A g ran u lo m at o se d e Weg en er é u m a d o en ça sist êm ica caract erizad a p o r vascu lit e n ecro san t e gran u lomat osa com acomet imen t o preferen cial das vias aéreas su p erio res e in ferio res, p u lm õ es, além d e g lo m eru lo n efrit e e g rau s variad o s d e vascu lit e sist êmica.(1) Acomet e homen s e mu lheres sem
predi-leção p o r sexo , co m m aio r freq ü ên cia em in d iví-du os n a qu in t a década de vida,(2- 3) poden do ocorrer,
n o en t an t o , em q u alq u er faixa et ária.(4)
Os sin ais e sin t o m as in iciais são b ast an t e in es-p ecífico s e o t em es-p o at é o d iag n ó st ico es-p o d e ser bast an t e prolon gado, prin cipalm en t e n os casos de evo lu ção m ais in d o len t e.(3 ,5 ) Sin t o m as co n st it u
-cio n ais (feb re e em ag recim en t o ) est ão p resen t es em cerca d e 4 0 % e 7 0 % d o s p acien t es, resp ect i-vam en t e, n o m o m en t o d a ap resen t ação .
MANIFESTAÇÕES PULMONARES
O en vo lvim en t o p u lm o n ar o co rre em cerca d e 4 5 % d o s caso s n o in ício d a d o en ça e en t re 6 6 %(3)
e 85%(4) n o seu decorrer. Os sin t omas mais comu ns
são t o sse e h em o p t ise, seg u id o s d e d isp n éia. Os ach ad o s rad io ló g ico s m ais freq ü en t es são in fil-t rad o s p u lm o n ares (6 7 %) e n ó d u lo s (5 8 %), esfil-t es
Granulomatose de Weg ener*
We g e n e r's g ran u lo m at o s is
TELMA ANTUNES1, CARMEN SÍLVIA VALENTE BARBAS2
g eralm en t e m ú lt ip lo s, b ilat erais e cavit ação em cerca d e 5 0 % d o s caso s. A t o m o g rafia co m p u t a-d o rizaa-d a a-d e t ó rax revela in filt raa-d o s e n ó a-d u lo s n ão o b servad o s n o rad io g ram a co n ven cio n al em 4 3 % a 6 3 % d o s p a cie n t e s.(6 ) Ma n ife st a çõ e s m e n o s
freq ü en t es in clu em d erram e p leu ral (5 % a 2 0 % d o s p acien t es), p resen ça d e m assas m ed iast in ais e au m en t o d e lin fo n o d o s.
Alt erações em vias aéreas in feriores são bast an t e co m u n s (3 7 %) co m o ach ad o in cid en t al,(5) sen d o a
est en ose su bglót ica a man ifest ação mais freqü en t e. São relat ados dispn éia aos esforços, t osse e est ridor n as formas mais graves. Em 75% dos casos o acha-d o b ro n co scó p ico é o acha-d e seg m en t o est en ó t ico acha-d a via aérea, com aparên cia cicat ricial, sem alt erações in flam at ó rias ag u d as. A est en o se su b g ló t ica é a man ifest ação mais comu m, sen do freqü en t emen t e n ecessárias dilat ações, mu it as vezes com mú lt iplos procedimen t os. Nos casos ext remos de in su ficiên cia resp irat ó ria, u t ilizam - se p ró t eses in t rat raq u eais e t raqu eost omia. Em geral são realizadas dilat ações, ressecçõ es co m laser d e CO2 e in jeçõ es in t ralesio -n ais d e co rt ico st eró id e. Cerca d e 4 5 % d o s p aci-en t es n ecessit am de procedimaci-en t os mú lt iplos para reso lu ção d a est en o se.(7)
Re s u m o
A granulomatose de Wegener caracteriza- se por vasculite necrosante granulomatosa que acomete preferencialmente vias aéreas superiores, inferiores e rins. Seu diagnóstico é feito associando- se as manifestações clínicas, radiológicas (m u lt ip lo s n ó d u lo s escavad o s) e o s ach ad o s an at o m o -pat ológicos e o an t icorpo an t icit oplasma de n eu t rófilos positivo. O tratamento com corticosteróides e ciclofosfamida leva a 90% de remissão da doença em 1 ano.
