A G R A V A M E N T O D E E P I L E P S I A S SOR T R A T A M E N T O
M I C H E L PIERRE L I S O N * ; JOSÉ GERALDO S P E C I A L I * *
O efeito indesejável mais conhecido das medicações antiepilépticas sobre
as crises é o desencadeamento de manifestações de sentido oposto ao de seu
campo de ação predominante. Menos vezes podem precipitar o aparecimento
de formas por elas geralmente atenuadas.
A relação entre epilepsias "malignas" e tratamento antiepiléptico não foi
objeto de estudos detalhados. Julgamos de interesse relatar nossas observações
selecionadas entre as crianças epilépticas regularmente seguidas em nosso
Serviço.
C A S U Í S T I C A
CASO 1 — A . M . T . , s e x o m a s c u l i n o , a m a r e l o , nascido e m n o v e m b r o de 1964,
(Reg. 7 6 . 3 5 8 ) . P a r t o no r m a l, a termo, p e s a n d o 2 . 2 5 0 g. D e m o r o u para chorar; d i f i c u l d a d e respiratória n a s primeiras h o r a s de vida. Só p e g o u o seio após u m a s e m a n a . I c t e r i c i a n e o n a t a l t r a t a d a c o m l u z f l u o r e s c e n t e .
Aos 8 m e s e s , c o n v u l s ã o l a t e r a l i z a d a à esquerda, d u r a n t e período febril. T r a t a d o com fenobarbital, 15 m g , o quadro r e p e t i u - s e c o m u m a n o de idade, n o v a m e n t e d u r a n t e episódio febril. Foi i n s t i t u í d a t e r a p ê u t i c a c o m p r i m i d o n a (250 m g ) e f e n o -barbital (15 m g ) . N ã o a p r e s e n t o u m a n i f e s t a ç õ e s e p i l é p t i c a s a t é 1 a n o e 7 m e s e s quando, d u r a n t e processo febril d e v i d o a a m i d a l i t e , e n t r o u e m e s t a d o de m a l h e m i tônico esquerdo. F o i h o s p i t a l i z a d o , m e l h o r a n d o e m t r ê s dias. Medicado c o m d i f e -n i l h i d a -n t o í -n a (100 m g ) e fe-nobarbital (50 m g ) , p a s s a d o s três m e s e s , a p r e s e -n t o u crises a t ô n i c a s m a i s f r e q ü e n t e s a o acordar, c a r a c t e r i z a d a s por q u e d a da c a b e ç a sobre o tronco. A s u b s t i t u i ç ã o da h i d a n t o í n a p e l a p r i m i d o n a (500 m g ) n ã o modificou o quadro, r e p e t i n d o - s e a s crises e m n ú m e r o superior a 20 por dia.
O d e s e n v o l v i m e n t o p s i c o m o t o r m o s t r a v a d i s c r e t o r e t a r d o : a c r i a n ç a f a l a v a p o u c o e c a i a f r e q ü e n t e m e n t e . A p r e s e n t a v a d i s c r e t a h e m i p a r e s i a esquerda, p r i n c i p a l m e n t e no m e m b r o inferior.
N o início de j a n e i r o de 1967, o EEG r e v e l o u p o n t a o n d a s l e n t a s n a r e g i ã o r o l â n -dica p a r a s s a g i t a l direita. A c r i a n ç a p a s o u a ser m e d i c a d a c o m d i a z e p a m (7,5 m g por d i a ) m a n t e n d o s e o f e n o b a r b i t a l (50 m g ) . R e c e b e u a l t a e m 15 de f e v e r e i r o u t i l i -zando 20 m g por dia de d i a z e p a m . E m p o u c o s dias as crises f o r a m c o n t r o l a d a s , d e s a p a r e c e n d o as a n o m a l i a s EEG p a r o x í s t i c a s . E m a g o s t o , recebia 8 m g de d i a z e p a m por dia. O EEG e v i d e n c i o u r e c i d i v a d a s a l t e r a ç õ e s focais.
