EFFECT OF ANTIMALARIAL DRUGS AND OF CLINDAMYCIN ON ERYTHROCYTE METABOLISM.
A REVIEW.
B e n e d i t o B A R R A V I E R A ( 1 )
K E Y W O R D S : A n t i m a l a r i a l d r u g s : C l i n d a m y c i n ; G l u t a t h i o n e r e d u c t a s e ; G l u c o s e 6
-p h o s -p h a t e d e h y d r o g e n a s e ; A n e m i a ; H e m o l y s i s ; R i b o f l a v i n ; Plasmodium falciparum.
T h e r e s i s t a n c e o f Plasmodium falciparum
t o m a n y d r u g s a n d t h e r e d u c e d n u m b e r o f n e w
a n t i m a l a r i a l d r u g s a c c e p t e d f o r c l i n i c a l u s e ,
h a v e l e d t o a t e n d e n c y t o t r e a t m a l a r i a p a t i e n t s
a t t a c k e d b y r e s i s t a n c e s t r a i n s w i t h a c o m b i n a
-t i o n o f d r u g s1 8- 1 9 2 0 2 1'2 5-2 7'3 9'4 0 5 4. F o r t h i s r e a s o n ,
i t i s n e c e s s a r y t o l e a r n a b o u t t h e i n t e r a c t i o n a m o n g t h e a v a i l a b l e d r u g s t o w h i c h t h e p a r a s i t e
i s s e n s i t i v e .
T h e c l a s s i c a n t i m a l a r i a l d r u g s ( c h l o r o q u i n e ,
p r i m a q u i n e , a m o d i a q u i n e , p r o g u a n i l , s u l f o n e s ,
s u l f o n a m i d e s , p y r i m e t h a m i n e a n d m e f l o q u i n e ) a r e c h a r a c t e r i z e d b y h a v i n g a b e n z e n e r i n g i n
t h e i r m o l e c u l a r s t r u c t u r e1 6 a n d t h e r e f o r e a r e o x i
d a n t s c a p a b l e i n d u c i n g o f t h e s u p e r o x i d e r a d i
-c a l s ( 02 ) p r o d u c t i o n2 6. T h e s e r a d i c a l s a r e v e r y
r e a c t i v e a n d c a p a b l e o f p r o d u c i n g o x i d a t i v e
s t r e s s1 2- 3 3 4 6 i n s i d e t h e e r y t h r o c y t e i n a d d i t i o n
t o c o n t r i b u t i n g t o p a r a s i t e d e a t h2 6 2 9 3 7. I t s h o u l d
b e p o i n t e d o u t t h a t t h i s i s n o t t h e m a i n p h a r m a
c o l o g i c a l m e c h a n i s m i n t h e f i g h t a g a i n s t P l a s
-m o d i a , t h o u g h t h e s e p a r a s i t e s a r e p a r t i c u l a r y
s e n s i t i v e t o 02 r a d i c a l s d u e t o t h e i r h i g h p o
l y u n s a t u r a t e d l i p i d c o n t e n t a n d w e a k a n t i o x i
-d a n t -d e f e n s e s y s t e m2 2 5 0.
I n t h e r e d b l o o d c e l l s o f n o r m a l i n d i v i d u a l s , s u p e r o x i d e d i s m u t a s e t r a n s f o r m s 02 t o H202
3 3,
w h i c h i s l a t e r t r a n s f o r m e d t o H20 a n d 02 u n d e r
t h e a c t i o n o f c a t a l a s e a n d g l u t a t h i o n e p e r o x i
-d a s e9 1 0 3 3. G l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e n e e d s a p p r o
-p r i a t e l e v e l s o f r e d u c e d g l u t a t h i o n e3 3. T h e l a t t e r ,
a f t e r b e i n g o x i d i z e d , i s r e d u c e d b y g l u t a t h i o n e
r e d u c t a s e , w h i c h i n t u r n d e p e n d s o n f l a v i n a d e
-n i -n e d i -n u c l e o t i d e ( F A D ) a -n d N A D P H8 9 1 0 1 1 1 2
F A D i s a p h o s p h o r y l a t e d r i b o f l a v i n d e r i v a t i v e
a n d N A D P H i s g e n e r a t e d b y t h e p e n t o s e p a t h
-w a y , g l u c o s e - 6 - p h o s p h a t e d e h y d r o g e n a s e
( G 6 P D ) b e i n g t h e m o d u l a t i n g e n z y m e o f t h e e n t i -r e s y s t e m8 9 1 0- 1 1 1 2. T h e d i a g r a m b e l o w i s a s u m
-m a r y o f t h e -m a i n e f f e c t s o f a n t i -m a l a r i a l d r u g s
o n e r y t h r o c y t e m e t a b o l i s m9- 1 0 1 2 3 3.