Abstract
Wegener's granulomatosis is characterized by granulomatous necrotizing vasculitis that primarily affects the airways (upper an d lower) an d t he kidn eys. The diagn osis is m ade by analyzing the clinical and radiological manifestations (multiple pu lm on ary cavit at ion s), t oget her wit h t he pat hological fin din gs an d resu lt s of t he t est for cyt oplasmic- pat t ern antineutrophil cytoplasmic antibodies. Treatment consists of corticosteroids and cyclophosphamide and leads to remission of the disease within one year in 90% of cases.
Descritores: Granulomatose de Wegener/terapia; Vasculite/ d ia g n ó st ico ; Gra n u lo m a t o se d e Weg en er/ ra d io g ra fia ; Granulomatose de Wegener/diagnóstico
Keywords: Wegener's granulomatosis/tharapy; Vasculitis/ diagnosis; Wegener’s granulomatosis/radiography; Wegener’s gran u lomat osis/ diagn osis
* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
1. Doutora em Pneumologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil. 2. Professora Livre- Docente pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP) Brasil.
INTRODUÇÃO
O aco m et im en t o d e vias aéreas su p erio res é a m an ifest ação clín ica m ais freqü en t e, est an do pre-sen t e em 7 3(3) a 9 3 %(4) d o s p acien t es n a ap resen
-t ação d o q u ad ro e em 9 2 % n o d eco rrer d o -t em p o . Podem ocorrer sin u sit e, rin orréia pu ru len t a, ú lceras mu cosas, crost as n asais, epist axe e obst ru ção n asal. O n ariz em sela, secu n d ário ao d esab am en t o d a p o n t e n asal, raro (1 2 %), é b ast an t e caract eríst ico da doen ça, apesar de n ão ser pat ogn omôn ico. Exis-t e a in d a p red isp o siçã o à in fecçã o crô n ica p o r
Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.(8)
Ot it e m éd ia e o t a lg ia t a m b ém sã o b a st a n t e freqü en t es, assim como perda da au dição. Também p o d em est a r p resen t es ú lcera s o ra is d o lo ro sa s, g en g ivit e h ip erp lást ica e au m en t o d o lo ro so d as g lân d u las su b m an d ib u lares e p aró t id as.
O aco m et im en t o ren al o co rre en t re 7 0 %(3) e
7 7 %(4) d o s p acien t es n o d eco rrer d a d o en ça, co m
leucocitúria, hematúria e proteinúria, mas raramente é d evid o à d o en ça g ran u lo m at o sa. As m an ifest a-ções hist opat ológicas vão desde formas leves, como a glomeru lon efrit e segmen t ar e focal, a glomeru lo-nefrite rapidamente progressiva, que freqüentemente cu rsa com in su ficiên cia ren al dialít ica.
Ma n ife st a çõ e s o cu la re s in e sp e cífica s e st ã o presentes em 15% dos pacientes no início da doença e em at é 61 % n o seu d eco rrer.(4) Po d em o co rrer
hemorragias con ju n t ivais, esclerit e, u veít e, cerat it e e episclerit e, além de obst ru ção do du ct o lacrim al. Pro p t o se, secu n d ária à fo rm ação d e p seu d o t u m o r ret ro o rb it ário , o co rre em at é 1 5 % d o s p acien t es, em g eral asso ciad a a d o r o cu lar, d ip lo p ia o u p erd a d e visão .
Man ifest açõ es cu t ân eas ap arecem em at é 6 0 % d o s p acien t es n o d eco rrer d a d o en ça,(4) caract
eri-zan do- se por ú lceras, pú rpu ras palpáveis, n ódu los su b c u t â n e o s, p á p u la s e ve síc u la s. P io d e rm a gan gren oso e fen ôn emo de Rayn au d são raramen t e relat ados.