E m s e t e m b r o , e s t a n d o febril, sofreu v á r i a s crises h e m i t ô n i c a s e s q u e r d a s e, e m s e g u i d a , e s t a d o de m a l de a u s ê n c i a c o n t r o l a d o c o m a a d m i n i s t r a ç ã o e n d o v e n o s a de
7,5 m g de d i a z e p a m . P a s s o u b e m d u r a n t e três dias, s u r g i n d o depois crises a t ô n i c a s g e n e r a l i z a d a s . N o s m e s e s s e g u i n t e s , a p e s a r de a u m e n t o s s u c e s s i v o s da dose de d i a z e p a m a t é 20 m g por dia, f o r a m o b s e r v a d a s crises a t ô n i c a s g e n e r a l i z a d a s e h e m i g e n e r a l i z a d a s a esquerda, crises h e m i a t ô n i c a s e s q u e r d a s e crises t ô n i c a s g e n e r a l i -z a d a s . Os EEG e v i d e n c i a r a m p o n t a - o n d a s l e n t a s difusas, i r r e g u l a r e s e p s e u d o r r í t m i c a s .
CASO 2 — A . B . , s e x o m a s c u l i n o , branco, n a s c i d o e m j u l h o de 1962 (Reg. 28.696).
P a r t o normal, a t e r m o . D e s d e os dois m e s e s de idade, crises t ô n i c a s g e n e r a l i z a d a s , n o t u r n a s f r e q ü e n t e m e n t e , c o m d e s v i o c o n j u g a d o dos globos o c u l a r e s p a r a a esquerda. R a r a m e n t e p a s s a v a a n o i t e s e m u m a o u v á r i a s crises. A o s 8 m e s e s de idade passou a receber 30 m g de f e n o b a r b i t a l por dia. A s crises r e d u z i r a m - s e a d u a s por m ê s em média. A c r e s c e n t a d o u l t e r i o r m e n t e 20 m g diários de d i f e n i l - h i d a n t o i n a , n o v a m e l h o r a ocorreu, persistindo a p e n a s a l g u m a s m a n i f e s t a ç õ e s isoladas.
A t é j u n h o de 1964, o d e s e n v o l v i m e n t o p s i c o m o t o r n ã o m o s t r o u a l t e r a ç õ e s . E m fins de j u l h o de 1964, q u a n d o j á n ã o a p r e s e n t a v a m a n i f e s t a ç õ e s c o n v u l s i v a s , s u r g i u u m q u a d r o de a s t e n i a m u s c u l a r , c o m h i p o t o n i a global a s s o c i a d a a m o d i f i c a ç õ e s da a t i v i d a d e i n t e l e c t u a l . A s u b s t i t u i ç ã o da d i f e n i l h i d a n t o i n a p e l a primidona (125 m g por d i a ) n ã o impediu o a g r a v a m e n t o do q u a d r o e, e m outubro, o e x a m e r e v e l o u h i p o t o n i a g e n e r a l i z a d a . A c r i a n ç a n ã o sorria e n ã o r e c o n h e c i a s e u s f a m i l i a r e s . O EEG r e v e l o u p o n t a - o n d a s l e n t a s d i f u s a s . I n t e r n a d a , s u b s t i t u i u - s e p r o g r e s s i v a m e n t e a prim i d o n a pela t r i prim e t a d i o n a (600 prim g por d i a ) , introduzindose u l t e r i o r prim e n t e e t i l prim e t i l -s u c c i n i m i d a (250 m g por d i a ) . H o u v e m e l h o r a progre-s-siva. R e c e b e u a l t a e m inicio de n o v e m b r o . N a s e m a n a s s e g u i n t e s a c e n t u o u s e a melhora, d e s a p a r e c e n d o a h i p o -tonia, e, no EEG, a s p o n t a - o n d a s l e n t a s .
