MARIA AUXILIADORA BONFIM SANTOS
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE:
ANÁLISE ELETROCARDIOGRÁFICA DE 131 CASOS
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo, para obtenção do título de Mestre em Ciências.
MARIA AUXILIADORA BONFIM SANTOS
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE:
ANÁLISE ELETROCARDIOGRÁFICA DE 131 CASOS
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo, para obtenção do título de Mestre em Ciências.
Orientador:
Prof.Dr. Rui Manuel dos Santos Póvoa
Co-orientador:
Prof. Dr. Acary Bulle Souza Oliveira
Santos, Maria Auxiliadora Bonfim
Distrofia Muscular de Duchenne: análise eletrocardiográfica de 131 casos / Maria Auxiliadora Bonfim Santos. – São Paulo, 2011.
xiii, 38f.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Programa de Pós-Graduação em Cardiologia.
Título em inglês: Duchenne Muscular Dystrophy: electrocardiographic analysis of 131 patients.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
DISCIPLINA DE CARDIOLOGIA
Chefe do Departamento de Medicina: Prof. Dr. Ángelo Amato Vicenzo de Paola
Chefe da Disciplina de Cardiologia: Prof. Dr. Antonio Carlos Camargo Carvalho
iv
MARIA AUXILIADORA BONFIM SANTOS
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE:
ANÁLISE ELETROCARDIOGRÁFICA DE 131 CASOS
Presidente da Banca:
Prof. Dr. Rui Manuel dos Santos Póvoa
BANCA EXAMINADORA
Dedicatória
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vi
Agradecimentos
Disciplina de Cardiologia- Universidade Federal de São Paulo:
Ao Prof. Dr. Antonio Carlos de Camargo Carvalho, Professor Titular da Disciplina de Cardiologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, Chefe da Disciplina de Cardiologia, pelo exemplo e dedicação.
Ao Prof. Dr. Ángelo Amato V. de Paola, Professor Titular da Disciplina de Cardiologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, Chefe do Departamento de Medicina pelo apoio constante e dedicação.
Ao Prof. Dr. Valdir Ambrósio Moisés, Chefe do Programa de Pós-Graduação em Cardiologia, Disciplina de Cardiologia, Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo.
Ao Prof. Dr. Japy Angelini de Oliveira Filho, Prof. Dr. Orlando Campos Filho, Prof. Dr. Nabil Mitre, Prof. Dr. Nelson Kasinski, Dr. Edson Stefanini, Dra. Yoná Afonso Francisco, Dr. Bráulio Luna Filho, Dr. Francisco Helfeinstein Fonseca, Dra. Cristina de Oliveira Izar, Dr. José Marcos Thalenberg, Dra. Aurélia Mussi pelos ensinamentos científicos e exemplos de brilhantismo profissional durante o curso de pós-graduação.
A Dra. Maria Hannelore, a Enfermeira Fabiane Rosa Resende pós-graduandas no Setor de Cardiopatia Hipertensiva, da Disciplina de Cardiologia, do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, pela amizade, companheirismo e apoio.
Aos amigos do Ambulatório do Setor de Cardiopatia Hipertensiva da Disciplina de Cardiologia: Mônica Cristina Rizzo, Darce Alves de Santana Costa, Ana Maria Máximo, Cristina B. Casais, Altamira Machado, Izilda Matsuda.
Aos amigos do Ambulatório de Doenças Neuromusculares, Dr. Luiz Fernando
Grosklauss e Dr. Beny Schmidt.
viii
Agradecimentos especiais
Ao orientador e amigo, Prof. Dr. Rui Manuel dos Santos Póvoa pelos ensinamentos,
confiança e incentivo.
