Avaliação da neoplasia epitelial maligna do ovário recorrente através de PET-CT não dedicado 18F-FDG

MARTA MAITE SEVILLANO

AVALIAÇÃO DA NEOPLASIA EPITELIAL MALIGNA DO

OVÁRIO RECORRENTE ATRAVÉS DE PET-CT NÃO DEDICADO

18

_F-FDG

Tese apresentada à Universidade Federal de São

Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção

do Título de Doutor em Ciências.

São Paulo

AVALIAÇÃO DA NEOPLASIA EPITELIAL MALIGNA DO

OVÁRIO RECORRENTE ATRAVÉS DE PET-CT NÃO DEDICADO

18

_F-FDG

Tese apresentada à Universidade Federal de São

Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção

do Título de Doutor em Ciências.

Orientador: Prof. Dr.Gilberto Alonso Co-orientador Prof. Dr. Wagner José Gonçalves

São Paulo

FICHA CATALOGRÁFICA

Sevillano, Marta Maite

Avaliação da neoplasia epitelial maligna do ovário recorrente através de PET-CT não dedicado 18_{F-FDG / Marta Maite Sevillano.} – São Paulo, 2010.

xiii, 99f.

Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Pós-graduação em Radiologia Clínica e Ciências Radiológicas.

Non-dedicated 18_{F-FDG PET-CT assessment of recurrent}

epithelial ovarian neoplasia .

iii

ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM

Chefe do Departamento: Prof. Dr. Sérgio A. Ajzen

iv Oração do médico

"Ó D’us, Tu formaste o corpo do homem com infinita bondade; Tu reuniste nele

inumeráveis forças que trabalham incessantemente como tantos instrumentos, de modo a preservar em sua integridade esta linda casa que contém sua alma imortal, e estas forças agem com toda a ordem, concordância e harmonia imagináveis. Porém se a fraqueza ou paixão violenta perturba esta harmonia, estas forças agem umas contra as outras e o corpo retorna ao pó de onde veio. Tu enviaste ao homem Teus mensageiros, as doenças que anunciam a aproximação do perigo, e ordenas que ele se prepare para superá-las.

A Eterna Providência designou-me para cuidar da vida e da saúde de Tuas criaturas. Que o amor à minha arte aja em mim o tempo todo, que nunca a avareza, a mesquinhez, nem a sede pela glória ou por uma grande reputação estejam em minha mente; pois, inimigos da verdade e da filantropia, eles poderiam facilmente enganar-me e fazer-me esquecer meu elevado objetivo de fazer o bem a teus filhos.

Concede-me força de coração e de mente, para que ambos possam estar prontos a servir os ricos e os pobres, os bons e os perversos, amigos e inimigos, e que eu jamais enxergue num paciente algo além de um irmão que sofre. Se médicos mais instruídos que eu desejarem me aconselhar, inspira-me com confiança e obediência para reconhecê-los, pois notável é o estudo da ciência. A ninguém é dado ver por si mesmo tudo aquilo que os outros vêem.

Que eu seja moderado em tudo, exceto no conhecimento desta ciência; quanto a isso, que eu seja insaciável; concede-me a força e a oportunidade de sempre corrigir o que já adquiri, sempre para ampliar seu domínio; pois o conhecimento é ilimitado e o espírito do homem também pode se ampliar infinitamente, todos os dias, para enriquecer-se com novas aquisições. “Hoje, ele pode descobrir seus erros de ontem, e amanhã pode obter nova luz sobre aquilo que pensa hoje sobre si mesmo.”

v

vi

Ao meu mestre, amigo e de quem tive o privilégio de ser filha, Prof. Dr. Guillermo Sevillano Calderón;

vii

viii

Prof. Dr. Wagner José Gonçalves,

ix

Prof. Adjunto do Departamento de Diagnóstico por Imagem da Universidade Federal de São Paulo

x

Hospital do Câncer pela paciência, dedicação e revisão dos estudos anátomopatológicos.

Dr. EDUARDO NÓBREGA PEREIRA LIMA, chefe do Setor de Medicina Nuclear do Hospital A C Camargo pela colaboração em montar o protocolo e disponibilizar as imagens.

Dr. ROBÉRIO DAMIÃO DE SOUZA docente do Departamento de Ginecologia da Universidade Estadual do Rio de Janeiro por revisar todos os procedimentos cirúrgicos.

Dr. RONALDO RANGEL COSTA diretor do Instituto Brasileiro de Controle do Câncer pela colaboração em montar o protocolo.

Dr. RUBENS CHOJNIAK chefe do Departamento de Diagnóstico por Imagem do Hospital A C Camargo pelo apoio incondicional e colaboração em montar o protocolo.

Sra. ANDREA PUCHNICK coordenadora do Setor de Computação Gráfica do Departamento de Diagnóstico por Imagem da Universidade Federal de São Paulo pelo auxílio na formatação das fotos e gráficos.

Sra. SÔNIA REGINA LANZONE secretária do Departamento de Diagnóstico por Imagem do Hospital A C Camargo pela solicitude e auxílio no trabalho.

Ao Serviço de Arquivo Médico e Estatística do Hospital A C Camargo pela gentileza, presteza e carinho em especial a Sra. HIRDE CONTESINI, Sr. LUIZ OTÍLIO DE LIMA, Sr. LUCIANO FEITOSA DA SILVA e Sr. ODIRLEI EUGÊNIO DE OLIVEIRA.

Às biomédicas do Setor de Medicina Nuclear do Hospital A C Camargo, em especial a DÉBORA FERDELE pelo processamento das imagens.

xi

SUMÁRIO

Dedicatória ... v

Agradecimentos ... vii

Resumo ... xii

1 INTRODUÇÃO ... 1

2 OBJETIVOS ... 20

3 PACIENTES E MÉTODO ... 22

4 RESULTADOS ... 27

5 DISCUSSÃO ... 48

6 CONCLUSÕES ... 55

7 ANEXOS ... 57

8 REFERÊNCIAS ... 81 Abstract

xii

xiii

ovário que realizaram estudo com F FDG PET-CT não dedicado, tomografia computadorizada e marcador CA-125 com as enfermas que se submeteram ao tratamento e seguimento usual com tomografia computadorizada e o marcador CA-125.

Metodologia: Estudaram-se pacientes com neoplasia ovariana epitelial

maligna no Hospital do Câncer AC Camargo- São Paulo, no período compreendido entre janeiro de 1996 à dezembro de 2003, as quais apresentaram recidiva, comprovada pela cirurgia. Avaliaram-se 44 pacientes (grupo A) que efetuaram exame 18_{F-FDG em PET-CT não dedicado e 31}

doentes (grupo B) que efetuaram o seguimento habitual. Excluíram-se as pacientes em vigência de quimioterapia (menos de 48 horas) da data da realização do exame 18F-FDG em PET-CT não dedicado.