O en volvimen t o n eu rológico é bast an t e raro n a apresentação da doença, mas pode chegar até 33,6% n o seu decorrer.(9) A m an ifest ação m ais com u m é a
n e u ro p a t ia p e rifé rica , se n d o m a is fre q ü e n t e s m o n o n eu rit e m u lt ip lex e p o lin eu ro p a t ia d ist a l simét rica sen sit ivo- mot ora.(9- 10) O acomet imen t o do
sist em a n ervo so cen t ral é m en o s freq ü en t e (4 %) e pode se manifestar como infarto cerebral, hematoma su b d u ral e h em o rrag ia su b aracn ó id ea. Aco m et
i-m en t o d o s p ares cran ian o s, esp eciali-m en t e d o II, VI e VII, p o d e o co rrer. Oft alm o p leg ia p o d e o co rrer d e fo rm a in d ep en d en t e o u asso ciad a ao p seu d o -t u mor re-t roorbi-t ário.(10)
Ain da podem ocorrer acomet imen t o do sist ema gast rin t est in al, com ú lceras e hemorragia digest iva, isq u em ia card íaca d evid a a lesõ es co ro n arian as, e manifestações genitourinárias, e músculo-esqueléticas. Na Fig u ra 1 est ão as p rin cip ais m an ifest açõ es in iciais d e 5 0 p acien t es aco m p an h ad o s em n o sso serviço , d e 1 9 8 5 a 2 0 0 0 .(11 )
Os achados laborat oriais são os de u ma doen ça in flamat ória sist êmica como an emia n ormocrômica e n o rm o cít ica, t ro m b o cit o se e velo cid ad e d e h e-m o ssed ie-m en t ação elevad a.(5) Alt eraçõ es n o s n íveis
de u réia e creat in in a e sedimen t o u rin ário rico (com p ro t ein ú ria e leu co cit ú ria) o co rrem n a vig ên cia d e en volvim en t o ren al.
APRESENTAÇÃO RADIOLÓGICA
Alt erações n o radiograma simples de t órax est ão p resen t es em a t é 8 5 % d o s ca so s. Os a ch a d o s radiológicos mais freqü en t es são in filt rados pu lmo-n ares (6 7 %) e lmo-n ó d u lo s (5 8 %), est es g eralm elmo-n t e m ú lt ip lo s, b ilat erais e cavit ação em cerca d e 5 0 % dos casos. A t omografia compu t adorizada de t órax é superior ao radiograma simples, revelando infiltrados e n ódu los n ão observainfiltrados n o radiograma con -ven cio n al em 4 3 % a 6 3 % d o s p acien t es.(6)
Nó d u lo s sã o id en t ifica d o s em a t é 7 0 % d o s ca so s, va ria n d o d e p o u co s m ilím et ro s a 1 0 cm .
Fig u ra 1 - Dist rib u içã o d o s a co m et im en t o s p o r sist em a s em 5 0 p a cien t es d o n osso serviço (50 pacien t es). v.a.s.: vias aéreas su periores; O.R.L.: ot orrin olarin -g o ló -g ica s
Manifestações clínicas
% 1. v.a.s./ O.R.L.
2. pu lm ões 3. rins 4. ocu lar 5. ost eomu scu lar 6. cu t ân eo 7. sistema nervoso
1 2 3 4 5 6 7 órgãos e sistemas
Ten d em a ser m ú lt ip lo s, co m d ist rib u ição h o m o -g ên ea b ilat eral, e p o d em au m en t ar em t am an h o e n ú m ero com a progressão da doen ça.(12) Cavit ação
é vist a n a m aio ria d o s n ó d u lo s co m m ais d e 2 cm d e d iâm et ro .(13)
Áreas d e co n so lid ação e vid ro fo sco são vist as em at é 5 0 % d o s caso s, e p o d em seg u ir d iverso s p ad rõ es, en t re eles co n so lid ação co m d ist rib u ição peribrôn qu ica, con solidação focal sem ou com ca-vit ação, ban das paren qu im at osas, áreas de con so-lidação periférica mimetizando infartos pulmonares, e áreas de vidro fosco difu sas e bilat erais, em geral represen t an do hem orragia alveolar. Man ifest ações m en o s freq ü en t es in clu em d erram e p leu ral (5 % a
2 0 % d o s p acien t es), p resen ça d e m assas m ed ias-t in a is e a u m en ias-t o d e lin fo n o d o s, em g era l em asso ciação co m in filt rad o s p aren q u im at o so s.(12,13)
Exem p lo s d e ach ad o s rad io ló g ico s est ão d em o n s-t rad o s n a Fig u ra 2 .