Sumário
Dedicatória ...iv
Agradecimentos ...vi
Lista de figuras... x
Lista de tabelas ...xi
Lista de abreviaturas ...xii
Resumo... xiii
1. INTRODUÇÃO ... 1
1.1 Objetivo... 3
2. REVISÃO DA LITERATURA... 4
2.1 Histórico... 5
2.2 Fisiopatologia e genética... 6
2.3 Quadro clínico... 6
2.4 Alterações cardíacas... 7
2.5 Considerações terapêuticas... 9
2.6 O papel do ECG nas distrofias musculares... 12
3. MÉTODOS ... 13
4. RESULTADOS ... 15
5. DISCUSSÃO ... 19
6. CONCLUSÕES ... 24
7. ANEXOS ... 26
8. REFERÊNCIAS ... 34
Abstract Apêndice
Bibliografia consultada
x
Lista de figuras
Figura 1. Representação do complexo distrofina-glicoproteína que tem como função
manter a integridade da membrana celular do miócito ... 18
Figura 2. Eletrocardiograma típico de um paciente com DMD (onda R proeminente em V1
Lista de tabelas
Tabela 1. Alterações eletrocardiográficas na DMD, considerando-se o padrão de
normalidade, segundo os critérios de Garson... 16
Tabela 2. Média de idade (anos) em relação aos parâmetros eletrocardiográficos
xii
Lista de abreviaturas
DMB Distrofia muscular de Becher
DMD Distrofia muscular de Duchenne
ECA Enzima Conversora da Angiotensina
ECG Eletrocardiograma
RNM Ressonância Magnética
Resumo
Fundamento: É conhecido o envolvimento cardíaco em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). O eletrocardiograma (ECG) apresenta algumas alterações típicas na DMD, fato que o torna um exame útil no diagnóstico da lesão cardíaca nessa patologia. Objetivo: Avaliar as alterações eletrocardiográficas em pacientes portadores de DMD, correlacionando-as com a idade da população
estudada. Métodos: Foram analisados os ECG de 131 pacientes com diagnóstico do
DMD. Avaliaram-se diversas variáveis eletrocardiográficas, sendo os pacientes separados em dois grupos: aqueles com e sem alterações, por variável estudada. Fez-se a correlação desFez-ses dois grupos com a idade dos pacientes. Foram utilizados os critérios de Garson para estabelecer os parâmetros eletrocardiográficos de normalidade. Resultados: O ECG estava anormal em 78,6% dos pacientes. Todos apresentavam ritmo sinusal. Foram os seguintes os percentuais encontrados para as principais variáveis estudadas: PR curto= 18,3%, ondas R anormais em V1 = 29,7%, onda Q anormais em V6 = 21,3%, alterações da repolarização ventricular = 54,9%, ondas QS anormais em paredes inferior e/ou lateral alta = 37,4%, distúrbios de
condução pelo ramo direito = 55,7%, intervalo QTc prolongado = 35,8% e alargamento
do QRS = 23,6%. O teste t, não pareado, foi utilizado para se estabelecer a correlação da idade com as variáveis eletrocardiográficas estudadas nos dois grupos e, apenas a variável alteração da repolarização mostrou diferença estatisticamente significante. Conclusão: As alterações eletrocardiográficas na DMD são frequentes, revelando comprometimento cardíaco precoce. Apenas a variável alteração da repolarização ventricular foi mais frequente, porém em faixa etária menor (p<0,05).
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A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é a doença neuromuscular mais frequente e apresenta um padrão de herança genética recessiva ligada ao cromossomo X, afetando praticamente apenas crianças do sexo masculino. O gene responsável pela DMD foi isolado em 1986 e identificou-se a proteína que ele produz, a distrofina, cuja ausência acarreta as alterações musculares (Kunkel et al., 1986; Mônaco et al., 1986).
Sua incidência aproximada é de um para cada 3.500 nascidos vivos (Monckton et al., 1982; van Essen et al., 1997).
O quadro clínico apresenta-se em torno do terceiro ao quinto ano de vida, caracterizando-se por perda progressiva da força muscular e elevação da enzima creationoquinase (CK) sérica, com evolução bastante variável (Thrush et al., 2009).
A maioria dessas crianças morre antes dos 20 anos, geralmente por infecção respiratória, que evolui rapidamente para insuficiência respiratória. Porém, sabe-se que, em cerca de 10% dos casos, o óbito é decorrente de causas cardíacas, sobretudo por disfunção ventricular, daí a importância do pronto reconhecimento da lesão miocárdica, o que requer cuidadosa investigação cardiológica (Gilroy et al., 1963). O acometimento cardíaco se dá concomitantemente ao muscular esquelético, e acredita-se, por esse motivo, que os pacientes com diagnóstico recente e aqueles com mais tempo de evolução possam exibir o mesmo padrão eletrocardiográfico (Takami et al., 2008; Thrush et al., 2009).