Resultados: Pacientes com exames de PET-CT não dedicado (grupo A)

apresentaram significante aumento da sobrevida em comparação com o grupo B (p=0.0200). Outrossim, 11 pacientes com estudo anátomopatológico

“borderline” apresentaram apenas um exame falso negativo (implantes

peritoneais), 10 verdadeiro negativos e 18 verdadeiro positivos.

Conclusão: O emprego do FDG-PET-CT não dedicado na avaliação de

pacientes com neoplasia ovariana maligna mostrou ser procedimento que resultou em benefícios, interferindo na atitude dos cirurgiões, mormente na recidiva subclínica. Verificou-se maior sobrevida das enfermas após o tratamento da recidiva quando foi identificado pelo FDG-PET-CT não dedicado seja por sítios ou locais insuspeitos ou mesmo pela completa ausência de sintomas e sinais clínicos.

1.1 Revisão da literatura

O câncer de ovário representa o terceiro câncer mais frequente do trato genital feminino, seguindo os carcinomas do colo uterino e endométrio (Picchio, Sironi, Messa, et al, 2003).

A incidência varia segundo a área geográfica e a idade, havendo nítido predomínio nos países industrializados e em pacientes idosas. É raro antes da puberdade, começando a incidir, habitualmente, após os 40 anos de idade (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

No Brasil, segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), o câncer de ginecológico de maior letalidade embora seja menos freqüente que o câncer de útero (INCA, 2010).

O prognóstico da neoplasia ovariana está diretamente relacionado ao estádio da doença e a sobrevida das pacientes varia entre 15 a 45% em cinco anos (Garcia, Hamid, El-Khoueiry, 2006; Jemal, Siegel, Ward, et al, 2007).

A disseminação dos tumores ovarianos se faz pelas vias peritoneal, linfática, hematogênica e por passagem transdiafragmática, sendo a peritoneal a mais frequente (Meyers, 1973; Amendola, 1985; Omura, Brady, Homesley, et al, 1991; Forstner, Chen, Hricak, 1995; Kawamoto, Urban, Fishman, 1999;

Pannu, Bristow, Cohade, et al, 2004).

Na disseminação peritoneal qualquer região pode ser acometida. Porém, alguns sítios são mais frequentemente acometidos destacando-se o fundo de saco, a goteira parietocólica, o omento, os ligamentos infundibulares da pelve e o hemidiafragma à direita (Meyers, 1973; Amendola, 1985; Omura, Brady, Homesley, et al, 1991; Forstner, Chen, Hricak, 1995; Kawamoto, Urban,

Fishman, 1999; Pannu, Bristow, Cohade, et al, 2004).

Pacientes com carcinomatose peritoneal geralmente apresentam fluído peritoneal no pequeno e grande saco, contrastando com os pacientes portadores de ascite benigna onde o fluído tende a se acumular em maior quantidade no grande saco (Walkey, Friedman, Sohotra, et al, 1988; Heiken,

Introdução

No envolvimento perihepático, tanto a superfície hepática, hilo e fissuras intrahepáticas podem ser acometidos. Os implantes peritoneais na superfície esplênica também são frequentes, o que já não ocorre para as metástases intraesplênicas. A infiltração ligamentar é documentada nos ligamentos falciforme, gastroesplênico, hepatogástrico, hepatoduodenal e gastrocólico. A disseminação pode envolver a região umbelical, produzindo massas periumbelicais (Heiken, Winn, 1998; Kawamoto, Urban, Fishman, 1999).

A drenagem linfática se faz paralela às veias gonadais pelo ligamento infundíbulopélvico e termina nos linfonodos para-aórticos e pericava na região dos vasos renais, sendo a disseminação linfática mais comum nesta topografia (Rose, Piver, Tsukada, et al, 1989; Lee, Munk, Poon, et al, 1995; Kawamoto,

Urban, Fishman, 1999).

A disseminação hematogênica é relatada em pacientes com estádios mais avançados atingindo o fígado (45-48%), pulmão (34-39%), glândula adrenal (15-21%), pâncreas (11-21%), baço (15-20%), medula óssea (11%), rins (7-10%), pele (5%), cérebro (3-6%) dentre as localizações mais frequentes (Dauplat, Hacker, Nieberg, et al, 1987; Dvoretsky, Richards, Angel, et al, 1988;

Rose, Piver, Tsukada, et al, 1989; Kawamoto, Urban, Fishman, 1999).

Os sintomas e sinais clínicos na neoplasia do ovário são pouco específicos e é comum a paciente apresentar queixas vagas por meses, sem haver correlação com a doença de base, tais como dor abdominal, sangramento vaginal, distensão abdominal e alteração na frequência da micção. Achados ao exame físico na doença nos estádios iniciais não é usual. Nos estádios avançados pode-se encontrar massa ovariana ou pélvica, ascite, ou mesmo obstrução intestinal (Garcia, Hamid, El-Khoueiry, 2006).

O tratamento do câncer de ovário é cirúrgico e está diretamente relacionado ao estádio. A abordagem para estádios segundo a International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) I, II e III é a laparotomia. Os critérios estabelecidos para a laparotomia de estadiamento incluem histerectomia total abdominal, salpingooforectomia bilateral, omentectomia

infracólica, biópsias peritoneais múltiplas (incluindo parede pélvica lateral, goteiras parietocólicas, fundo de saco, superfície da bexiga, reto, e diafragma), e linfonodectomia pélvica e para-aórtica (Garcia, Hamid, El-Khoueiry, 2006).

O tratamento para câncer de ovário ressecável no estádio FIGO IIIc é a citorredução cirúrgica seguida por quimioterapia adjuvante. Citorredução ótima se refere à redução de todos os sítios de tumor a um diâmetro inferior a 1cm. Entretanto, a doença classificada como estadio FIGO IV é tratada primariamente com quimioterapia (ACCJ, 2002).

As neoplasias ovarianas apresentam diferentes tipos histopatológicos; o tratamento também depende do tipo específico do tumor. As neoplasias de origem epitelial são as mais frequentemente encontradas (FIGO, 2007).