ANTICORPO ANTICITOPLASMA DE
NEUTRÓFILO
Em 1 9 8 2 fo i d escrit o o a n t ico rp o a n t icit o -p lasm a d e n eu t ró filo (ANCA), -p resen t e em -p aci-en t es co m g lo m eru lo n efrit e e vascu lit e sist êm ica. In icialmen t e associado a u ma arbovirose, post erior-m en t e fo i id en t ificad o co erior-m o erior-m arcad o r sérico p ara
m át ico (cANCA) n a im u n o flu o rescên cia in d iret a é u m m arcad o r d o an t ico rp o d irig id o à p ro t ein ase-3 , p ro t ease p resen t e n o s g rân u lo s azu ró filo s d o s n eu t rófilos, e o padrão perin u clear (P- ANCA) é u m m a rca d o r d o a n t ico rp o a n t im ie lo p e ro xid a se , en zim a p resen t e n o s liso sso m o s d o s n eu t ró filo s. O padrão citoplasmático relaciona- se com a granu-lomatose de Wegener, com especificidade de até 90%. O padrão perinuclear correlaciona-se a outras vasculites, como a poliangeíte microscópica. Os estudos iniciais mostraram sensibilidade e especificidade acima de 90% na doença em atividade.(15)
O t ít u lo d o ANCA p arece relacio n ar- se co m a at ivid ad e d e d o en ça e d eve ser aco m p an h ad o . Em um paciente em remissão, a presença de ANCA posi-t ivo sem ou posi-t ras man ifesposi-t ações deve ser in posi-t erpreposi-t ada co m o u m sin al d e alert a, e t al p acien t e d eve t er u m a m o n it o rização cu id ad o sa.(15)
Descrições de ANCA falso- positivos foram feitas em pacientes com linfoma de Hodgkin, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, perfuração do septo nasal, gamopatias monoclonais e doença semelhante à granulomatose de Wegener induzida por drogas, algumas dessas enfermidades potenciais diagnósticos diferenciais com granulomatose de Wegener.(15)
ACHADOS HISTOPATOLÓGICOS
A realização de biópsia e an álise hist opat ológica é essen cial para a con firm ação diagn óst ica e diag-n ó st ico d iferediag-n cial. No s caso s d e aco m et im ediag-n t o renal, o achado histopatológico tem correlação com a gravidade de doença e potencial resposta ao trata-mento.(16)
As m an ifest açõ es h ist o ló g icas d a g ran u lo m a-t ose de Wegen er in clu em n ecrose paren qu imaa-t osa, vascu lit e e in flamação gran u lomat osa.(17- 18) Os
gran u lomas gran ecrosagran t es associados a vascu lit e gragran u -lomatosa ou necrosante são a lesão pulmonar típica. A vascu lit e em g eral en vo lve p eq u en as art érias e veias, mas pode acomet e vasos maiores. O in filt rado in fla m a t ó rio co n sist e d e n eu t ró filo s, lin fó cit o s, plasmócit os, célu las gigan t es e eosin ófilos. Os gra-n u lom as podem ser discret os ou cogra-n flu egra-n t es, com n ecrose do parên qu im a, est a poden do se apresen -t ar co m o m icro ab scesso s n eu -t ro fílico s o u n ecro se geográfica. Também est ão presen t es célu las gigan -t es de dis-t ribu ição alea-t ória ou form an do aglom e-rad o s, além d e p eq u en o s fo co s d e h ist ió cit o s em
p aliçad a, arran jad o s ao red o r d o ag lo m erad o d e n eu t ró filo s. Recentemente, nosso grupo descreveu o achado de apoptose em células endoteliais pulmonares na granulomatose de Wegener (Figura 3)
No s caso s d e h em o rrag ia alveo lar co m ANCA posit ivo a biópsia pou co acrescen t a ao diagn óst ico, u m a vez q u e o su b st rat o an at o m o p at o ló g ico d a hemorragia alveolar é a capilarit e, achado in especí-fico . A morbidade da biópsia nestes casos é muito elevada e o diagnóstico da granulomatose de Wegener p o d e ser feit o co m a p resen ça d e ANCA p o sit ivo .
