Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 8 3 , Nº 2 , Agosto 2 0 0 4
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O sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha um papel fundamental no controle da pressão arterial e da freqüência cardíaca, podendo, portanto, ser relacionado como um importante fator fis iopa tológico no des envolvim ento da h ipertens ã o a rteria l1.
Atualmente, é possível conhecer o estado de ação autonômica em que se encontra o coração, estudando a variabilidade da fre-qüência cardíaca. A frefre-qüência cardíaca varia batimento a bati-mento como conseqüência das adaptações constantes promovidas pelo SNA pa ra m a nter o equilíbrio do sistem a ca rdiova scula r podendo estas alterações ser avaliadas através das variações nos intervalos RR, constituindo assim a variabilidade da freqüência ca rd ía ca2. É a in te gra çã o e n tre a m od u la çã o s im p á tica e
parassimpática que determina a variabilidade da freqüência car-díaca3. Como ferramenta de pesquisa, a avaliação da
variabilida-de da freqüência cardíaca tem permitido um melhor entendimen-to da participação do SNA em diferentes situações fisiológicas e patológicas do sistema cardiovascular, entre outras. Seu uso tem estimulado grande número de observações, indicando o valor po-tencial desta abordagem na expansão dos conhecimentos sobre as alterações dos mecanismos de controle da pressão arterial envolvidos na hipertensão4 -6.
A existência de uma hiperatividade simpática tem sido fre-qüentemente associada à hipertensão arterial7 ,8. Há evidências
ainda de que a sensibilidade do controle baroceptor, prejudicada em indivíduos hipertensos9 -1 1, envolve principalmente mecanismos
parassimpáticos1 2 -1 4.
Apesar de vários estudos indicarem que as alterações simpáticas e parassimpáticas estão simultaneamente envolvidas na patogênese e desenvolvimento da hipertensão arterial, os resultados obtidos utilizando-se variabilidade da freqüência cardíaca são conflitantes. Estudos de base populacional têm mostrado uma variabilidade da freqüência cardíaca reduzida em pacientes com hipertensão arterial de longo tempo, apesar do tratamento com anti-hipertensivos1 5.
Contudo, ainda não se sabe se a regulação cardiovascular autonô-m ica a norautonô-m a l é uautonô-m a ca ra cterística priautonô-m á ria e que precede a instalação da hipertensão, ou se pode ser revertido com terapia anti-hipertensiva. Além disso, não é conhecido se a melhora da regulação autonômica é relacionada à redução da pressão arterial ou efeito imediato da droga1 6.
O presente estudo tem por objetivos analisar e comparar a varia-bilidade de freqüência cardíaca em normotensos e hipertensos, e observar o comportamento do SNA após administração de inibidores da enzima conversora de angiotensina-II nestes pacientes hipertensos.
Artigo Original
Análise da Variabilidade da Freqüência Cardíaca em
Pacientes Hipertensos, Antes e Depois do Tratamento
com Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina II
Ant ônio da Silva M enezes Júnior, Humbert o Graner M oreira, M urilo Tavares Daher
Goiânia, GO
Universidade Federal de Goiás e Hospital São Francisco de Assis Endereço para Correspondência: Rua C-2 5 A - Qd 1 4 - Lote 1 6 Jd. América - Cep 7 4 2 6 5 -1 5 5 - Goiânia - GO
E-m a il: h um bertogra ner@ uol.com .br Recebido para Publicação em 4 /4 /0 3 Aceito em 1 7 /1 1 /0 3
Objetivo
Comparar a variabilidade de freqüência cardíaca em indiví-duos normotensos e hipertensos e observar o comportamento do sistema nervoso autônomo após terapia com inibidores da enzima conversora de angiotensina II.