O ECG típico apresenta aumento na amplitude da onda R nas derivações precordiais direitas, além do aumento na profundidade da onda Q em precordiais esquerdas e nas derivações periféricas. Pode-se encontrar também a inversão da onda T nas derivações precordiais, principalmente nas direitas. Acredita-se que as alterações eletrocardiográficas reflitam um dano seletivo da porção posterobasal do ventrículo esquerdo, com extensão lateral, o que resulta em anormalidade na contração cardíaca, notada, primeiramente, na parede posterior livre, atrás da valva mitral (Frankel, Rosser, 1976; Sanyal et al., 1978).
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Garson (1983). A aplicação desses parâmetros de normalidade pode conduzir a diagnósticos menos equivocados, gerando informações mais fidedignas, o que se fez no presente estudo.
1.1 Objetivo
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2.1 Histórico
A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) constitui-se na mais frequente miopatia hereditária progressiva. Essa doença já era conhecida no século XIX, com várias descrições parciais. O cirurgião escocês Charles Bell já havia relatado alguns sinais e sintomas dessa doença; o médico inglês Edward Meryon estudou os aspectos microscópicos em peças de necropsia de pacientes com a distrofia. A descrição mais completa e acurada da doença foi efetuada por Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne (1806-75), em 1868. Após documentar o caso de um garoto de 9 anos, acompanhou mais 13 casos semelhantes determinando o quadro clínico (sinais e sintomas musculares e identificando que, além dos aspectos motores, havia déficit intelectual). Conseguiu observar um padrão de transmissão genética ligada ao sexo visto que acometia apenas meninos. Entretanto atribuiu as alterações patológicas a um distúrbio do sistema nervoso e não propriamente a uma alteração muscular (Feder, c2000-2001). Ainda no século XIX, William Erb foi o primeiro a diferenciar e classificar os diferentes tipos de distrofia muscular de acordo com a idade de acometimento. Em 1879, William Gowers descreveu o modo típico como os meninos acometidos pela distrofia de Duchenne tentam se levantar que ficou conhecido como Sinal de Gowers.
Maiores avanços no conhecimento da doença somente seriam conseguidos na
década de 50 do século XX, quando P E Becker detectou a existência de uma variante
mais leve da doença.
Na década de 80, mais precisamente em 1986, com o início das pesquisas com DNA recombinante, descobriu-se que um gene, quando defeituoso, causa a Distrofia
Muscular de Duchenne e Becker. Em 1987, é identificada a ausência ou diminuição de
uma proteína denominada distrofina nos meninos afetados. Tal proteína tem papel importante no mecanismo de contração do miócito do miocárdio como da fibra do músculo esquelético.
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conectado com a membrana celular e a matriz extracelular. Se não houvesse esta associação, o movimento seria impropriamente transmitido e os miócitos poderiam ser danificados por lesões em suas membranas celulares. Uma das funções da distrofina, que faz parte de um complexo glicoproteico, é prover uma ligação forte do citoesqueleto intracelular e a matriz extracelular. Este complexo é formado por proteínas localizadas na região transmembrana e outras proteínas localizadas na região extracelular (Figura 1). A identificação de todas as moléculas que compõem esse complexo mostrou que elas têm propriedades estruturais e também são transdutoras de sinais (Lapidos et al., 2004).
2.2 Fisiopatologia e genética
O padrão de herança genética é recessiva, ligada ao cromossomo X, afetando praticamente apenas crianças do sexo masculino, entretanto mutações espontâneas que independem de hereditariedade podem ocorrer. O gene responsável pela DMD foi isolado em 1986 e se identificou a proteína que ele produz: a distrofina, cuja ausência acarreta as alterações musculares. O gene anormal localiza-se no braço curto do cromossomo X, lócus 21, sua banda X212 (Kunkel et al., 1986; Mônaco et al., 1986).
Trata-se da forma mais comum de distrofia muscular progressiva, numa
incidência aproximada de um para cada 3.500 nascidos vivos (Monckton et al., 1982;
van Essen et al., 1997).
2.3 Quadro clínico
Os primeiros sinais da doença são manifestos por dificuldades motoras após o segundo ano de vida e atraso de desenvolvimento neuropsicomotor. Cerca de 30% dos pacientes com DMD apresentam também retardo mental. Quando se investiga atraso
de desenvolvimento neuropsicomotor, é importante constar, na anamnese, a idade em
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muscular dificuldades para subir escadas, correr, levantar do chão, quedas frequentes e aumento característico do volume das panturrilhas.