I n d i v i d u a l s w i t h i n b o r n o r a c q u i r e d d e f e c t s
i n t h e s e m e t a b o l i c p a t h w a y s s u c h a s G 6 P D , g l u
-t a -t i o n e r e d u c -t a s e - , g l u -t a -t h i o n e p e r o x i d a s e a n d
r i b o f l a v i n - d e f i c i e n t s u b j e c t s m a y s u f f e r h e m o l y
s i s w h e n t r e a t e d w i t h t h e s e d r u g s4- 6 8 9- 1 0- 1 1 i2. 38.46 Th is ig d u e tQ th e fact that th e oxidat ive
s t r e s s o n t h e e r y t h r o c y t e u l t i m a t e l y l e a d s t o t h e
f o r m a t i o n o f m e t h e m o g l o b i n , o x i d a t i o n o f - S H g r o u p s a n d p e r o x i d a t i o n o f r e d b l o o d c e l l m e m
-b r a n e l i p i d s . T h e s e a l t e r a t i o n s p r o d u c e H e i n z
b o d i e s , l e a d i n g t o h e m o l y s i s a n d c o n s e q u e n t a n e m i a4-6- 1 0-2 6-4 6.
A m o n g g e n e t i c d e f e c t s , G 6 P D d e f i c i e n c y i s
q u i t e f r e q u e n t i n p o p u l a t i o n s l i v i n g f o r a l o n g
t i m e i n r e g i o n s w h e r e m a l a r i a i s e n d e m i c8 3 8 4 6.
(1) P r o f e s s o r A s s i s t e n t e D o u t o r d o D e p a r t a m e n t o d e M o l é s t i a s I n f e c c i o s a s e P a r a s i t á r i a s , D e r m a t o l o g i a e R a d i o l o g i a d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d e B o t u c a t u . B o t u c a t u , S ã o P a u l o , B r a s i l .
T h i s d e f i c i e n c y i s i n t i m a t e l y r e l a t e d t o t h e h e m o -l y t i c a n e m i a c a u s e d b y a n t i m a -l a r i a -l d r u g s3 8 4 6. I n a s t u d y o f t h e p r e v a l e n c e o f G 6 P D - d e f i c i e n t i n d i v i d u a l s i n a p o p u l a t i o n f r o m a n e n d e m i c z o -n e o f m a l a r i a , B A R R A V I E R A e t a l .8 d e t e c t e d 5 % p r e v a l e n c e i n t h e A m a z o n i a n p o p u l a t i o n o f H u m a i t á ( A M ) . T h i s v a l u e w a s c l o s e t o t h a t r e p o r t e d f o r t h e p o p u l a t i o n o f t h e B r a z i l i a n N o r -t h e a s -t4 a n d h i g h e r t h a n t h a t d e t e c t e d a m o n g I n d i a n s ( 0 % )4 6. M E I R A e t a l .4 4, i n a s t u d y o f t h e
f r e q u e n c y o f h i s t o c o m p a t i b i l i t y a n t i g e n s , p o i n -t e d o u -t -t h e h i g h e r r a -t e o f u n d e -t e r m i n e d a n -t i g e n s ( b l a n c k s ) a m o n g A m a z o n i a n s . J O B I M e t a l .3 4 o b t a i n e d s i m i l a r r e s u l t s w h e n s t u d y n g h i s t o c o m -p a t i b i l i t y a n t i g e n s a m o n g T u k u n a I n d i a n s . T h e s e a u t h o r s3 4 4 4 a t t r i b u t e d t h e e l e v a t e d r a t e o f u n d e t e r m i n e d a n t i g e n s t o t h e p h e n o m e n o n o f h o m o z y g o s i s , f r e q u e n t l y o c c u r i n g a m o n g n a t i v e p o p u l a t i o n s .