M étodo
Estudados 286 pacientes com diagnóstico de hipertensão arterial, pela 1a vez, e divididos em 4 grupos, conforme a pressão
arterial diastólica (PAD): grupo A PAD< 90 mmHg; grupo B PAD 9099 mmHg; grupo C PAD 100109 mmHg; grupo D -PAD> 110 mmHg. Os pacientes do grupo A (normais) e do grupo C (HA moderada), somando 110 e 79 pacientes, respectivamente, submeteram-se ao Holter-ECG 24h com análise de variabilidade de freqüência cardíaca no domínio do tempo (DT) e no domínio da freqüência (DF). O grupo C foi tratado com inibidores da ECA durante 3 meses, e após esse período novamente avaliado com Holter-ECG 24h e variabilidade da freqüência cardíaca, e os valores comparados com os normotensos.
Resultados
Os parâmetros SDNN, PNN5 0 (DT) e o espectro LF (DF) foram significativamente diferentes para os dois grupos, com valores notadamente diminuídos em hipertensos (p< 0,05). Pa-cientes do grupo C, após tratamento com IECA, mostraram-se recuperados em todas as variáveis da variabilidade da freqüência cardíaca, apresentando valores próximos aos dos normotensos.
Conclusão
A variabilidade da freqüência cardíaca mostrou-se reduzida em hipertensos quando comparados aos normotensos, apon-tando para uma queda no reflexo baroceptor. Observou-se ainda a presença de um ajuste autonômico funcional após terapia anti-hipertensiva com IECA, indicando recuperação do tônus parassimpático.
Palavras-chave
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Variabilidade da freqüência cardíaca em hipertensos
M étodo
Foram admitidos para o estudo, 2 8 6 pacientes, de ambos os sexos, maiores de 1 8 anos, com diagnóstico primário de hiper-tensão arterial essencial e, portanto, sem uso de medicamentos anti-hipertensivos. Os pacientes selecionados foram informados do estudo e assinaram termo de consentimento. Foi levantada toda história clínica e realizados exame clínico e exames comple-mentares para avaliação da hipertensão arterial e possíveis lesões em órgãos-alvo.
Foram excluídos do estudo pacientes que já possuíam o diag-nóstico prévio de hipertensão arterial, com ou sem o uso de me-dicamento anti-hipertensivo, assim como pacientes com suspeita de hipertensão arterial secundária, insuficiência renal, cardíaca ou hepática, ou sofrido qualquer evento cardiovascular recente. Presença de neuropatias, diabetes mellitus, doença autoimune, doença de Parkinson, arritmias cardíacas, e outras condições afe-tando a função neuroautonômica também foram critérios de ex-clusão, bem como uso de antidepressivos, neurolépticos, antiar-rítmicos e lítio.
Cada paciente teve a sua pressão arterial aferida ambulato-rialmente, pelo menos em três momentos distintos, com esfig-momanômetros aneróides devidamente calibrados, segundo ins-truções contida s na s IV Diretrizes Bra sileira s de Hipertensã o Arterial1 7 e no Joint National Committee1 8.Para fins de
classifica-ção dos valores da pressão arterial, foi considerada a média dos dois últimos registros.
Baseados na medida da pressão arterial diastólica, os pacientes foram divididos de acordo com a classificação recomendada nas IV Diretrizes de Hipertensão Arterial Brasileira em quatro grupos 1 7:
grupo A - PAD< 9 0 mmHg; grupo B - PAD 9 0 -9 9 mmHg; grupo C - PAD 1 0 0 -1 0 9 mmHg; grupo D - PAD> 1 1 0 mmHg.
Os pacientes dos grupos A e C, com pressão arterial normal e hipertensão arterial moderada, respectivamente, foram escolhidos para seguimento de análise da variabilidade da freqüência cardíaca e submetidos ao Holter-ECG 2 4 h, com aparelhos Hill-Med™ mo-delo 3 .0 e gravadores com fita magnética momo-delo Hill-1 0 ™, se-guindo as normas internacionais 2. Três derivações
eletrocardio-gráficas (V1 , V5 e aVF) foram registradas durante o exame. As gravações foram divididas em seguimentos de 5 min. Todos os batimentos ectópicos foram classificados e utilizados apenas se-guimentos com ectopia menor que 2 %. Cada intervalo R-R anormal foi substituído pelo intervalo R-R seguinte. A seqüência dos inter-valos R-R normais foi analisada nos domínios de tempo e fre-qüência, usando os índices descritos no quadro I. Os dados obtidos da análise de variabilidade da freqüência cardíaca dos grupos A e C foram, em seguida, comparados.