E m janeiro de 1966, a p ó s s u s p e n s ã o da t r i m e t a d i o n a h o u v e recidiva do quadro h i p o t ô n i c o e d a s a l t e r a ç õ e s m e n t a i s . T r a t a d o c o m d i a z e p a m (8 m g por dia) n o t o u - s e m e l h o r a c o n s i d e r á v e l . E m j u l h o a o c o r r ê n c i a de crises c l ó n i c a s n o m e m b r o inferior esquerdo e v e r s ã o o c u l a r ipsilateral j u s t i f i c o u a s u s p e n s ã o do d i a z e p a m . D i a s depois s u r g i r a m crises a t ô n i c a s g e n e r a l i z a d a s . D e s t a é p o c a e m d i a n t e f o r a m n o t a d a s m a n i -f e s t a ç õ e s c o n v u l s i v a s e n ã o c o n v u l s i v a s , c o m p o n t a - o n d a s e p o l i p o n t a - o n d a s l e n t a s difusas, i r r e g u l a r e s e p s e u d o r r í t m i c a s .
Em 1972 p e r s i s t i r a m a l g u m a s crises t ô n i c a s a o despertar e retardo do d e s e n v o l v i -m e n t o psico-motor.
A s p e c t o s clínicos e e l e t r e n c e f a l o g r á f i c o s p e r t i n e n t e s a parte da e v o l u ç ã o deste caso f o r a m objeto de p u b l i c a ç ã o2
.
CASO 3 — J . R . P . , s e x o m a s c u l i n o , preto, nascido e m 1962 ( R e g . 6 0 . 1 1 8 ) . P a r t o
A ocorrência de crises t ô n i c a s g e n e r a l i z a d a s s e g u i d a s por c l o n i a s à esquerda m o t i v o u a i n t r o d u ç ã o de c l o n a z e p a m (3 m g por d i a ) . Com e s t a m e d i d a d e s a p a r e c e r a m as crises m o t o r a s e r e c i d i v a r a m os distúrbios de c o m p o r t a m e n t o e de l i n g u a g e m .
CASO 4 — S . R . M . O . , s e x o f e m i n i n o , branca, n a s c i d a e m 1969 ( R e g . 1 1 9 . 9 2 3 ) .
Parto n o r m a l porém c o m discreta cianose. Com a idade de 1 a n o e 7 m e s e s a p r e s e n -tara nefrite, e, no 6.° dia da m o l é s t i a , h i p o t o n i a c o m c i a n o s e por cerca de u m a hora. P a s s a d o s dois dias, s u r g i r a m , a o despertar, crises t ô n i c a s g e n e r a l i z a d a s diárias, com t a q u i p n é i a e palidez, s e g u i d a s por período de u m a a d u a s horas de medo intenso. A p a r e c e r a m a u t o e a l o - a g r e s s i v i d a d e , d i m i n u i ç ã o no t e m p o de sono e terror noturno. E m janeiro de 1970 h o u v e m e l h o r a d a s crises após a i n t r o d u ç ã o de primidona e fenobarbital. A partir de m a i o de 1971 f o r a m a d m i n i s t r a d o s 10 m g de n i t r a z e p a m e 50 m g de f e n o b a r b i t a l por dia, a u m e n t a n d o a f r e q ü ê n c i a das crises e m e l h o r a n d o o c o m p o r t a m e n t o . O EEG r e v e l o u p o n t a s i s o l a d a s o u a g r u p a d a s de p r o j e ç ã o a s s í n -crona e m á r e a s occipital e s q u e r d a e f r o n t o - r o l â n d i c o - p a r i e t a i s com polaridade p o s i t i v a n a s projeções a n t e r i o r e s e n e g a t i v a n a s r o l â n d i c o - p a r i e t o - o c c i p t a i s .