Effect of antimalarial drugs on erythrocyte m e t a b o l i s m9 1 0 1 2
R e d u c e d glucose
H e m o l y s i s Riboflavin Pentose pathway F M N = flavin-mononucleotide
F A D = flavin adenine dinucleotide
N A D P + = nicotinamide dinucleotide phosphate
C O L A U T O e t a l .2 3 p o i n t e d o u t t h e h o m o g e -n e o u s b e h a v i o r o f b l o o d g r o u p s y s t e m s i -n t h e A m a z o n i a n p o p u l a t i o n o f H u m a i t á , w i t h a p r e v a -l e n c e o f g r o u p 0, p o s i t i v e R h . T h e s a m e a u t h o r s2 4 d e t e c t e d a s i m i l a r f r e q u e n c y o f h e m o g l o b i n o p a -t h y S a m o n g -t h e i n h a b i -t a n -t s o f v i l l a g e s l o c a -t e d a l o n g t h e b a s i n o f t h e M a d e i r a r i v e r i n t h e t o w n s h i p o f H u m a i t á w h e n c o m p a r e d w i t h t h e p o p u -l a t i o n o f t h e N o r t h e a s t .
I t s h o u l d b e e m p h a s i z e d t h a t t h e A m a z o n i a n p o p u l a t i o n o f H u m a i t á m a y b e a r e p r e s e n -t a -t i v e s a m p l e o f l a r g e p a r -t o f -t h e A m a z o n i a n s l i v i n g i n t h e A m a z o n r e g i o n . T h i s b e c a u s e , a c c o r -d i n g t o A Z E V E D O3, t h e A m a z o n r e g i o n w a s s t r o n g l y a f f e c t e d b y t h e N o r t h e a s t e r n e l e m e n t i n i t s c o l o n i z a t i o n . H o w e v e r , t h e n a t i v e s a l s o p a r -t i c i p a -t e d i n -t h e f o r m a -t i o n o f -t h e s e p o p u l a -t i o n s4 4. U l t i m a t e l y , a l l i n d i c a t i o n s a r e t o t h e e f f e c t t h a t I n d i a n s a n d i n h a b i t a n t s o f t h e N o r t h e a s t e r n h i n t e r l a n d p l a y e d a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e f o r m a
-t i o n o f -t h e A m a z o n i a n p o p u l a -t i o n . T h e G 6 P D d e f i c i e n c y a n d h e m o g l o b i n o p a t h y S g e n e s m a y h a v e b e e n b r o u g h t b y t h e N o r t h e a s t e r n e r s a n d t h e i n c r e a s e d p r e v a l e n c e o f t h e s e d e f e c t s m a y b e r e l a t e d t o t h e s e l e c t i v e p r e s s u r e e x e r t e d b y m a l a r i a4 3.
T h i s i s r e l e v a n t , s i n c e t h e s e g e n e t i c d e f e c t s c a r r i e d b y t h e g e n e s o f N e g r o e s4 1 0 4 6 o n t h e o n e h a n d a r e r e l a t e d t o r e s i s t a n c e t o m a l a r i a3 8 a n d o n t h e o t h e r m a y p l a y a f u n d a m e n t a l r o l e i n t h e h e m o l y t i c a n e m i a t r i g g e r e d b y d r u g s4 8 9.
n e r e d u c t a s e a c t i v i t y i n a p p r o x i m a t e l y 8 0 % o f t h e i n d i v i d u a l s s t u d i e d . A m o n g t h e f a c t o r s c o n -t r i b u -t i n g -t o -t h i s p h e n o m e n o n a r e -t h e f e e d i n g h a b i t s o f t h e A m a z o n i a n s , w h o s u b s i s t o n m a -n i o c f l o u r a -n d f i s h a -n d c o -n s u m e r e d u c e d a m o u n t s o f v e g e t a b l e s , l e g u m e s , f r u i t s o r e g g s , w h i c h a r e f o o d s r i c h i n r i b o f l a v i n9. F u r t h e r m o r e , t h i s p o p u l a t i o n s h o w s a h i g h r a t e o f i n f e s t a t i o n b y t h e p a r a s i t e Ascaris lumbricoides1
, a h e l
m i n t h t h a t d e p l e t s a l b u m i n , v i t a m i n C a n d r i b o -f l a v i n1 5.
O n t h e o t h e r h a n d , s t u d i e s o n a n i m a l s f e d r i b o f l a v i n f r e e d i e t s a n d i n o c u l a t e d w i t h P l a s m o d i a h a v e s h o w n a t t e n u a t e d i n f e c t i o n a n d l o w p a -r a s i t e m i a3 5. B A T E S e t a l .1 3 a n d T H U R N H A M e t a l .5 2 f o u n d r i b o f l a v i n d e f i c i e n c y a m o n g c h i l d r e n l i v i n g i n r e g i o n s w h e r e m a l a r i a i s e n d e m i c . T H U R N H A M51 r e l a t e d t h e s e f i n d i n g t o p h y s i o l o g i c a l a d a p t a t i o n t h a t r e s u l t s i n d e c r e a s e d s e -v e r i t y o f m a l a r i a .