Após a análise de variabilidade da freqüência cardíaca, os pacientes do grupo C foram tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensina II por um período de 3 meses, sem adição de uma 2 ª droga. Para tanto, foram utilizados preferen-cialmente enalapril e ramipril, pela maior viabilidade e maior quan-tidade de estudos relacionados com o seu uso na literatura médica. A dosagem administrada foi variável e dependente das caracterís-ticas de cada paciente. Se houvesse algum paciente com efeito adverso, decorrente do uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina II, o medicamento seria trocado e o paciente des-continuado do estudo. Após 3 meses, esses pacientes foram
no-vamente submetidos ao Holter-ECG 2 4 h e à análise da variabilidade da freqüência cardíaca, e comparados novamente com o grupo normotenso, independentemente do níveis pressóricos em que se encontravam, a fim de verificar possíveis alterações autonômicas decorrentes do tratamento.
Os dados foram analisados utilizando-se o software estatístico Epi Info 6 .2 . Para a comparação entre os dois grupos e validação estatística foi utilizada correlação de Pearson (r) e teste T de Student (p) bicaudal, com alfa de 5 % e intervalo de confiança de 9 5 %.
Resultados
Dos pacientes avaliados 3 8 ,4 % (n= 1 1 0 ) foram classificados em grupo A; 2 4 ,1 % (n= 6 9 ) grupo B; 2 7 ,6 % (n= 7 9 ) grupo C, e 9 ,7 % (n= 2 8 ) grupo D. Os grupos A e C foram submetidos ao seguimento para análise da variabilidade da freqüência cardíaca. As características de base dos pacientes de ambos os grupos encontram-se na tabela I. Apesar de pacientes hipertensos classifi-cados no grupo C serem ligeiramente mais jovens, mais obesos e com maior prevalência do hábito de fumar, não houve diferença significativa para o grupo normotenso. Apenas os níveis pressóricos apresentaram diferença significativa, já esperada, entre os dois grupos. Todos os pacientes tiveram o Holter-ECG 2 4 h gravado regular-mente, não ocorrendo nenhum episódio de falha de registro que comprometesse os dados do exame. Todos apresentaram pelo menos 2 1 h de registro disponíveis para a análise de variabilidade da fre-qüência cardíaca. SDNN (desvio padrão de todos os intervalos R-R) (p= 0 ,0 3 ), PNN5 0 (porcentagem das diferenças sucessivas entre os intervalos RR > 5 0 ms) (p< 0 ,0 0 1 ) e LF (espectro de baixa freqüência entre 0 ,0 4 e 0 ,1 5 Hz) (p< 0 ,0 0 1 ) foram significativa-mente menores no grupo hipertenso quando comparado ao grupo normotenso (fig. 1 e 2 ). Uma tendência não significativa de au-mento na relação LF (espectro de baixa freqüência)/HF (espectro de alta freqüência) (p= 0 ,0 6 ) também pôde ser observada (fig. 2 ). Não houve diferença significativa nos demais índices avaliados.