O comprometimento muscular é simétrico e se inicia pelos membros inferiores e quadris. A doença progride e os membros superiores também são atingidos. Ocorre uma acentuação da lordose lombar e uma marcha anseriana (andar de pato). Contrações e retrações dos tendões levam alguns pacientes a andar na ponta dos pés.
A pseudo-hipertrofia das panturrilhas é o resultado de infiltração do músculo por gordura e tecido. Alterações da coluna e dos tendões são consequências das alterações musculares das pernas. A miotrofia predomina nas cinturas pélvica e escapular. Isto leva a retrações tendíneas que evoluem para a perda da capacidade de deambulação por volta dos 8 a 12 anos de idade, início da adolescência. Alguns aspectos terapêuticos mais atuais têm postergado esta perda funcional.
É improvável que o indivíduo com DMD sobreviva aos 20 anos de idade. A
causa mortis mais frequente é a insuficiência respiratória como consequência de
broncopneumonia. Há comprometimento cerebral e isto pode ser diagnosticado por redução de QI de cerca de 20 pontos (D'Angelo, Bresolin, 2006; Perronnet, Vaillend, 2010).
A insuficiência cardíaca também concorre para o óbito em 10 % dos casos visto que o miocárdio é afetado em praticamente todos os pacientes que sobrevivem por maior tempo a DMD, devido à fibrose miocárdica e infiltração por tecido adiposo.
Desta forma, muita importância tem sido atribuída a capacidade de detecção precoce das lesões cardíacas decorrentes da DMD. Tais lesões podem ser o substrato para diversas anormalidades eletrocardiográficas que podem se associar à morte súbita por arritmias cardíacas (Takami et al., 2008; Thrush et al., 2009).
2.4 Alterações cardíacas
O acometimento cardíaco se dá concomitantemente ao muscular esquelético e,
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atrioventricular, fibrilação atrial e arritmia ventricular (Perloff, 1984). A cardiomiopatia é caracterizada por fibrose extensa da parede póstero-basal do ventrículo esquerdo (Frankel, Rosser, 1976; Nigro et al., 1990).
As alterações cardíacas clinicamente demoram a ser detectadas pelo fato de que a incapacidade motora atenua os sintomas de insuficiência cardíaca. Estudo com modelos experimentais de DMD, os quais avaliam os aspectos histológicos e a composição do tecido cardíaco em relação ao grau de substituição do miocárdio por tecido adiposo e fibrose por Ressonância Magnética (RNM), mostrou que, embora, a princípio, a função ventricular global esteja preservada, a avaliação por segmentos pela RNM em que se observou o movimento de torção e encurtamento da parede
miocárdica já há alteração em camundongos transgênicos, chamados de mdx que não
possuem distrofina, em idade jovem. Estes achados sugerem que a RNM pode ser usada para detectar alterações mais precoces nas cardiomiopatias relacionadas à distrofina (Li et al., 2009). Outro trabalho anterior ao citado, usando o mesmo método em crianças com 9 anos de idade também mostrou, por RNM, que a torção ventricular aferida do ápice do coração ao plano da valva mitral está alterada, embora os volumes ventriculares ainda estivessem normais na fase precoce da doença. Na fase estudada, já se observava redução na contração em corte seccional nos segmentos basal e porção média do ventrículo esquerdo em relação às crianças do grupo controle. Estas alterações também apareceram na análise dos segmentos septal, anterior, lateral e de parede inferior do ventrículo esquerdo (Ashford et al., 2005).
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2.5 Considerações terapêuticas
O aspecto degenerativo da doença que envolve os sistemas músculo-esquelético, pulmonar e cardiovascular implica na participação multidisciplinar no seguimento terapêutico destes pacientes.
A perda da força muscular da parede torácica predispõe ao acúmulo de secreções pulmonares e ao maior risco de pneumonia. Desta forma, torna-se importante a imunização destes pacientes contra infecções pneumocócicas, vacinação anual para o vírus da influenza.
O tratamento da insuficiência cardíaca nestes pacientes observa as mesmas diretrizes para os pacientes com cardiopatia dilatada. O uso de inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) tem mostrado benefício em algumas séries de trabalhos (Duboc et al., 2005). Resultados de um estudo propectivo observacional sugerem que o diagnóstico e o tratamento precoce da cardiomiopatia dilatada em pacientes com DMD podem levar ao remodelamento ventricular (Jefferies et al., 2005).