O n t h e b a s i s o f t h e s e c o n s i d e r a t i o n s , t h e a u -t h o r s9 s u g g e s t t h a t t h e g l u t a t h i o n e r e d u c t a s e d e -f i c i e n c y d e t e c t e d a m o n g A m a z o n i a n s p r o b a b l y o c c u r r e d b e c a u s e o f a d e f i c i e n c y i n t h e r i b o f l a v i n d e r i v a t i v e F A D . T h i s w a s d u e t o t h e f a c t t h a t t h i s p o p u l a t i o n c o n s u m e s a p e c u l i a r d i e t , h a s a h i g h p r e v a l e n c e o f h e l m i n t h i c i n f e s t a t i o n a n d i s s u b m i t t e d t o t h e s e l e c t i v e p r e s s u r e e x e r t e d b y m a l a r i a4 3.
I f o n t h e o n e h a n d r i b o f l a v i n d e f i c i e n c y p r o t e c t s i n d i v i d u a l s a g a i n s t m a l a r i a2 5 1, o n t h e o t h e r i t m a k e s t h e e r y t h r o c y t e s q u i t e s u s c e p -t i b l e -t o -t h e h e m o l y s i s d u e -t o o x i d a -t i v e s -t r e s s c a u s e d b y d r u g s1 1 1 2'1 4. I n t h i s c a s e , o x i d a n t a n t i m a l a r i a l d r u g s s h o u l d b e u s e d w i t h c a u t i o n , s i n -c e t h e a n t i o x i d a n t s y s t e m s o f t h e s e e r y t h r o -c y t e s a r e i m p a i r e d . T h i s p h e n o m e n o n w o u l d w o r s e n i f a n y o n e o f t h e s e i n d i v i d u a l s a l s o h a d a c o n c o -m i t a n t g e n e t i c d e f e c t , s u c h a s , f o r e x a -m p l e , G 6 P D d e f i c i e n c y .
C o n s i d e r i n g t h i s i n f o r m a t i o n a s a w h o l e , p r e -f e r e n c e s h o u l d b e g i v e n t o a n t i m a l a r i a l d r u g s t h a t d o n o t h a v e a n i m p o r t a n t o x i d a n t e f f e c t o n r e d b l o o d c e l l s t o t r e a t p a t i e n t s f r o m e n d e m i c r e g i o n s i n w h i c h g e n e t i c a l o r a c q u i r e d a l t e r a t i o n s i n e r y t h r o c y t e m e t a b o l i s m o c c u r .
I n t h i s r e s p e c t , c l i n d a m i c y n , a s a n a n t i b i o -t i c , a c -t s , i n a d i f f e r e n -t m a n n e r -t h a n a n -t i m a l a r i a l
d r u g s . T h i s d r u g w a s f i r s t u s e d b y M I L L E R e t a l .4 5 t o t r e a t p a t i e n t s w i t h i n f e c t i o n c a u s e d b y
Plasmodium falciparum r e s i s t a n t t o m u l t i p l e
d r u g s . T h e s e a u t h o r s4 5 c o m b i n e d t h e d r u g w i t h q u i n i n e f o r 3 d a y s i n o r d e r t o o b v i a t e t h e s l o w a c t i o n o f t h e a n t i b i o t i c i n r e d u c i n g p a r a s i t e m i a . I n B r a z i l , A L E C R I M e t a l .1 f i r s t u s e d c l i n d a m y c i n a l o n e f o r t h e t r e a t m e n t o f i n f e c t i o n b y r e s i s
-t a n -t Plasmodium falciparum i n p a t i e n t s f r o m
t h e A m a z o n r e g i o n . L a t e r o n P E R E I R A e t a l .4 7 a n d M E I R A e t a l .4 2, w o r k i n g i n t h e t o w n s h i p o f H u m a i t á ( A M ) , u s e d c l i n d a m y c i n a l o n e f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l a r i a c a u s e d b y Plasmodium
fal-ciparum, o b t a i n i n g g o o d t h e r a p e u t i c r e s u l t s .