A cirurgia, ou seja, a laparotomia é de formal indicação no câncer de ovário, mesmo que o caso pareça inoperável. Apesar de pouco animadores os resultados terapêuticos, a cirurgia constitui a parte fundamental do tratamento, sendo o principal recurso curativo (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

A laparotomia com incisão longitudinal permite a inspeção cuidadosa dos órgãos pélvicos, intestino, omento, fígado, diafragma, peritôneo e estruturas retroperitoneais, mormente os linfonodos ilíacos e periaórticos. A coleta de líquido de ascite ou do lavado peritoneal para o exame citológico é obrigatória no estadiamento (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

O exame anátomopatológico de congelação é a base para adequada conduta intra-operatória (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

Introdução

A citorredução primária é definida como o desbastamento do tumor realizado na laparotomia inicial, previamente a quimioterapia, quando o estadiamento é estabelecido. Incorporou-se como preceito cirúrgico básico na conduta desta neoplasia (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005):

 Em massa encapsulada, sua remoção intacta, quando possível;

 Histerectomia total, salpingooforectomia bilateral;

 Omentectomia;

 Linfonodos suspeitos ou aumentados de volume devem ser ressecados, quando possível;

 Todo esforço deve ser empregado a fim de se obter a citorredução máxima, ou seja < 1cm de doença residual, por foco isolado;

 Alguns procedimentos podem ser considerados na citorredução ótima como ressecção pélvica radical, ressecção da bexiga, esplenectomia e, excepcionalmente, a ressecção parcial do diafragma.

Como decorrência dos reconhecidos benefícios obtidos com a citorredução primária no carcinoma de ovário, em várias situações pode ser feito o desbastamento secundário de tumores residuais, ou seja, a citorredução secundária (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

O procedimento pode ser realizado nos doentes que:

 Apresentam doença residual após a terapêutica cirúrgica e quimioterápica iniciais, ou seja, nas enfermas sem a resposta completa;

 Após a recidiva do tumor nas doentes que apresentaram boa resposta clínica (pelo menos seis meses de intervalo) (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

A quimioterapia deve ser utilizada em todos os casos de neoplasia propagada, como complemento da cirurgia, mesmo quando a moléstia pareça ter sido totalmente erradicada pela cirurgia. Tem indicação precisa nas pacientes em que a cirurgia não conseguiu erradicar a moléstia, especialmente naquelas com ascite ou resíduo de tumor medindo um ou mais centímetros de diâmetro (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

platínico (cisplatina ou carboplatina) em aproximadamente seis ciclos (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

O uso racional da quimioterapia intraperitoneal tem sido avaliado por vários autores. Assinala-se também, por via intraperitoneal, o uso de modificadores de resposta biológica, como interfern, interleucinas, linfocinas e citocinas (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

Pode-se empregar imunoterapia inespecífica, geralmente por meio do levamisol e da glucana. As melhores respostas ocorrem nos casos de doença residual mínima, demonstrando efeito sinérgico, em especial, a quimioterapia com derivados platínicos, aumentando a ação antitumoral de macrófagos. Esta alternativa terapêutica pode ter significado para os casos de doença residual mínima pré ou pós-tratamento complementar de primeira linha (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

A hormonioterapia, destacando-se os prostagênios, comprovadamente eficiente no tratamento das recidivas e metástases do câncer do endométrio, pode, eventualmente, ser utilizada na terapêutica do carcinoma endometrióide do ovário (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

A radioterapia outrora indicada como tratamento complementar, na atualidade apresenta aplicação restrita a casos e estadios bem selecionados. Excetuando-se o disgerminoma “puro”, tumor radiossensível, há raras

indicações (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

O fosfato crômico 32P intraperitoneal emissor β puro, em suspensão

coloidal, administrado por via intraperitoneal, proporciona ampla e difusa irradiação. Sua utilização pode ser oportuna nos carcinomas enquadrados nos estadios Ib e IC (Balink, Sijmons, Zonnember, 2003; Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005). Todavia, esta modalidade terapêutica é raramente

Introdução

1.2 Diagnóstico

1.2.1 CA-125

Trata-se de glicoproteína de alto peso molecular. Embora seja considerado marcador de tumores epiteliais de ovário, é encontrado em células derivadas do epitélio celomático, como tubas, endométrio, decídua, endocérvix, peritôneo, pleura, brônquios e epitélio amniótico. Também está presente no epitélio do pâncreas, cólon, estômago, pulmões, rins e vias biliares.

A dosagem, habitualmente, encontra-se aumentada nos tumores epiteliais, à exceção da variante mucinosa, em que os resultados falsos negativos são da ordem de 20% (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

Valores inferiores a 35 kU/L são considerados normais (Hogberg, Kagedal 1992; Rustin, Nelstrop, Tuxen, et al, 1996). Baseado no estudo inicial

de Bast et al o valor de 35kU/L tem sido adotado como o limite da normalidade para o CA -125 (Bast, Klug, St John, et al, 1983; Duffy, Bonfrer, Kulpas, et al,

2005).

Testes verdadeiros positivos do CA-125 ocorrem em aproximadamente 50% das pacientes com câncer de ovário no estádio I. Portanto, este teste, isoladamente, não é indicado como ferramenta para detecção precoce do tumor. Já em pacientes nos estádios II, III e IV o teste apresenta-se verdadeiro positivo em aproximadamente 80% dos casos. Todavia, muitas mulheres com outras afecções no aparelho reprodutivo podem apresentar resultados falsos positivos, destacando-se a endometriose, cistos ovarianos benignos, gestação e doença inflamatória pélvica (Bast, Klug, St John, et al, 1983; Duffy, Bonfrer, Kulpas, et al, 2005).

Desta forma, em pacientes com câncer ovariano nos estádios II, III e IV durante a quimioterapia, o CA-125 ajuda a determinar a atividade tumoral e a eficiência da quimioterapia (Hogberg, Kagedal,1992; Rustin, Nelstrop, Tuxen,

Aprecia-se o valor do CA-125 nos seguintes casos (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005):

 Em mulheres na pós-menopausa com aumento do ovário. Valores superiores a 50 a 65U/ml indicam câncer de ovário em 80 a 90% das vezes. Todavia, quando o valor é normal e a imagem à ultrassonografia (US) sugere benignidade, o clínico está autorizado a adotar conduta expectante. Deve-se repetir a US após três e seis meses;

 Para avaliar o prognóstico pré-operatório de mulheres com câncer de ovário. Valores abaixo de 65U/ml têm melhor prognóstico;

 No seguimento pós-operatório, visando detectar possíveis recidivas precocemente e, ainda, avaliar a terapêutica quimioterápica;

 Quando o exame ultrassonográfico sugere tumor maligno e os valores estão acima de 35U/ml é indicativo de câncer de ovário em 98% das vezes.

No acompanhamento semestral de mulheres com síndrome de câncer familiar. Nestas circunstâncias associa-se também a ultrassonografia (Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

1.2.2 Avaliação de resposta e seguimento

Alguns termos são específicos e utilizados para definir os diferentes padrões da evolução das enfermas após o tratamento do câncer de ovário (NIH Consensus Conference, 1995):

 Persistência de doença: utilizada quando a terapêutica inicial resulta em resposta parcial seguida por imediata elevação do CA-125 ou evidência clínica de doença. O papel da imagem na persistência de doença é limitado, a menos que o paciente desenvolva sintomas clínicos agudos como obstrução intestinal ou urinária.