O inibidor da ECA foi iniciado em 27 meninos afetados, de uma amostra de 69 pacientes com DMD e 4 com Distrofia Muscular de Becker (DMB) que apresentavam alterações pela ecocardiografia (FE<55% e dilatação do ventrículo esquerdo), idade média de 15 anos. Nos pacientes em que a avaliação após 3 meses de tratamento foi iniciada, e não havia sinais de melhora, o betabloqueador foi iniciado. Após 3,3 anos de seguimento, entre os 29 dos 31 pacientes que repertiram o ecocardiograma, houve normalização do tamanho e da função do ventrículo esquerdo, melhora ou estabilização em 19, 8 2 pacientes respectivamente (66, 26 e 8%). Além disso, a média da fração de ejeção aumentou de 36 para 53% e houve evidência da melhora da geometria ventricular pela redução da medida de esfericidade.
A insuficiência cardiaca sintomática deve ser tratada da forma usual com diuréticos e digital. O transplante cardiaco pode ser opção apenas nos pacientes com BMD.
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A investigação nas pacientes carreadoras do gene deve ser iniciada na adolescência (Nolan et al., 2003).
As complicações pulmonares são tratadas principalmente por medidas fisioterápicas, aplicação de pressão positiva nas vias aéreas (Birnkrant et al., 2007).
O tratamento com corticóides é o suporte principal iniciado aos meninos afetados pela distrofia a partir dos 5 anos de idade (Mendell et al., 1989). Os resultados com tal tratamento mostram que há melhora na força e função muscular, além de melhora na função pulmonar (Griggs et al., 1991; Moxley et al., 2005).
Tal efeito se deve nos pacientes com DMD, ao anabolismo demonstrado pelo aumento da excreção de creatina urinária em comparação ao placebo. A maioria dos efeitos colaterais ocorre após 6 a 18 meses de tratamento com uso diário de corticoesteroides e são o aumento de peso, fáscies cushingoide. Não houve aumento expressivo da incidência de hipertensão arterial, diabetes mellitus, hemorragia gastrointestinal, psicose, fraturas por compressão a curto prazo ou catarata. O mecanismo pelo qual o corticoide é tão benéfico nos pacientes com DMD ainda não é conhecido integralmente (Campbell, Jacob, 2003). Dentre os tipos de corticoides usados no tratamento, são de efeito comprovado a prednisona, a predinisolona e o deflazacort, mais recentemente. Acredita-se que este último apresente efeitos colaterais mais leves que a prednisona (Mesa et al., 1991).
Tratamento adjuvante para evitar osteoporose é realizado pela suplementação de cálcio, vitamina D e controle com densitometria óssea (King et al., 2007).
A oxandrolona, um esteroide androgênico anabólico tem efeito semelhante à prednisona, porém com menos efeitos colaterais de acordo com o estudo piloto (Fenichel et al., 2001). Com este fármaco, há aumento de força muscular e, por isso,
pode ser útil no início do tratamento.
Quanto ao emprego de outras drogas imunossupressoras, existem algumas experiências com a ciclosporina (Sharma et al., 1993). A azatioprina não mostrou nenhum efeito.
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Terapia Gênica: a transferência do gene da distrofina em mioblastos ou por transplante de mioblastos, ou manipulação genética direta. Os resultados destes ensaios em humanos foram pouco consistentes Tentivas há com células derivadas de transplante de medula óssea (Gussoni et al., 1997, 2002).
Outra forma de transferência gênica é a transferência intravascular de DNA recombinante associada a vetores virais que carreiam genes microdistrofina e da minidistrofina (Gregorevic et al., 2006).
Há outra linha de pesquisa que envolve injeção de oligonucleotídeos "antisense" que induzem o salto específico do exon durante o “splicing” do RNA mensageiro, corrigindo, então, a falha na sequência onde está faltando o gene da distrofina, restaurando a capacidade de expressão deste gene (o da distrofina) (van Deutekom et al., 2007; Kinali et al., 2009; Wood et al., 2010).