E m o u t u b r o de 1971 foram a c r e s c e n t a d o s 100 m g de d i f e n i l h i d a n t o i n a . H o u v e redução do n ú m e r o das crises. O EEG, e m n o v e m b r o , r e v e l o u p o n t a - o n d a s irregulares, de 3 c/seg na r e g i ã o r o l â n d i c o - p a r i e t a l esquerda e p o n t a s r o l â n d i c a s Isoladas à direita. Em d e z e m b r o s u b s t i t u i u - s e o n i t r a z e p a m por c l o n a z e p a m (três m i l i g r a m a s por d i a ) , h a v e n d o c o n t r o l e das crises por dois m e s e s e piora do c o m p o r t a m e n t o . E m fevereiro e m a r ç o de 1972, c o m o a u m e n t o da dose de d i f e n i l h i d a n t o i n a para 200 m g por dia, n ã o o c o r r e r a m m a n i f e s t a ç õ e s e p i l é p t i c a s m a s , nos dois m e s e s s e g u i n -t e s f o r a m o b s e r v a d a s 6 crises -t ô n i c a s . E m j u l h o a p r e s e n -t a v a a -t a x i a e hiper-trofia g e n g i v a l . Ocorreram d u a s a três crises a t ô n i c a s à direita por dia c o m queda o c a -sional. O EEG, e m a g o s t o , r e v e l o u a t i v i d a d e de fundo l e n t a , p o n t a - o n d a s , p o n t a - o n d a s a g u d a s e l e n t a s irregulares, p s e u d o r r í t m i c a s e d i f u s a s p r e d o m i n a n d o no h e m i s f é r i o cerebral esquerdo. S u s p e n s a a d i f e n i l h i d a n t o i n a , as crises a t ô n i c a s d e s a p a r e c e r a m e m u m a s e m a n a . O EEG, e m fins de a g o s t o , e v i d e n c i o u p o n t a e p o n t a - o n d a s i r r e g u l a r e s e d i f u s a s p r e d o m i n a n d o na r e g i ã o r o l â n d i c o - p a r i e t a l esquerda. E m setembro f o r a m r e g i s t r a d a s pontas, i s o l a d a s o u por surtos, nas r e g i õ e s f r o n t o - r o l â n d i c o - p a r i e t a i s e o c c i p i t a l esquerda.
CASO 5 — A . F . P . , s e x o f e m i n i n o , branca, n a s c i d a e m 1963 ( R e g . 6 0 . 1 1 8 ) . Aos
C O M E N T A R I O S
Pelos dados expostos no quadro 1 verifica-se ter havido agravamento do
quadro epiléptico durante tratamento com a associação
difenilhidantoina-feno-barbital. Tal associação não é a mais utilizada no tratamento de crianças
epilépticas em nosso Serviço.
As primeiras manifestações epilépticas do agravamento foram diferentes
das anteriormente apresentadas em 4 dos 5 pacientes; neles, a epilepsia
con-vulsiva foi substituída por formas não concon-vulsivas, generalizadas ou não,
paroxísticas com inibição do tono muscular ou prolongadas com modificações
do estado mental e/ou do tono muscular. Estas últimas manifestações
corres-pondem à formas crônicas de estados de ausência de acordo com os critérios
estabelecidos por Lugaresi e col.
4. As modificações clínicas e
eletrencefalo-gráficas do tipo ponta-ondas lentas localizadas ou generalizadas observadas no
início do agravamento são compatíveis com a síndrome de Lennox-Gastaut.
A substituição da difenilhidantoina por primidona em dois pacientes não
provocou redução na freqüência das crises; contudo, a suspensão da
hidan-toina em outro, foi seguida por melhora clínica e, ulteriormente,
eletrencefa-lográfica. A introdução de trimetadiona e de derivados benzodiazepínicos
pro-duziu melhora ou controle inicial do distúrbio. Tais fatos indicam que as
novas manifestações epilépticas dependem do desequilíbrio entre os
mecanis-mos cerebrais responsáveis pelas crises convulsivas e não convulsivas,
possi-bilitado pelo uso prolongado de droga com ação predominantemente
anticon-vulsionante.