 Doença resistente a derivados de platínicos: definida como recorrência

Introdução

inicial. A avaliação com métodos de imagem, principalmente a TC, tem sido utilizada para documentar a extensão do tumor e orientar novas decisões terapêuticas.

 Doença refratária, não responsiva ou progressiva: é aquela que progride durante a terapia inicial. Embora os métodos de imagem sejam raramente utilizados neste grupo de pacientes, a não ser na avaliação de sintomas clínicos, podem ser utilizados ocasionalmente para documentar a progressão de doença.

 Doença recorrente: é definida como recorrência de doença após a primeira resposta completa a terapêutica de primeira linha, com laparotomia de revisão negativa (se realizada) e intervalo livre de doença superior a seis meses. O tratamento das recorrências do câncer de ovário depende da extensão e do volume tumoral, variando de cirurgia (citorredução secundária), quimioterapia, ou ainda terapia de suporte clínico paliativo. Neste grupo de pacientes a sobrevida é observada apenas quando a citorredução é ótima.

Portanto, a identificação de recorrência irressecável é clinicamente relevante e poderá determinar a conduta e o resultado terapêutico. As taxas de sobrevida após tentativa de citorredução secundária variam de 17% a 62%. Para poupar o paciente de cirurgia desnecessária alguns métodos propedêuticos na tentativa de prever a ressecabilidade podem ser efetuados. Poucos estudos foram conduzidos para avaliar a eficácia dos métodos de imagem neste contexto (NIH Consensus Conference, 1995).

As pacientes selecionadas para citorredução secundária têm o maior volume tumoral concentrado na pelve. O tamanho da massa pélvica não é indicador de resultado. Assim, os métodos de imagem podem apontar critérios de não ressecabilidade, influenciando as decisões terapêuticas (NIH Consensus Conference, 1995).

1.2.3 Diagnóstico por imagem

Os métodos de imagem constituem importante complemento na avaliação das pacientes com câncer de ovário contribuindo para a detecção, caracterização, estadiamento, planejamento terapêutico e acompanhamento. Quando integrado na avaliação clínica, os exames de imagem podem contribuir na abordagem terapêutica específica para cada paciente. Ao longo das duas últimas décadas, mercê dos avanços tecnológicos dos métodos de imagem, destacaram-se a ultrassonografia (US), tomografia computadorizada (TC), ressonância nuclear magnética (RNM) e tomografia por emissão de pósitron (PET) os quais se incorporaram à rotina da oncologia ginecológica. Assim, informações da anatomia, fisiologia e metabolismo puderam ser apreciadas. No entanto, tais exames dependem dos recursos disponíveis e da experiência dos médicos envolvidos (American Joint Comittee On Cancer, 2002).

A radiografia do tórax, urografia excretora, enema opaco, cistoscopia, proctoscopia e US abdominal e pélvica, são realizados com o propósito de se detectar se há doença fora da cavidade abdominal, avaliar alterações que o tumor possa provocar nos tratos urinário e gastrointestinal, assim como excluir a possibilidade de outras neoplasias primárias (Marques, Chojniak,1997).

A urografia excretora foi método rotineiro na avaliação pré-operatória; porém, em apenas 12 % dos pacientes observam-se alterações (Marques, Chojniak, 1997).

Introdução

procedimento de rotina, mas tão somente se houver sintomas intestinais (Marques, Chojniak,1997).

A colonoscopia é indicada o intuito de afastar doença primária do tubo digestivo ou envolvimento secundário em pacientes que apresentam sintomas. Este método ocupou o lugar do enema opaco, com a evolução da fibra ótica, e, sobretudo, com a possibilidade da biópsia sob visão direta (Pinsky, Shoen, Weissfeld, 2009).

1.2.3.1 Ultrassonografia

A ultrassonografia (US) é a modalidade de imagem de escolha na avaliação de massas pélvicas. É acurada para determinação de presença, tamanho, localização e caráter de massas pélvicas, mas é não específica em relação ao tipo tumoral (Marques, Chojniak,1997).

A probabilidade de se encontrar tumor de ovário quando há alteração ultrassonográfica é de 1:2 e, câncer de ovário, da ordem de 1:37 (Tempany, Zou, Silverman , et al, 2000).

Nas pacientes com suspeita ou diagnóstico de massa anexial, a US é muito eficaz na avaliação local do tumor, ou seja, na diferenciação de massas uterinas de massas anexiais. A otimização da US exige a análise de aspectos morfológicos e dopplerfluxométricos. Apesar dos avanços na tecnologia do

ultrassom, ainda há várias lesões classificadas como massa anexial de natureza indeterminada, em especial nos casos de endometriomas e teratomas císticos (Tempany, Zou, Silverman , et al, 2000).

complementação da avaliação do fígado, rins e estruturas abdominais (Marques, Chojniak,1997; Gonçalves, Nicolau, Bortoletto, et al, 2005).

Na avaliação de neoplasia recorrente do ovário a US não é o exame de eleição, autores como Grabiec (2006) inferem sensibilidade de 45,45%, especificidade de 60% e acurácia de 48,15%.

1.2.3.2 Tomografia computadorizada

A tomografia computadorizada (TC) para diagnóstico e seguimento do câncer de ovário tem sido extensivamente estudada já que é método largamente difundido. A acurácia relatada para a avaliação préoperatória é de 70-90%. A TC é mais sensível que a US para detectar anormalidades nos linfonodos paraaórticos, omento, mesentério e regiões subdiafragmáticas. Também é utilizado para detectar persistência e/ou recorrência da neoplasia ovariana e avaliar a resposta tumoral a subseqüente terapia (Megibow, Bosniak, Ho, et al, 1988; Lee, Munk, Poon, et al, 1995; Kawamoto,

Urban, Fishman,1999).

A sensibilidade e especificidade deste método confrontando com os achados da laparotomia são 59 a 83% e 83 a 89%, respectivamente (Megibow, Bosniak, Ho, et al, 1988; Lee, Munk, Poon, et al, 1995; Kawamoto,

Urban, Fishman,1999).

A TC não helicoidal no diagnóstico de metástases peritoneais apresenta sensibilidade que varia entre 63% e 79% e especificidade próxima de 100%. Já a utilização de TC helicoidal melhora o desempenho, com sensibilidade de 85% a 93% e especificidade de 91% a 96%. Este aumento de eficiência reflete provavelmente a maior precisão obtida com a utilização de cortes seccionais mais finos e redução de erros de registro decorrentes de movimento respiratório e peristáltico (Gu, Pan, Wu, et al , 2008).