A mutação gênica em mais de 15% dos meninos acometidos por DMD é de um “stop codon” premature. O tratamento de cultura de fibroblastos com aminoglicosídeos suprime esta alteração permitindo a inserção de outros aminoácidos nesta região do RNA. Estudos in vivo com camundongos mdx usando a gentamicina resultou em aumento da expressão de distrofina com aumento do percentual de células musculares normais em 10 a 20% (Barton-Davis et al., 1999).
A terapia com PTC124, um medicamento administrado por via oral, tem sido desenvolvido para o tratamento de defeitos genéticos causados por mutações “nonsense” “stop” codon. Esta droga promove a leitura do local da mutação pelo ribossomo propiciando a continuação da translação da proteina funcionante (Hirawat et al., 2007). Este medicamento já está aprovado para uso em voluntários nos EEUU.
Há outros candidates ao auxílio no tratamento farmacológico:
Creatina, usado para aumento da força muscular (Louis et al., 2003).
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A aplicação de um selante de membrana poloxâmero 188 corrige os defeitos do sarcolema in vitro e, in vivo, com camundongos mdx, modelo animal da DMD, com melhora da função miocárdica. Assim que questões como dose e efeitos a longo prazo em humanos forem respondidas, os selantes de membrana celular podem representar uma nova alternativa terapêutica para os pacientes com comprometimento miocárdico por distrofia muscular (Yasuda et al., 2005).
2.6 O papel do ECG nas distrofias musculares
O eletrocardiograma (ECG) durante mais de, um século, tem sido um instrumento importante no diagnóstico das cardiopatias. Por sua praticidade e baixo custo, continua sendo utilizado não somente na avaliação inicial dos pacientes com alguma suspeita de acometimento cardíaco como também é ferramenta fundamental nos estudos populacionais (Dahlöf et al., 2002). Na distrofia muscular de Duchenne, as alterações eletrocardiográficas são expressas com ondas R de alta amplitude nas derivações precordiais com aumento da relação R/S e ondas Q profundas nas derivações DI, aVL, V5 e V6 (Sanyal et al., 1978, 1980).
Pode-se encontrar também a inversão da onda T nas derivações precordiais, principalmente nas direitas. Acredita-se que as alterações eletrocardiográficas reflitam um dano seletivo da porção posterobasal do ventrículo esquerdo, com extensão lateral, o que resulta em anormalidade na contração cardíaca, notada, primeiramente, na parede posterior livre, atrás da valva mitral, conforme exposto acima no tópico referente às alterações patológicas do miocárdio.
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Os traçados eletrocardiográficos de 131 pacientes com DMD foram analisados no período de fevereiro de 2004 a março de 2009, encaminhados ao ambulatório de doenças neuromusculares da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, todos com o diagnóstico realizado por meio de biópsia muscular e bioquímica sanguínea. O Comitê de Ética em Pesquisa da instituição aprovou o protocolo de estudo, de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki (Anexo 1).
Os pacientes foram submetidos a exame clinico e a ECG de 12 derivações em parelho Diuxtal EP3® (Brasil), com velocidade de registro de 25 mm/s e calibração padronizada para 1,0 mV/cm.
Por meio de uma lupa de aumento, os traçados de ECG foram analisados por dois cardiologistas com mais de 20 anos de experiência em eletrocardiografia e alocaram-se os dados em planilha de Excel. Analisaram-se os seguintes parâmetros eletrocardiográficos: intervalo PR, onda R em V, onda Q em V6, repolarização ventricular, presença de ondas QS em paredes inferior e lateral alta, bloqueios de ramo, distúrbios de condução do ramo direito, segmento ST, intervalo QT corrigido e duração do complexo QRS. Considerou-se alteração da repolarização ventricular o achado de onda T achatada ou invertida em duas ou mais derivações contíguas. Foram utilizados como controle de normalidade eletrocardiográfica, para cada faixa etária, os critérios de Garson (1983).
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Todos os 131 pacientes eram do sexo masculino e apresentavam idade média de 9,4 anos ± 3,4 anos.
Na tabela 1, encontram-se as principais alterações eletrocardiográficas encontradas na população estudada. A tabela 2 mostra a média de idade, o desvio padrão e o intervalo de confiança dos grupos em relação aos parâmetros alterados e não alterados. Já a figura 2 mostra um ECG típico de um paciente com DMD.
