áreas com baixa prevalên cia da doen ça, já qu e visam ao diagn óst ico em pacien t es com vascu lit e previam en t e docu m en t ada.(2) Talvez a dificu ldade diagn óst ica se deva à het erogen eidade de m an ifest ações pat ogên icas; essa variabilidade ocorre de acordo com os diferen t es fat ores est imu -lan t es do m eio am bien t e e com a respost a im u n e, det erm in ada por diferen t es gen ót ipos e fen ót ipos, com con seqü en t e maior ou men or su scept ibilidade à doen ça. Por esse m ot ivo n ão é in com u m haver pacien t es com crit érios diagn óst icos para gran u lo-m a t o se d e Weg en er, p o lia rt erit e n o d o sa , a rt rit e
reu mat óide, en t re ou t ros.
A diferen ciação e o diagn óst ico corret os são, port an t o, it en s fu n dam en t ais para t rat am en t o e seguimento adequado desses pacientes, já que as vascu lit es t êm g ran d e im p act o n ão so m en t e n a qualidade de vida, como também na morbi-mortalidade por essas doenças.(17- 24)
TRATAMENTO
O t ra t a m en t o d a sín d ro m e d e Ch u rg - St ra u ss b aseia- se n u m a escala d e g ravid ad e d o s p rin cip ais ó rg ã o s a co m et id o s, ca d a u m co n t rib u in d o p a ra u m pon t o, em ordem crescen t e de gravidade: t rat o g ast rin t est in al (sin t o m as), p ro t ein ú ria (> 1 g / d p o r t rês d ia s), in su ficiên cia ren a l (C > 1 ,5 m g / d L), a lt era çõ es em sist em a n ervo so cen t ra l e ca rd io -p a t ia .(2 5 ) Nest es ca so s, a p ó s a in t ro d u çã o d e co rt i-co t e ra p ia i-co m m e t ilp re d n iso lo n a (1 m g / d ), a ciclofosfam ida (4- 5 m g/ d) é in t rodu zida se hou ver m a is d e u m p o n t o n a esca la . A t a xa d e rem issã o p a ra t a is p a cien t es é d e 8 0 %, co m rea t ivid a d e em t o rn o d e 2 5 % e so b revid a em d ez an o s d e 7 9 ,4 %. Obtida a remissão in icial, man tém- se predn ison a (1 m g / kg ) p o r u m m ês, co m red u çã o p a u la t in a , e ciclo fo sfa m id a (2 m g / kg ) p o r u m a n o .
ci-clofosfam ida.(26)
A imu n eglobu lin a hu man a en doven osa pode ser u ma alt ern at iva segu ra n a dose de 400 mg/ kg/ dose em sessõ es m en sa is p a ra a q u eles p a cien t es q u e apresen t am n eu ropat ia periférica, ou m esm o lesão d iret a d e vasa n ervo ru m co m co n seq ü en t e d éficit m o t o r. O b lo q u eio n a a t iva çã o lin fo cit á ria , a çã o d iret a n a ca sca t a d e co a g u la çã o e d im in u içã o d a rea çã o lin fó id e sã o efeit o s q u e d et erm in a m co n -t role de doen ça, prin cipalm en -t e n aqu eles casos em q u e o t ra t a m en t o clá ssico co m b in a d o n ã o su rt iu efeit o . Esp era - se cerca d e 7 5 % d e resp o st a co m essa t erapêu t ica. A plasm aferese, da m esm a form a, é u sa d a co m o a d ju va n t e n o s ca so s m a is g ra ves e t em su a in dicação prin cipal para aqu eles pacien t es com dan o ren al acen t u ado, assim com o com n eu -ropat ia periférica refrat ária a t rat amen t o com cort i-có id es. A rem o çã o d e su b st â n cia s t ó xica s co m o cit o cin a s, a u t o - a n t ico rp o s e im u n o co m p le xo s est abiliza a at ividade do sist em a ret icu loen dot elial e das célu las T, levan do à est abilidade clín ica da d o en ça.(2 7 - 2 8 ) O m ico fen o lat o m o fet il (MMF), u m an t imet abólit o específico u sado corren t emen t e em transplantados renais e de fígado, vem sendo testado co m o p ro m essa d e seg u ra n ça t era p êu t ica p a ra gran u lomatose de Wegen er, mas sem evidên cia clara p ara u so n a sín d ro m e d e Ch u rg - St rau ss. Nu m a descrição de caso de sín d ro m e d e Chu rg- St rau ss, t rat ada com m ico fen o lat o m o fet il du ran t e u m an o e seis m eses, associado a predn ison a (25 m g/ d), hou ve boa respost a, com m elhora dos sin t om as clín icos, gan ho de 100% n o vo lu m e exp ira t ó rio fo rça d o n o p rim eiro seg u n d o e n orm alização da eosin ofilia periférica, au m en t an do a possibilidade d e se u u so e m m a io r e sca la n o fu t u ro(2 9 ). Os in ibidores de fat or de n ecrose t u moral alfa (TNF-
α
) t êm seu papel n as form as graves e/ ou refrat árias. Estudo recente com 32 pacientes utilizou Infliximab (0,5 m g/ kg, n as sem an as 0, 2, 4, 6 e 10 de t rat a-m en t o), associado a cort icóides, du ran t e u a-m an o, com rein fu são a cada seis sem an as at é rem issão completa. Houve bloqueio persistente da destruição endotelial pela ativação neutrofílica ANCA- induzida, det erm in an do rem issão de 88% e possibilidade de redu ção mais rápida de cort icóides. A reat ivação de 2 0 % fo i co n sid erad a co m o escap e, já q u e u m a parcela da amostra portava ANCA- c positivo. O maior problem a, n o en t an t o, foram as in fecções recor-ren t es (21%), mu it as vezes graves e de vários sít ios, com o in fecções do t rat o u rin ário, prin cipalm en t epor klebsiella. Outros patógenos encontrados foram: n ocárdia, hem ófilos, est afilococos e m icobact érias, est as ú lt im as u m sério problem a em se t rat an do da realidade brasileira. Ain da, n est es casos, o u so de imunosupressor foi fator de risco adicional para ocor-rência de infecções. O uso de interferon-
α
ain da vem sen do t est ado, porém , est á clara a su bst it u ição em relação à t oxicidade da ciclofosfam ida. Su a ação m ielossu pressora o co rre diret am en t e n a produ ção de eosin ófilos, o qu e em ú lt im a an álise, acarret a dim in u ição da liberação de grân u los eosin ofílicos, cau san do assim , m en or lesão t ecidu al. Apesar dos fortes indícios de controle de vasculite, mais estudos são n ecessários para seu u so em larga escala.(3 0 )PROGNÓSTICO
O progn óst ico depen de diret amen t e da lesão de ó rg ã o s- a lvo . Em e st u d o p ro sp e ct ivo co m 3 4 2 p a cien t es co m p ro t ein ú ria , in su ficiên cia ren a l, alterações cardiovascu lares, in testin ais e de sis- tema nervoso central, foram significantemente relacionados com maior mort alidade as presen ças de sin t omas do t rat o gast rin t est in al e prot ein ú ria (> 1 g/ d), ambas com p < 0,0001 (54,2% e 48%, respect ivamen t e).(30)
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