Introdução

Na avaliação de metástases linfonodais, com dimensão igual ou superior a 1cm no menor eixo para definir adenopatia, a TC e a RNM têm taxas de sensibilidade e especificidade semelhantes e próximas a 50% e 95%, respectivamente. Portanto, enquanto linfonodos aumentados tem alta probabilidade de serem metastáticos, a TC e a RM são incapazes de excluir doença metastática em linfonodos não aumentados (Gu, Pan, Wu, et al , 2008).

No estudo de metástases hepáticas parenquimatosas o desempenho da TC e da RM também é semelhante (Gu, Pan, Wu, et al , 2008).

1.2.3.3 Ressonância nuclear magnética (RNM)

Este método apresenta acessibilidade mais restrita que a US e TC, pelo menor número de equipamentos, maior tempo de aquisição da imagem e custo não desprezível (Kainz, Prayer, Gitsch, et al, 1994; Low, Saleh, Song, et al, 1999; Bulanova, Bulanova, Burenchev , 2006).

O uso da RNM vem sendo paulatinamente ampliado. Entretanto, a literatura apresenta dados díspares no que diz respeito a sua acurácia na detecção precoce da recorrência do câncer de ovário variando de 57 a 90% e de 33 a 100% no que se refere à sensibilidade e especificidade, respectivamente (Gu, Pan, Wu, et al , 2008).

A RM da pelve avalia, primariamente, recorrência local, devendo-se levar em consideração que sua especificidade encontra-se diretamente ligada a alterações anatômicas pós-cirurgia (Nanni, Rubello, Farsad , et al, 2005).

1.2.3.4 Medicina Nuclear (MN)

A afinidade específica de cada uma destas substâncias por células e seus componentes metabólicos permite a análise do comportamento celular e as quantificações absolutas e relativas da sua concentração (Giannopoulou, 2003; Lima, 2005).

As substâncias utilizadas são denominadas radiofármacos (RF) e abrangem um largo espectro de aplicações, muitas delas com afinidades específicas por células tumorais ativas (Giannopoulou, 2003; Lima, 2005).

O 18_{Flúor (}18_{F) foi utilizado pela primeira vez no início da década de}

1940, pouco após a sua descoberta por Snell, 19371 _{para estudar a adsorção}

do flúor na dentina, osso e hidroxiapatita (Volker, 19402_).

Devido as suas propriedades nucleares e químicas, 18_{F é considerado}

um radionuclídeo emissor de pósitron ideal. Pósitron são partículas de massas iguais ao elétron e carga positiva; eles ocorrem durante a desintegração radioativa de alguns elementos artificialmente produzidos em um acelerador de partículas ou cíclotron (Stöcklin, 1995; Lima, 2005). A emissão do pósitron ocorre quando a razão entre nêutron e próton é muito pequena, onde o próton se converte em nêutron com a emissão de um pósitron e um neutrino.

Portanto, o pósitron é um elétron carregado positivamente sendo que o neutrino não possui massa ou carga elétrica. O pósitron emitido tem sua energia reduzida na matéria e então é aniquilado por um elétron atômico, dando origem a dois fótons, cada um possuindo energia de 0,511 MeV deslocando-se em direções opostas (Turner, 2007). Sua meia-vida física de 110 minutos permite sua síntese e emprego nos estudos por mais de uma hora, facilitando os exames (Stöcklin, 1995; Lima, 2005).

Na década de 1920, Otto Warburg3 _{observou que as células}

cancerosas apresentam índices de glicólise aumentados (Stöcklin, 1995).

1

Snell A.H. A new radioisotope of fluorine. Phys Rev 1937; 51:143.

2

Volker J.F., Hodge H.C., Wilson H.J., et al. The adsorption of fluorides by enamel, dentin, bone and hydroxyapatite as shown by the radioactive isotope. J Biol Chem 1940; 134:543-8.

3

Introdução

Estas células utilizam a glicólise como fonte de energia independentemente da oferta de oxigênio. De fato, nem todas as neoplasias com alto índice de glicólise são hipóxicas (Rajendran, Mankoff, O´Sullivan, et al, 2004; Kelloff, Hoffman, Johnson, et al, 2005). Isto pode ocorrer porque a

glicólise produz energia muito mais rapidamente que a fosforilação oxidativa apesar da perda de eficiência (a glicólise produz somente 2 versus 32 mol ATP por mol de glicose). Células cancerosas competem mais eficazmente quando os recursos energéticos são limitados (Pfeiffer, Shuster, Bonhoeffer, 2001; Rajendran, Mankoff, O´Sullivan, et al, 2004; Kelloff, Hoffman, Johnson, et al, 2005).

As células malignas apresentam metabolismo acelerado e requerem aumento na produção da adenosina trifosfato (ATP). A glicólise aeróbica pode resultar no acúmulo de lactato nas células cancerosas devido aos níveis elevados de dehidrogenase lactato convertendo piruvato em lactato. A dehidrogenase lactato é um importante substrato para o crescimento celular em meio hipóxico, por permitir aumento da glicólise anaeróbica (Shim, Dolde, Lewis, et al , 1997; Macheda, Rogers, Best, 2005).

O aumento da atividade enzimática envolvendo a glicólise foi observado em células e especialmente nos tecidos neoplásicos (Hennipman, Simits, van Oirschot, et al, 1987; Board, Humm, Newsholme, 1990; Macheda, Rogers,

Best, 2005). Além da energia gerada, altos índices de glicólise são necessários para aumentar a produção de moléculas precursoras as quais levam a biossíntese de nucleotídeos, fosfolipídeos para novas membranas celulares e outros componentes necessários no processo de divisão celular (Newsholme, Board, 1991; Macheda, Rogers, Best, 2005).

Na prática clínica, a captação da glicose in vivo pelos tecidos pode ser

visibilizada através de análogos da glicose (Beaney, 1984).

A deoxiglicose foi inicialmente empregada como agente quimioterapêutico para bloquear o alto índice de glicólise nas células tumorais, mas sua toxicidade no sistema nervoso central o tornou inviável. A técnica atual utilizando flúor-2-deoxi-D-glicose (FDG) (Phelps, Huang, Hoffman, et al,

empregando [14C] deoxiglicose para mensuração local da glicose utilizada no cérebro (Sokoloff, Reivich, Kenne, et al, 1977).

Inicialmente o FDG segue o mesmo caminho metabólico da glicose. E, como a glicose, o FDG é transportado para dentro da célula através de transportadores da glicose, onde é fosforilado pela hexoquinase em 2-deoxiglicose-6-fosfato. Enquanto a glicose-6-fosfato vai sofrer isomerização para frutose-6-fosfato, já a 2-deoxiglicose-6-fosfato não pode seguir por este caminho já que falta um átomo de oxigênio na posição C-2. Como a 2-deoxiglicose-6-fosfato não consegue se difundir para fora das células e a reação de desfosforilação é muito lenta, ela fica presa no interior da célula e acaba por traduzir o índice de utilização da glicose. Devido a estas propriedades, o FDG vem sendo explorado para mensurar a captação da glicose e seu metabolismo (Sokoloff, Reivich, Kenne, et al, 1977; Ido, Wan,

Casella, et al, 1993 ; Gjedde, 1995).