Tabela 1. Alterações eletrocardiográficas na DMD, considerando-se o padrão de normalidade, segundo os critérios de Garson
Alteração N %
PR curto... 24 18,3
Taquicardia sinusal... 3 2,2
R de V1 anormal... 39 29,7
Q de V6 anormal... 28 21,3
Alterações da repolarização ventricular... 72 54,9
QS anormais em paredes inferior e/ou lateral alta... 49 37,4
Bloqueio de ramo direito... 10 7,6
Distúrbio de condução do ramo direito... 73 55,7
Supra de ST... 8 6,1
QTc prolongado... 47 35,8
QRS largo... 31 23,6
ECG típico: RV1 e QV6 anormais... 9 6,8
ECG normal... 28 21,3
Legenda:
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Tabela 2. Média de idade (anos) em relação aos parâmetros eletrocardiográficos alterados e não alterados
Idade média ± DP (IC) Alteração
Não Sim
P
PR curto... 9,5 ± 3,3 (8,9-10,1)
8,4 ± 2,0
(7,5-9,2) NS
R de V1 anormal... 9,1 ± 3,0 (8,4-9,7)
9,2 ± 3,2
(8,7-10,8) NS
Q de V6 anormal... 9,4 ± 3,0 (8,8-10,0)
9,0 ± 3,5
(7,6-10,4) NS
Alterações da repolarização ventricular... 10,1 ± 2,8 (9,3-10,8)
8,4 ± 3,1
(7,7-9,2) *
QS em paredes inferior e/ou lateral alta... 9,2 ± 2,9 (8,6-9,9)
9,2 ± 3,3
(8,3-10,2) NS
Bloqueio de ramo direito... 9,1 ± 3,0 (8,5-9,6)
11,4 ± 3,8
(8,6-14,1) NS
Distúrbio de condução pelo ramo direito... 9,0 ± 2,8 (8,2-9,7)
9,5 ± 3,2
(8,7-10,2) NS
Supradesnível do segmento de ST... 9,1 ± 3,0 (8,6-9,7)
10,8 ± 3,1
(8,2-13,4) NS
QTC prolongado... 9,4 ± 2,9 (8,7-10,0)
9,1 ± 3,4
(8,1-10,1) NS
QRS largo... 8,9 ± 3,1 (8,3-9,5)
10,4 ± 2,7
(9,4-11,4) NS
ECG típico: RV1 e QV6 anormais... 9,4 ± 3,1 (8,8-9,9)
8,2 ± 2,8
(6,0-10,4) NS
ECG normal...
9,0 ± 3,2 (8,4-9,7)
10,2 ± 2,6
+ | $$$$
Sarcospan Sarcoglicano
integrina
integrina
sin distrofina
- actina extracelular
Fonte: Lapidos et al., 2004
Figura 1. Representação do complexo distrofina-glicoproteína que tem como função manter a integridade da membrana celular do miócito
Figura 2. Eletrocardiograma típico de um paciente com DMD (onda R proeminente em
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A DMD é uma doença caracterizada por alterações na musculatura esquelética e um conhecido grau de acometimento cardíaco. Porém, as manifestações clínicas de insuficiência cardíaca são modestas ou inaparentes, ocorrendo o aparecimento de sintomas mais tardiamente, em fases em que predomina a insuficiência respiratória, o que, por vezes, torna difícil diferenciar a causa da dispnéia – se decorrente da falência da musculatura respiratória ou da falência cardíaca propriamente dita (Sultan, Fayaz, 2008). No presente estudo, foi observado que é a partir dos 13 anos que os pacientes cursam com miocardiopatia, o que equivale a 32,7% da população estudada.
O ECG pode contribuir para o diagnóstico, pois anormalidades são descritas na literatura em até 93,3% dos casos (Gulati et al., 2005; Takami et al., 2008). É um método não invasivo, de baixo custo e de excelente reprodutibilidade, além de largamente utilizado em todos os serviços de saúde. Pode fornecer informações importantes, uma vez que algumas das alterações características dessa doença possuem uma expressão eloquente no traçado eletrocardiográfico.
Entretanto, no ECG de infantes, a análise do que é patológico muitas vezes se confunde com os considerados padrões de normalidade, dificultando, sobremodo, o diagnóstico de algumas anormalidades eletrocardiográficas. Por esse fato, utilizaram-se, nesta pesquisa, os critérios de Garson (1983), visando a corrigir tais distorções.