O recrudescimento das manifestações convulsivas com ponta-ondas rápidas
no EEG do quinto paciente sob tratamento com a mesma associação,
corres-ponderia a um efeito paradoxal. O aparecimento de quadro próximo do estado
de ausência, astenia muscular, embotamento intelectual e incapacidade para
sair do leito após a suspensão da difenilhidantoina e o controle das crises
convulsivas com droga de ação predominante sobre as manifestações não
convulsivas são fatos qu.c se coadunam com tal hipótese.
A possibilidade de ação tóxica da difenilhidantoina por efeito cumulativo
não parece plausível não somente pelas baixas dosagens utilizadas mas
tam-bém pelo quadro clínico bastante diverso do observado nas chamadas
encefalo-patías difenilhidantoínicas (crises em opistótono e outras manifestações
con-vulsivas, sinais neurológicos f o c a i s
1 3) .
A instalação definitiva de síndrome de Lennox-Gastaut em 3 dos 4
pa-cietes que apresentaram ponta-ondas evidencia o mau significado prognóstico
de tal grafoelemento, mesmo quando localizado. O único caso sem ponta-onda
lenta por ocasião do agravamento evoluiu satisfatoriamente.
ponta-ondas rápidas parece depender da ocorrência de agressões cerebrais
orgânicas e/ou funcionais múltiplas. Foram referidos prematuridade, ictericia
neonatal e estado de mal hemiconvulsivo (caso 1); crises convulsivas
freqüen-tes (caso 2); traumatismo de parto e retardo do desenvolvimento psicomotor
(caso 3); cianose pós-natal e nefrite (caso 4). Nos três casos que evoluíram
mal, surgiram crises convulsivas com a instalação do quadro polimorfo
caracte-rístico da síndrome de Lennox.
Nossas observações demonstram que durante a administração de drogas
predominantemente anticonvulsionantes em casos predispostos podem incidir
crises não convulsivas com características clínicas e eletrencefalográficas
malignas, precursoras de epilepsia polimorfa e rebelde.
Enquanto o papel dessas drogas, em particular da associação
fenobarbital-difenilhidantoina, no desencadeamento de encefalopatías epilépticas graves da
infância não for perfeitamente esclarecido, impõe-se o seguimento clínico e
eletrencefalográfico cuidadoso de crianças com elevado número de crises e
antecedentes de agressões cerebrais múltiplas e, eventualmente, a adoção de
terapêutica com amplo campo de ação antiepiléptica.
R E S U M O
Foram selecionadas 5 crianças que desenvolveram forma grave de epilepsia
durante tratamento antiepiléptico. Destas, três apresentaram síndrome de
Lennox irreversível. Todas estavam medicadas com a associação fenobarbital¬
difenilhidantoina por ocasião do agravamento. As características clínicas e
eletrencefalográficas dos pacientes no início da piora são compatíveis com a
instalação de distúrbio epiléptico de sentido oposto aos geralmente beneficiados
pelas drogas utilisadas. As características malignas das novas formas de
epilepsia estão provavelmente na dependência de agressões cerebrais pregres¬
sas, orgânicas e/ou funcionais.
S U M M A R Y
Severe changes in seizure patterns during antiepileptic therapy
The cases of five children with malign changes in seizure patterns during
treatment with antiepileptic drugs are reported. Three patients developed
irreversible Lennox syndrome. All the patients were treated by the association
phenobarbital-diphenylhydantoin. The mechanism of the clinical and EEG
modiifcations might be related to the development of an epileptic disturbance
which has an opposite behaviour to those commonly improved by some
R E F E R Ê N C I A S
1 . LEVY, L. L. & F I N I C H E L , G. M. — D i p h e n y l h y d a n t o i n a c t i v a t e d s e i z u r e s . N e u r o -logy ( M i n n e a p o l i s ) 1 5 : 7 1 6 , 1965.
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