O aumento da captação da glicose nas neoplasias é facilitado pelo aumento da expressão das proteínas transportadoras de glicose (GLUT), observado, preponderantemente, em tecidos tumorais. A elevação de GLUT1 foi descrita em muitos tumores incluindo hepático, pancreático, mama, esofágico, cerebral, renal, pulmonar, cutâneo, colorretal, endometrial, ovariano e cervical (Yamamoto, Seino, Fukumoto, et al, 1990; Nishioka, Oda, Seino, et al, 1992; Brown, Wahl, 1993; Nagase, Takata, Moriyama, et al, 1995; Baer,

Casaubon, Younes, 1997; Ogawa, Inoue, Koide, 1997;Haber, Rathan, Weiser,

et al, 1998;Wang, Kalir, Sabo, et al, 2000;Cantuaria, Fagotti, Ferrandina, et al,

2001; Rudlowski, Becker, Schroder, et al, 2003;Macheda, Rogers, Best, 2005).

Algumas regiões nos tumores apresentam baixa oxigenação devido a pobre perfusão (Helmlinger, Yuan, Dellian, et al, 1997).No câncer de ovário as

condições hipóxicas aumentam a captação do FDG bem como aumentam a expressão do GLUT1, comparando-se a células expostas a condições normais de oxigenação (Clavo, Brown, Wahl, 1995; Pedersen, Holm, Lund, et al, 2001;

Introdução

Todavia, hormônios ovarianos, particularmente o estrogênio, provem outro mecanismo na regulação do GLUT (Clavo, Brown, Wahl, 1995; Pedersen, Holm, Lund, et al, 2001; Macheda, Rogers, Best, 2005).

1.2.3.4.1 PET/CT não dedicado

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 18_{F FDG consiste na}

detecção simultânea de dois fótons de radiação gama diametralmente opostos que se originam a partir da emissão de partículas de massas iguais a do elétron e carga positiva, denominados pósitrons (Kim, Chung, Haynie, et al,

1992; Inoue, Kim, Komaki, et al, 1995; Coleman, 1998; Inoue, Oriuchi, Koyama, et al, 2001).

Devido ao custo e diferentes limitações na aquisição do PET dedicado, gamas câmaras equipadas com colimadores de alta energia têm sido empregadas na aquisição de imagens de fótons com energia de 511 keV do 18_F

FDG (Martin, Delbeke, Patton, et al, 1995; Holle, Trampert, Lung-Kurt, et al,

1996; Ak, Blokland, Pauwels, et al, 2001).

Apesar da resolução espacial destes sistemas parecer relativamente adequada na avaliação da viabilidade miocárdica, sua sensibilidade e resolução são baixas (Macfarlane, Cotton, Ackerman, et al, 1995; Delbeke, Videlefsky, Patton, et al, 1995; Martin, Delbeke, Patton, et al, 1995; Holle,

Trampert, Lung-Kurt, et al, 1996; Ak, Blokland, Pauwels, et al, 2001).

A adição de um sistema de coincidência a uma gama câmara com dois detectores resultou na opção de adquirir estudos com emissão de fóton único (SPECT) e detecção de aniquilação coincidente (PET) (Ak, Blokland, Pauwels,

et al, 2001). Esta inovação permitiu a oportunidade de realização de estudos

a identificação topográfica das estruturas metabolicamente ativas ou alteradas (Lima, 2005).

A incerteza sobre a exata localização anatômica das áreas metabolicamente alteradas compromete as decisões de diagnóstico, estadiamento e consequentemente o planejamento terapêutico e, na prática, tem limitado a utilização potencial destes métodos (Burger, Berthold, 2001).

Algumas tentativas foram realizadas utilizando-se algoritmos matemáticos com o objetivo de fundir as imagens anatômicas às metabólicas adquiridas separadamente em dois equipamentos como CT e PET ou RM e PET, sem grande sucesso devido ao fato dos exames serem adquiridos em tempos, posições e equipamentos diferentes (Burger, Berthold, 2001).

Recentemente, uma nova abordagem tecnológica foi introduzida baseada no registro simultâneo das imagens de MN e TC (Patton, Delbeke, Sandler, 2000; Bocher, Balan, Krausz, et al, 2000; Lima, 2005).

No equipamento de medicina nuclear que é dotado de circuitos de coincidência e dois bancos opostos de detectores de rotação continuada com cristais de Iodeto de Sódio (NaI) ativado com Tálio é acoplado o tubo de raios X e o banco de detectores opostos que permite a obtenção simultânea das imagens anatômicas da TC e funcionais da medicina nuclear. Estas imagens são automaticamente processadas e fundidas em uma única, onde os processos metabólicos podem ser apreciados em suas regiões de origem, permitindo assim que os emissores de pósitrons e emissores convencionais de fótons gama possam ser detectados e localizados (Patton, Delbeke, Sandler, 2000; Bocher, Balan, Krausz, et al, 2000; Lima, 2005).

Este equipamento é considerado como o primeiro PET-CT, possuindo custo relativamente baixo e capacidade de realizar imagens de outros radioisótopos, caracterizando-o como não dedicado e viabilizando o seu uso rotineiro (Patton, Delbeke, Sandler, 2000; Bocher, Balan, Krausz, et al, 2000;

Lima, 2005).

Introdução

aventado por Liberman et al em 2001. Porém, é escassa a literatura na

Objetivos

1- Apreciar a aplicabilidade do método PET-CT não dedicado 18_F-FDG

em pacientes com neoplasia ovariana maligna epitelial recorrente.

Pacientes e Método

Este estudo teve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Antonio Prudente – Hospital do Câncer AC Camargo e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (anexos 1 e 2).

Trata-se de estudo de coorte (longitudinal), retrospectivo, com pacientes do Hospital do Câncer AC Camargo com neoplasia epitelial maligna do ovário atendidas no período de janeiro de 1996 a dezembro de 2005, com o respectivo seguimento evolutivo após diagnóstico e tratamento na instituição.

Apreciaram-se 578 prontuários de enfermas com diagnóstico histopatológico de neoplasia maligna de ovário atendidas no Hospital do Câncer AC Camargo no período de dez anos.

3.1 Pacientes

Dividiram-se as enfermas em dois grupos: o grupo que realizou acompanhamento da neoplasia maligna de ovário com o marcador CA-125, tomografia computadorizada e estudo com 18_{F-FDG em PET-CT não dedicado}

no setor de Medicina Nuclear do Departamento de Diagnóstico por Imagem do Hospital do Câncer AC Camargo, no período (grupo A) e o grupo que efetuou como seguimento exames laboratoriais, marcador CA-125, e estudo de imagem a tomografia computadorizada, excluindo-se o estudo com 18F-FDG em PET-CT não dedicado (grupo B).