Em todos os pacientes do grupo C foram administrados inibidores de enzima conversora de angiotensina II por um período de 3 meses. Nenhum deles apresentou, ao longo desse período, tosse seca per-sistente ou outro efeito adverso que pudesse ser atribuído ao medi-camento. Após 3 meses, esses pacientes foram novamente exa-minados. Nem todos os pacientes obtiveram controle satisfatório da pressão arterial com a monoterapia com inibidores de enzima con-versora de angiotensina II. A pressão arterial sistólica média, aferida
Quadro I - Descrição dos índices de variabilidade de freqüência cardíaca (VFC) utilizados para análise
Índice Definição Unidade
Domínio do tempo
SDNN Desvio padrão de todos os ms intervalos R-R
RMSSD Raiz quadrada da m édia das diferenças ms sucessivas ao quadro, entre R-R adjacentes PNN50 Porcentagem das diferenças sucessivas %
entre os intervalos R-R m aiores que 5 0 m s Dom ínio da freqüência
LF Espectro de baixa freqüência ms² (entre 0 ,0 4 e 0 ,1 5 Hz)
HF Espectro de alta freqüência ms² (entre 0 ,1 5 e 0 ,4 0 Hz)
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Variabilidade da freqüência cardíaca em hipertensosapós esse período, foi de 1 3 5 ± 1 2 mmHg, e pressão arterial dias-tólica média de 8 8 ± 4 mmHg. Novo Holter-ECG 2 4 h foi aplicado a esses pacientes e os resultados comparados ao grupo normotenso.
Observou-se correção em todos os parâmetros de variabilidade da freqüência cardíaca no grupo hipertenso após administração de inibidores de enzima conversora de angiotensina II, não tendo sido encontrada nenhuma diferença significativa entre ambos os grupos (fig. 1 e 2 ).
Discussão
Nosso estudo evidenciou distorções significativas na variabili-dade da freqüência cardíaca em pacientes com hipertensão mo-derada, quando comparados aos normotensos (grupo controle), demonstrando alterações substanciais na função autonômica, em pacientes hipertensos, refletindo-se, principalmente, na redução acentuada do SDNN, PNN5 0 e LF.
As diferenças na variabilidade da freqüência cardíaca entre hipertensos e normotensos demonstrados no presente estudo estão de acordo com relatos prévios, no que diz respeito a alterações da
SDNN1 9, PNN5 02 0 e LF1 5 ,2 0 ,2 1. Também encontramos aumento,
porém não significativo, na relação LF/HF de indivíduos hipertensos, semelhante aos achados de Pikkujamsa e cols.9 e Sevre e cols2 2.
Estudos anteriormente publicados apresentam resultados con-flitantes na variabilidade da freqüência cardíaca em hipertensos. De maneira geral, afirma-se que o espectro LF é modulado em conjunto pelo simpático e pela atividade parassimpática. Nossos achados relativos ao LF podem ser uma conseqüência da redução observada na atividade parassimpática em hipertensos. Alguns relatos indicaram que quando a variabilidade da freqüência cardíaca foi realizada sob circunstâncias estritamente controladas, o espectro LF era principalmente influenciado pela atividade simpática. Porém, outros dados sugeriram que quando a variabilidade da freqüência cardíaca era calculada pelos registros do Holter-ECG 2 4 h sob condições irrestritas, o espectro LF refletia principalmente a
ativi-dade parassimpática2 1, mais de acordo com nossos achados.
A queda na atividade parassimpática está também implicada nos baixos valores do PNN5 0 em pacientes com hipertensão mo-derada, uma vez que o valor deste índice do domínio do tempo reflete principalmente o tônus vagal.
Após três meses de tratamento com anti-hipertensivos do tipo inibidores de enzima conversora de angiotensina II, observamos uma recuperação notável de todas as variáveis de variabilidade da freqüência cardíaca inicialmente avaliadas.
A recuperação do tônus parassimpático, antes diminuído nos pa-cientes do grupo C, decorrente do uso de inibidores de enzima con-versora de angiotensina II foi consistente com investigações anteriores, mostrando que a angiotensina II é um potente inibidor da atividade barorreflexa arterial1 6 ,2 3. Além disso, Wollert e Drexler24 demonstraram
que a menor sensibilidade do reflexo baroceptor promovido pela angiotensina II contribui de forma significativa para a fisiopatologia de hipertensão arterial e, também, da insuficiência cardíaca.
Vários outros estudos demostraram que a infusão de angioten-sina II resultou num aumento da atividade simpática central2 5 -3 1.