T h e a c t i o n o f t h i s a n t i b i o t i c o n Plasmodium
falciparum s e e m s t o o c c u r b y i n h i b i t i o n o f t h e
s y n t h e s i s o f f u n c t i o n o f t h e p a r a s i t e ' s m i t o c h o n -d r i a , a s r e p o r t e -d b y G E A R Y e t a l .3 0 3 1 3 2 i n " i n v i t r o " s t u d i e s . C l i n d a m y c i n i s k n o w n t o p e n e t r a t e b a c t e r i a a n d t o a c t b y i n t e r a c t i o n w i t h t h e 5 0 S s u b u n i t o f r i b o s o m e 7 0 S3 0 3 1 3 2. D I V O e t a l .2 8 d e
-m o n s t r a t e d t h a t Plasmodium falciparum h a s a
s i n g l e m i t o c h o n d r i o n a n d e x h i b i t s a c o m p l e x g r o w t h , d e v e l o p m e n t a n d r e p l i c a t i o n p a t t e r n d u r i n g e r y t h r o c y t e s c h i z o g o n y , w h e n e v i d e n c e o f m e t a b o l i c m i t o c h o n d r i a l a c t i v i t y h a s b e e n o b -s e r v e d . S i n c e 7 0 S r i b o -s o m e -s v i r t u a l l y i d e n t i c a l t o t h o s e o f t h e b a c t e r i a a r e p r e s e n t i n t h e m i t o -c h o n d r i a o f t h e P l a s m o d i u m -c e l l s , t h e -c u r r e n t o p i n i o n i s t h a t c l i n d a m y c i n m a y a c t o n t h e P l a s -m o d i u -m e x a c t l y a t t h e -m i t o c h o n d r i a l l e v e l .
S E A B E R G e t a l .4 9 c o n d u c t e d " i n v i t r o " s t u -d i e s o n t h e b e h a v i o r o r c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t
a n d s e n s i t i v e Plasmodium falciparum s t r a i n s i n
t h e p r e s e n c e o f d i f f e r e n t c l i n d a m y c i n c o n c e n t r a -t i o n s . T h e a u -t h o r s4 9 c o n c l u d e d t h a t t h e e f f e c t o f t h e a n t i b i o t i c i n e l i m i n a t i n g a s s e x u a l p a r a s i -t e m i a d o e s n o -t d e p e n d o n -t h e d o s e u s e d , b u -t r a t h e r o n t h e t i m e o f P l a s m o d i u m e x p o s u r e t o t h e d r u g , w i t h g r o w t h i n h i b i t o n o c c u r i n g a f t e r 2 4 h o u r s o f e x p o s u r e a n d m a x i m u m i n h i b i t i o n a f t e r 7 2 h o u r s .
r e d u c t a s e a c t i v i t y i n n o r m a l r e d b l o o d c e l l s u s i n g t h e d r u g c o n c e n t r a t i o n r e c o m m e n d e s f o r p a t i e n t t r e a t m e n t , i. e . 2 0 m g / k g b o d y w e i g h t / d a y . R e d b l o o d c e l l s w e r e i n c u b a t e d w i t h t h e d r u g a n d G 6 P D a n d g l u t a t h i o n e r e d u c t a s e a c t i -v i t i e s w e r e e -v a l u a t e d1 0. N o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e w a s o b s e r v e d b e t w e e n g r o u p s , s h o w i n g t h a t t h e a n t i b i o t i c d i d n o t c h a n g e N A D P H g e n e r a t i o n i n r e d b l o o d c e l l s , l e a v i n g t h e n o r m a l f u n c t i o n i n g o f t h e s e e n z y m e s u n a f f e c t e d .