Vale salientar que esta variabilidade, no que se refere à prevalência das alterações eletrocardiográficas, é decorrente do fato de os critérios de anormalidade para crianças variarem muito de autor para autor. Os critérios de Garson (1983) contemplam os chamados limites de normalidade e são abrangentes e de grande aceitação na literatura, já que descrevem os padrões “normais”, quantificando-se todos os acidentes eletrocardiográficos, de acordo com a faixa etária.
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Takami et al. (2008), em estudo que analisou as anormalidades eletrocardiográficas em jovens com DMD, também não encontraram diferenças estatisticamente significantes quando os grupos foram separados por idade.
A descrição clássica de ondas R proeminentes em derivações precordiais diretas com ondas Q profundas em precordiais esquerdas, que expressam a zona eletricamente inativa em parede laterodorsal, aparece com frequência e é geralmente descrita como a desordem eletrocardiográfica típica da DMD. Na população estudada, esse padrão foi encontrado em apenas 9 pacientes (6,8%).
Tal padrão eletrocardiográfico, que é praticamente uma marca registrada da doença, ocorre principalmente pela degeneração dos miócitos com consequente fibrose e deposição gordurosa. Essa região do coração (parede posterolateral) sofre maior estresse funcional em suas fibras, levando à anomalia descrita, que se expressa por onda Q profunda em V6 e onda R pronunciada em V1. Diversos pacientes
apresentam pectus excavatum, o que provoca rotação do coração para a direita.
Todavia esta anormalidade ocorre em pacientes já em fase avançada da doença, quando se encontram com grande dificuldade de deambular e, assim, de freqüentar ambulatórios, o que não aconteceu com nenhum paciente deste estudo.
As alterações da onda T decorrentes de diversos tipos de agressão ao miocárdio ocorreram em 72 pacientes (54,9%). Tais achados, inespecíficos, revelam que o músculo cardíaco já apresenta alguma lesão, mesmo nas fases mais precoces da doença muscular.
Ondas QS anormais em paredes inferior e/ou lateral alta também foram frequentes, como em outros estudos, aparecendo em 49 casos (37,4%) (Slucka, 1968; Takami et al., 2008). O verdadeiro significado dessas alterações ainda é desconhecido. No entanto, a área eletricamente inativa descrita em parede dorsal não deve se limitar apenas a essa região.
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Também para as outras alterações eletrocardiográficas, com exceção das alterações da repolarização ventricular, não houve diferenças quanto à idade. Para a variável alteração da repolarização ventricular, o grupo alterado, curiosamente, apresentava média de idade inferior ao grupo normal (8,4 anos versus 10,1 anos; p=<0,05). Tendo em vista que a DMD é um processo progressivo, havia uma expectativa de que as alterações eletrocardiográficas fossem mais prevalentes nas faixas etárias mais altas, fato que não ocorreu com nenhuma outra variável estudada. Uma possível explicação para esse fenômeno é que os indivíduos mais graves tenham uma eliminação seletiva mais intensa, não sobrevivendo para análises ulteriores.
Em 31 pacientes (23,6%) o complexo QRS estava alargado, alguns com bloqueio de ramo direito, mas não houve nenhum caso de bloqueio de ramo esquerdo. O intervalo PR curto apareceu em 24 pacientes (18,3%), percentual inferior ao encontrado em outros trabalhos. O supradesnivelamento do segmento ST esteve
presente em 8 pacientes (6,1%) e o intervalo QTc estava prolongado em 47 (35,8%),
cifra bastante superior à encontrada por outros autores que variou de zero a 1,4% (Takami et al., 2008; Thrush et al., 2009). Esse achado pode revestir-se de importância clínica, pois são descritos casos de morte súbita em portadores de DMD, em estudo de
follow-up de longo prazo (Corrado et al., 2002). A verdadeira causa dessas
anormalidades é desconhecida, entretanto, o comprometimento global e difuso do coração, que envolve não só a parte contrátil, mas também o sistema de condução do estímulo elétrico deve ser decisivo para que tais achados sejam observados ao ECG.
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As alterações eletrocardiográficas na DMD são frequentes, revelando comprometimento cardíaco precoce. Apenas a variável alteração da repolarização ventricular foi mais frequente, porém em faixa etária menor (p < 0,05).