Os critérios de inclusão foram: pacientes com diagnóstico histopatológico de neoplasia epitelial maligna do ovário recorrente, estadiamento cirúrgico, tratamento primário com cirurgia e quimioterapia.

A coleta de dados clínicos, laboratoriais, especialmente a dosagem do marcador CA-125, exames de imagem (ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética, medicina nuclear), cirúrgicos e anátomopatológicos foram realizados através do levantamento dos prontuários junto ao Serviço de Arquivo Médico e Estatística do Hospital A.C.Camargo (SAME). Estes foram coletados em questionário padronizado (anexo3).

3.2 Métodos

3.2.1Protocolo PET-CT não dedicado

Obtiveram-se estudos de corpo total uma hora após a administração endovenosa de 18_{F-FDG (IPEN – CNEN – São Paulo) na dose de 370 MBq}

(10mCi) / 70Kg. A administração das doses foi precedida de repouso do paciente por 30 minutos e jejum de 12 horas em pacientes não diabéticos e de seis horas em diabéticos.

Em pacientes sabidamente diabéticos o exame de glicemia de jejum foi realizada e resultados inferiores a 170 mg/dl o protocolo do exame teve seguimento.

As imagens foram adquiridas em equipamento não dedicado GE Millenium Hawkeye (GE Medical Systems) composto de um sistema de geração de imagens de raio X de 140 kVp a 2,5 mA fixado ao gantry de rotação

contínua (slip ring) com 384 detetores de estado sólido de 1,8 x 28 mm

localizados na posição oposta para a obtenção de imagens anatômicas e dois bancos de detetores com circuitos eletrônicos de coincidência e cristais de cintilação de NaI de 5/8 de polegada (15,9mm) de espessura ativados com tálio para a obtenção das imagens metabólicas dos fótons de 511KeV do 18F-FDG.

Pacientes e Método

seguido pelas imagens metabólicas do 18_{F-FDG por aquisição contínua}

em list mode de emissão de pósitrons em coincidência por 30 minutos (1giro/3

minutos) para os segmentos abdominal e torácico.

Ao término do procedimento os dados de imagem obtidos foram processados em estação de trabalho (Entegra, GE Medical Systems) onde foram reconstruídos usando algoritmo iterativo (COSEM) capaz de reordenar os dados de coincidência com parâmetros de tempo e associar correções de atenuação obtidas com os mapas de raios X co-registrados. A atenuação das imagens foi corrigida utilizando o algoritmo de correção para TC (Kinahan, Hasegaqa, Beyer, 2005), que é dependente da média de energia do tubo de raios-X (40 –130 keV). Os valores dos pixels em unidades Hounsfield

foram transformados em coeficiente de atenuação linear em unidades de cm–1

a 511keV pela média de uma função bilinear definida por três pontos coordenados: –1,000 HU = 0 cm–1_{; 0 HU = 0,093 cm}–1_{; e 1,326 HU = 0,172cm}–1

Após o processamento de ambos os grupos (imagens tomográficas de raios X e imagens de coincidência de 18_{F-FDG) as imagens foram fundidas e}

reconstruídas em planos transaxiais, coronais e sagitais e assim interpretadas pelo observador na tela do computador.

Todos os dados de aquisição de imagens foram arquivados para possível reprocessamento e reanálise.

A análise visual das imagens utilizou como critério de positividade a presença de concentração anormal de 18F-FDG na mesma topografia do nódulo ou massa estudados e como critério de negatividade a ausência de concentração; concentrações em grau discreto foram consideradas como positivas.

3.2.2 Análise qualitativa

do radiofármaco. Utilizaram-se protocolos e ferramentas específicas do programa, tais como ajustes em janela para estabelecer valores máximos e mínimos de captação dentro da própria lesão. Por meio de um guia de localização foi possível identificar o maior diâmetro da lesão nos planos axial, coronal e sagital simultaneamente.

No grupo A, onde as pacientes realizaram seu seguimento com marcador CA-125, tomografia computadorizada e estudo com PET-CT não dedicado 18F-FDG, obtivemos ao final, 44 pacientes que se adequaram aos critérios de inclusão e exclusão, sendo que, ao estudo anátomopatológico, 33 pacientes apresentaram neoplasia maligna e 11 borderline.

No grupo B, onde o seguimento das pacientes contou com o mesmo marcador laboratorial e estudo de TC, obtivemos 31 casos.

As lâminas do estudo anatomopatológico dos dois grupos foram revisadas por um segundo médico patologista.

As pacientes do grupo A realizaram um total de 101 estudos com 18

F-FDG PET-CT não dedicado, sendo que destes, 72 corresponderam às pacientes com neoplasia maligna e 29 com neoplasia borderline.

Os estudos de 18_{F-FDG PET-CT não dedicado nas neoplasias borderline}

apresentaram como resultados: 1 falso negativo, devendo-se a implante peritoneal, 10 verdadeiros negativos e 18 verdadeiros positivos.

Todas as pacientes dos grupos A e B realizaram quimioterapia após a citorredução primária com associação de taxana e derivado platínico, em no mínimo 6 ciclos.

Procurou-se avaliar os grupos quanto à homogeneidade, destacando-se hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM), gestações,

paridade, abortamentos, índice de massa corporal (IMC), raça, menopausa, uso de anticoncepcional, terapia de reposição hormonal (TRH), estadiamento (de acordo com FIGO), TC, quimioterapia (QT).

Resultados

4.1 Análise descritiva das pacientes estudadas

Procurou-se na tabela 1 avaliar as pacientes como um grupo total (grupos A e B) e o subgrupo borderline quanto às variáveis: idade, gestação,

índice de massa corpórea (IMC), o marcador CA-125 e sobrevida.

Já na tabela 2 os grupos A e B (total) e o subgrupo borderline são

estudados relacionando-se as variáveis: raça, hipertensão arterial sistêmica,

diabetes mellitus, número de gestações e paridade.

Abortamento, menopausa ao diagnóstico da neoplasia, uso de anticoncepcional e terapia de reposição hormonal são as variáveis estudadas na tabela 3 para o grupo total (A e B) e o subgrupo borderline.

A tabela 4 correlacionou os grupos e subgrupo quanto ao estadiamento, estudo anatomopatológico, citorredução, marcador CA-125, quimioterapia e óbito.

TABELA 1: PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA E BORDERLINE DO

OVÁRIO (GRUPOS A e B). VALOR MÉDIO, DESVIO PADRÃO, MÍNIMO, MEDIANA,

MÁXIMO ASSOCIADOS ÀS VARIÁVEIS: IDADE (ANOS), GESTAÇÃO, ÍNDICE DE MASSA CORPÓREA, CA-125 (U/ml), SOBREVIDA (MESES).