B A R R A V I E R A e t a l .8 a l s o t e s t e d G 6 P D a n d g l u t a t h i o n e r e d u c t a s e a c t i v i t y i n a G 6 P D d e f i c i e n t B l a c k A m a z o n i a n p a t i e n t w i t h m a l a r i a
c a u s e d b y Plasmodium falciparum. T h i s p a t i e n t
w a s t r e a t e d w i t h c l i n d a m y c i n a c c o r d i n g t o t h e s c h e d u l e r e c o m m e n d e d b y M E I R A e t a l .4 2 (7 d a y s ) , w i i > g o o d t h e r a p e u t i c r e s u l t s . A t t h e e n d o f t r e a t m e n t , t h e p a t i e n t s h o w e d s l i g h t a n e m i a w h i c h w a s e x p l a i n e d b y t h e n a t u r a l e v o l u t i o n o f t h e d i s e a s e , w i t h n o h e m o l y t i c c r i s e s d e t e c t e d . I t s h o u l d b e p o i n t e d o u t t h a t t h e b i l i r u b i n l e v e l s o f t h e p a t i e n t w e r e w i t h i n n o r m a l l i m i t s t h r o u g h -o u t t h e -o b s e r v a t i -o n p e r i -o d . B A R R A V I E R A e t a l .9 t e s t e d 31 p a t i e n t s w i t h m a l a r i a c a u s e d
b y Plasmodium falciparum f o r g l u t a t h i o n e r e
-d u c t a s e a c t i v i t y . E l e v e n o f t h e s e p a t i e n t s w e r e d e f i c i e n t a n d w e r e t r e a t e d w i t h c l i n d a m y c i n a s r e c o m m e n d e d b y M E I R A e t a l .4 2, w i t h n o h e m o -l y t i c c r i s e s o c c u r r i n g .
O n t h e b a s i s o f t h e s e c o n s i d e r a t i o n s , a u -t h o r s5 , 8 h a s s u g g e s t e d t h a t e v e n t h o u g h c l i n d a -m y c i n h a s a s l o w s c h i z o n t i c i d e e f f e c t , i t c a n b e a n a l t e r n a t i v e c h o i c e f o r t h e t r e a t m e n t o f p a -t i e n -t s w i -t h m a l a r i a c a u s e d b y Plasmodium
falci-parum a n d w i t h g e n e t i c o r a c q u i r e d e r y t h r o c y t e
a l t e r a t i o n s t h a t r e n d e r t h e m v u l n e r a b l e t o h e -m o l y s i s d u e t o o x i d a t i v e s t r e s s . T h u s , G 6 P D - , g l u t a t h i o n e r e d u c t a s e , g l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e -a n d r i b o f l -a v i n - d e f i c i e n t p -a t i e n t s w i l l b e n e f i t f r o m t h i s t y p e o f t r e a t m e n t , w h i c h w o u l d p r e v e n t t h e h e m o l y s i s f r e q u e n t l y o c c u r r i n g w i t h t h e u s e o f o t h e r a n t i m a l a r i a l d r u g s . S i n c e c l i n d a m y c i n i s n o t a n o x i d a n t d r u g5, i t d o e s n o t i n d u c e p r o -d u c t i o n o f 02 r a d i c a l s a n d t h e r e f o r e d o e s n o t c a u s e o x i d a t i v e s t r e s s o n r e d b l o o d c e l l s a s a c o n s e q u e n c e o f d r u g i n d u c e d h e m o l y s i s . B e c a u -s e o f t h e c h a r a c t e r i -s t i c -s o f t h i -s a n t i b i o t i c , t h e c o n c o m i t a n t u s e o f o x i d a n t a n t i m a l a r i a l d r u g s s u c h a s q u i n i n e , a s s u g g e s t e d b y s o m e i n v e s t i g a -t o r s3 6- 4 1, i s p e r m i t t e d w i t h o u t a n y d a m a g e t o r e d b l o o d c e l l s .
R E F E R E N C E S
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p e n t o s e s . E s t u d o " i n v i t r o " , e m h e m á c i a s d e i n d i v í d u o s n o r m a i s e d e d o e n t e s t r a t a d o s p e l a c l i n d a m i c i n a . B o t u c a t u , 1984 ( D i s s e r t a ç ã o d e M e s t r a d o - F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a U n i v e r s i d a d e E s t a d u a l P a u l i s t a " J ú l i o d e M e s q u i t a F i l h o " ) .
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24. C O L A U T O , E . M . R . ; B A R R A V I E R A , B . ; M E I R A , D . A . ; M A T S U B A R A , L . S . ; P E L L E G R I N O J U N I O R , J . ; M A -C H A D O , P . E . A . ; S O G A Y A R , R . ; B A R B O Z A , A . F . ; S I L V A , E . A . ; C O L A U T O , R . ; P I R O L L A , J . A . G . & M E N D E S , R . P . — M a l á r i a n o m u n i c í p i o d e H u m a i t á , E s t a d o d o A m a z o n a s . X I I F r e q ü ê n c i a d e f a t o r e s d e r e s i s t ê n c i a e r i t r o -c i t á r i a n a p o p u l a ç ã o g e r a l e e m d o e n t e s : H e m o g l o b i n o p a t i a S e s i s t e m a s a n g ü í n e o D u f f y . R e v . I n s t . M e d . t r o p .
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