DIAGNÓSTICO
O diagn óst ico da gran u lomat ose de Wegen er é baseado em crit érios clín icos, radiológicos, soroló-gicos e an at omopat olósoroló-gicos. A recomen dação at u al d a Aca d em ia Am erica n a d e Reu m a t o lo g ia é o preenchimento dos critérios diagnósticos publicados em 1990:(19) in flam ação n asal ou oral; n ódu los,
in filt rados fixos, ou cavit ações n a radiografia sim-ples de t órax; hemat ú ria microscópica ou mais de cin co erit rócit os por campo de gran de au men t o; inflamação granulomatosa na biópsia.
Pa cien t es q u e a p resen t em p elo m en o s d o is d esses q u at ro crit ério s p o d em ser d iag n o st icad o s co m o p o rt ad o res d e g ran u lo m at o se d e Weg en er, co m se n sib ilid a d e e e sp e cificid a d e re la t a d a s, resp ect ivam en t e, d e 8 8 ,2 % e 9 2 %, em relação a o u t ra s va scu lit es. Po rém , p a cien t es co m o u t ra s vascu lit es (poliart erit e n odosa, polian geít e micros-cópica) t am bém podem preen cher os crit érios. Por o u t ro lad o , alg u n s p acien t es co m q u ad ro m u it o su g est ivo e ANCA p o sit ivo n ão co n seg u em p re-en ch er o s crit ério s d iag n ó st ico s.(20)
Algu n s pacien t es podem apresen t ar u m qu adro m e n o s a g re ssivo , se m a co m e t im e n t o re n a l e asso ciad o a u m p ro g n ó st ico m elh o r. Nest es caso s, a doen ça recebe a den om in ação de gran u lomat ose de Wegen er form a localizada. Porém , est a doen ça lim it a d a p o d e n ã o t er u m cu rso t ã o b en ig n o , e progredir com glom eru lon efrit e e perda da fu n ção ren al.(3,21)
Exist e u m su b g ru p o d e p acien t es q u e ap re-sen t am d o en ça ext en sa e ag u d a, co m h em o rrag ia alveolar, acomet imen t o do sist ema n ervoso cen t ral ou glomeru lon efrit e rapidamen t e progressiva.(3- 4,22)
Est es p acien t es d evem ser rap id am en t e d iag n o s-t icad o s e s-t ras-t ad o s ag ressivam en s-t e, u m a vez q u e a m o rt alid ad e n est es q u ad ro s é b ast an t e elevad a.
TRATAMENTO E SEGUIMENTO DOS
PACIENTES COM GRANULOMATOSE DE
WEGENER
As fo rm a s e st á ve is d e ve m re ce b e r o t ra t a -m en t o co n ven cio n a l co -m p red n iso n a 1 -m g / kg / d ia p o r qu at ro a seis sem a n a s, co m ret ira d a len t a (2 ,5 mg por semana ou a cada quinze dias), completando-se a re t ira d a e m completando-seis m e completando-se s. De ve - completando-se a sso cia r ciclofosfamida n a dose de 2- 3 mg/ kg/ dia, dose est a qu e deverá ser aju st ada de acordo com o n ú mero de lin fócit os – man t ido ao redor de 1.000/ mm3. A
ciclofosfamida deverá ser ret irada u m an o após a remissão da doen ça.(3,5)
Dada a cit ot oxidade do esqu ema con ven cion al, vário s t rab alh o s t êm sid o co n d u zid o s co m o u t ras drogas. O u so de azat ioprin a (2 mg/ kg/ dia) su bst i-tuindo a ciclofosfamida no tratamento de manuten-ção após in du manuten-ção de remissão foi propost o por u m est u do recen t e. Est e est u do, ran domizado e con t ro-lado, most rou t axas semelhan t es de recidivas en t re os grupos tratados com azatioprina e ciclofosfamida, com menor incidência de efeitos colaterais no primeiro grupo.(23)
Met ot rexat o (0,3 mg/ kg/ seman a) é ou t ra opção t era p êu t ica p a ra p a cien t es refra t á rio s o u co m efeit o s d a t o xicid ad e d a ciclo fo sfam id a. Est u d o s co m est a d ro g a são lim it ad o s, e su a eficácia n ão é t ot almen t e est abelecida. Em u m est u do abert o n ão co n t ro lad o , m et o t rexat o fo i u t ilizad o em 4 2 p aci-en t es co m o d ro g a d e m an u t aci-en ção ap ó s rem issão com ciclofosfamida, porém com recidiva de 52%.(24)
As fo rm as g raves d evem ser t rat ad as ag res-sivam en t e co m p u lso d e m et ilp red n iso lo n a (5 0 0 a
1 .0 0 0 m g / d ia p o r t rês d ias), e ciclo fo sfam id a (2 a 3 mg/ kg/ dia).(3- 5) A realização de plasmaferese pode
ser co n sid erad a n o s caso s refrat ário s.