Assim, era de se esperar, conforme nossos resultados, que uma redução da concentração de angiotensina II, decorrente de uma inibição promovida por um inibidor da enzima conversora da an-giotensina II, seria acompanhada de um aumento no tônus paras-simpático e um aumento na atividade do reflexo baroceptor arterial sistêm ico.
A a çã o dos ba roceptores a rteria is envolve principa lm ente redução reflexa da atividade simpática e aumento da atividade vagal3 2. Nosso estudo não incluiu uma pesquisa específica da
sen-sibilidade do reflexo baroceptor, mas uma atividade vagal prejudi-cada em pacientes hipertensos, que se recuperam mediante uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina II, permitindo-nos inferir sobre a influência desses medicamentos sobre os baro-ceptores. Algumas questões ainda não estão bem elucidadas, se a alteração da sensibilidade do baroceptor precede ou participa do desenvolvimento da hipertensão, ou se o prejuízo no controle barorreflexo da freqüência cardíaca depende de alteração da ativi-dade vagal. Uma vez que o componente vagal predomina nas respostas reflexas de freqüência cardíaca3 2, fica mais evidente,
diante dos nossos resultados, que este certamente se encontra afetado nos indivíduos hipertensos; e ainda, que os inibidores da enzima conversora de angiotensina II recuperam substancialmente a atividade desse reflexo.
Além disso, deve se considerar outros efeitos fisiológicos decor-Tabela I - Características de base dos pacientes grupo A e grupo C
Características Grupo A Grupo C P
Idade 5 2 ,2 ± 1 0 4 7 ,5 ± 1 2 0,23 Sexo Masculino (%) 42% 49% 0,31 IMC (kg/m² ) 2 5 ± 4 2 7 ± 5 0,21 Tabagismo (%) 19% 25% 0,09 PAS (mmHg) 1 1 8 ± 1 3 1 5 4 ± 2 1 < 0,001 PAD (mmHg) 7 7 ± 9 1 0 3 ± 2 < 0,001 FC (bpm) 6 0 ± 3 6 5 ± 4 0,08
IMC: Índice de massa corpórea; PAS: pressão arterial sístólica; PAD: pressão arterial diastólica; FC: freqüência cardíaca. Os valores encontram-se dispostos na forma média± desvio padrão.
V
alores em milisegundos
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Controle
Hipertensos
Hipertensos após tratamento com IECA
SDNN RMSSD PNN50
Fig. 1 - Análise comparada da variabilidade da freqüência cardíaca no domínio do tempo entre o grupo A, grupo C, e grupo C após tratamento com inibidores de enzima conversora da angiotensina II. *p< 0 ,0 5 ; **p< 0 ,0 0 1 .
V
alores em ms
2
1000 900 800 700 600 500 400 300 200
Controle Hipertensos
Hipertensos após tratamento com IECA
LF HF LF/HF
Fig. 2 - Análise comparada da variabilidade da freqüência cardíaca no domínio da freqüência entre o grupo A, grupo C, e grupo C após tratam ento com inibidores de enzima conversora da angiotensina II. **p< 0 ,0 0 1 .
100 0
6
5
4
3
2
1
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Variabilidade da freqüência cardíaca em hipertensos
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rentes do uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina II, uma vez que a inibição dessa enzima é capaz de alterar a con-centração de outras substâncias, como a bradicinina que, por si própria, também influencia o equilíbrio autonômico. A bradicinina possui uma função autonômica complexa, uma vez que é capaz de sensibilizar tanto estímulos vagais quanto fibras aferentes simpá-ticas mediando mecanoceptores e arcos reflexos quimiossensitivos3 3
-3 7. Tais mecanismos também podem contribuir para o curso das
mudanças autonômicas, observadas neste estudo, a partir da ad-ministração dos inibidores da enzima conversora de angiotensina II. Assim, nossos achados vêm ratificar outros estudos na literatura médica ao afirmar que a variabilidade da freqüência cardíaca, quer seja no domínio do tempo, quer seja no domínio da freqüência,