Trim et o p rim - su lfa m et o xa zo l (8 0 0 m g / d ia d e su lfam et o xazo l) d eve ser asso ciad o ao s p acien t es co m g ran u lo m at o se d e Weg en er co m d im in u ição do n ú mero de recidivas, e t ambém como profilaxia d e P. carin ii n a fase d e im u n o ssu p ressão .(25)
OUTROS TRATAMENTOS
Em u m est u do com 34 pacien t es com vascu lit e ANCA- relacion ada at iva cron icamen t e, refrat ária ao t rat amen t o con ven cion al, a aplicação de u ma dose de im u n eglobu lin a (400 m g/ kg/ dia por cin co dias) m o st ro u b en eficio em relação ao p laceb o . Est e ben efício est en deu - se por t rês meses, n ão haven do m elh o ra a p art ir d e en t ão .(26)
P la s m a f e re s e d e ve s e r t e n t a d a e m c a s o s refrat ários, sen do efet iva em ou t ras doen ças au t o-im u n es, co m o vascu lit e h ip o co m p lem en t êm ica, e lúpus eritematoso sistêmico refratário. Em um estudo sobre eficiên cia da plasmaferese os pacien t es foram ran domizados para t erapia adju n t a com aférese ou t rês pu lsos de met ilpredn isolon a. A mort alidade foi semelhan t e em ambos o s gru pos, mas com fu n ção ren al melhor n o gru po com aférese.(27)
O infliximab, droga que bloqueia o fator de necrose t u m o ral, vem sen d o p esq u isad o , ag o ra n a fase d e est u d o clín ico p ara p acien t es refrat ário s ao t rat a-men t o con ven cion al, ain da sem con clu são. Est u do ab ert o realizad o em seis p acien t es asso cian d o - se in flixim ab a ciclo fo sfam id a e p red n iso n a m o st ro u rem issão em cin co deles. Problemas relacion ados a infecção e reativação de tuberculose são relatados.(28)
A m o n it o rização d o n ú m ero d e leu có cit o s e lin fó cit o s é essen cial p ara a red u ção d e in fecçõ es relacio n ad as à im u n essu p ressão ; eles d evem ser man t idos, respect ivamen t e, ao redor de 5.000/ mm3
e 1.000/ mm3, e a ciclofosfamida deve ser su spen sa
sem p re q u e est as célu las est iverem ab aixo d est e lim it e. Ap ó s co n t ro le d e h em o g ram a co m recu p e-ração d o n ível d e lin fó cit o s a ciclo fo sfam id a d eve ser rein t ro d u zid a em m en o r d o sa g em . Cu id a d o especial deverá ser t omado em pacien t es com in su -ficiên cia ren al. Est e co n t ro le d eve ser realizad o a cad a q u in ze d ias n a fase in icial e m en salm en t e n a fase d e m an u t en ção d a ciclo fo sfam id a.
prazo. A in cidên cia de cist it e hemorrágica dimin u i com a in gest a hídrica abu n dan t e, e a t omada prefe-ren cia l d a m ed ica çã o p ela m a n h ã (p a ra evit a r perman ên cia prolon gada n a bexiga dos met abólit os t óxicos da ciclofosfamida).
O ANCA deve ser pesqu isado rot in eiramen t e, de preferên cia com o acompan hamen t o do seu t ít u lo, q u e est á asso ciad o à at ivid ad e d e d o en ça.
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