GRUPOS A E B SUBGRUPO BORDERLINE

IDADE

Média ± DP 53,99 ± 11,07 44,45 ± 9,17

Mediana 54 41

Mínimo - Máximo 30 - 81 32 - 65

N (casos) 75 11

GESTAÇÃO

Média ± DP 92,01 ± 7,53 87,09 ± 4,21

Mediana 91 87

Mínimo - Máximo 78 - 132 78 - 93

N (casos) 75 11

ÍNDICE MASSA CORPÓREA (IMC)

Média ± DP 25,6 ± 4,2 24,05 ± 3,39

Mediana 25,1 23,9

Mínimo - Máximo 20,6 - 54,1 20,6 - 32

N (casos) 75 11

MARCADOR CA-125

Média ± DP 630,98 ± 1292,71 178,93 ± 241,16

Mediana 223,5 74

Mínimo - Máximo 8,4 - 8260 8,4 - 756

N (casos) 75 11

Sobrevida

Média ± DP 62,71 ± 37,84 103,18 ± 53,98

Mediana 57 96

Mínimo - Máximo 12 - 202 17 - 202

Resultados

TABELA 2: PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA E BORDERLINE DO

OVÁRIO (GRUPOS A e B). VALOR FREQUENCIA E PERCENTUAL ASSOCIADO

ÀS VARIÁVEIS: RAÇA, HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA, DIABETES

MELLITUS, GESTAÇÕES E PARIDADE.

GRUPOS A E B SUBGRUPO BORDERLINE

GRUPOS

COM PET (A) 44 (57,1%) 11 (100%) SEM PET (B) 31 (42,9%) 0 (0%)

N (casos) 75 11

RAÇA

AMARELA 3 (4%) 0 (0%) BRANCA 69 (92%) 10 (90,9%) NÃO BRANCA 3 (4%) 1 (9,1%)

N (casos) 75 11

HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA

NÃO 56 (74,7%) 10 (90,9%) SIM 19 (25,3%) 1 (9,1%)

N (casos) 75 11

DIABETES MELLITUS

NÃO 71 (94,7%) 11 (100%)

SIM 4 (5,3%) 0 (0%)

N (casos) 75 11

NÚMERO DE GESTAÇÕES

0 16 (21,3%) 3 (27,3%)

1 9 (12%) 3 (27,3%)

2 22 (29,3%) 2 (18,2%)

3 15 (20%) 3 (27,3%)

4 9 (12%) 0 (0%)

5 2 (2,7%) 0 (0%)

6 1 (1,3%) 0 (0%)

10 1 (1,3%) 0 (0%)

N (casos) 75 11

PARIDADE

0 19 (25,3%) 3 (27,3%)

1 9 (12%) 3 (27,3%)

2 28 (37,3%) 2 (18,2%) 3 11 (14,7%) 3 (27,3%)

4 5 (6,7%) 0 (0%)

5 1 (1,3%) 0 (0%)

6 1 (1,3%) 0 (0%)

9 1 (1,3%) 0 (0%)

TABELA 3: PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA E BORDERLINE DO

OVÁRIO (GRUPOS A e B). VALOR FREQUENCIA E PERCENTUAL ASSOCIADO

ÀS VARIÁVEIS: ABORTAMENTOS, MENOPAUSA AO DIAGNÓSTICO DA NEOPLASIA, USO DE ANTICONCEPCIONAL E TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL.

GRUPOS A E B SUBGRUPO BORDERLINE

ABORTAMENTO

0 58 (77,3%) 11 (100%)

1 13 (17,3%) 0 (0%)

2 4 (5,3%) 0 (0%)

N (casos) 75 11

MENOPAUSA

Pré 27 (36%) 9 (81,8%) Pós 48 (64%) 2 (18,2%)

N (casos) 75 11

ANTICONCEPCIONAL

NÃO _{41 (54,7%) 2 (18,2%)} SIM _{34 (45,3%) 9 (81,8%)}

N (casos) 75 11

TERAPIA REPOSIÇÃO HORMONAL

NÃO _{59 (78,7%) 11 (100%)} SIM _{16 (21,3%) 0 (0%)}

Resultados

TABELA 4: PACIENTES COM NEOPLASIA MALIGNA E BORDERLINE DO

OVÁRIO (GRUPOS A e B). VALOR FREQUENCIA E PERCENTUAL ASSOCIADO

ÀS VARIÁVEIS: ESTADIAMENTO, ESTUDO ANÁTOMOPATOLÓGICO,

CITORREDUÇÃO, MARCADOR CA-125 (U/ml), QUIMIOTERAPIA E ÓBITO NO SEGUIMENTO DAS ENFERMAS.

GRUPOS A E B SUBGRUPO BORDERLINE

ESTADIAMENTO

EcIa 2 (2,7%) 2 (18,2%)

EcIb 3 (4%) 0 (0%)

EcIc 4 (5,3%) 1 (9,1%)

EcIIa 8 (10,7%) 2 (18,2%)

EcIIb 3 (4%) 0 (0%)

EcIIIa 4 (5,3%) 0 (0%)

EcIIIb 6 (8%) 2 (18,2%)

EcIIIc 45 (60%) 4 (36,4%)

N (casos) 75 11

ESTUDO ANÁTOMOPATOLÓGICO

CÉLULAS CLARAS 5 (6,7%) 0 (0%)

ENDOMETRIÓIDE 1 (1,3%) 0 (0%)

EPITELIAL POUCO DIFERENCIADO 2 (2,7%) 0 (0%)

MESONEFRÓIDE 1 (1,3%) 0 (0%)

MUCINOSO-BODERLINE 1 (1,3%) 1 (9,1%)

MUCINOSO 3 (4%) 0 (0%)

MUCINOSO PAPILÍFERO-BODERLINE 2 (2,7%) 2 (18,2%)

PAPILÍFERO 5 (6,7%) 0 (0%)

PAPILÍFERO MUCINOSO 1 (1,3%) 0 (0%)

PAPILÍFERO SEROSO-BODERLINE 7 (9,3%) 7 (63,6%)

PAPILÍFERO SEROSO 19 (25,3%) 0 (0%)

SEROSO-BODERLINE 1 (1,3%) 1 (9,1%)

SEROSO 6 (8%) 0 (0%)

SEROSO PAPILÍFERO 21 (28%) 0 (0%)

N (casos) 75 11

CITORREDUÇÃO

ÓTIMA 51 (68%) 11 (100%)

SUBÓTIMA 24 (32%) 0 (0%)

N (casos) 75 11

CA-125

ALTERADO 70(94,4%) 11 (100%)

NORMAL 5 (5,6%) 0 (0%)

N (casos) 75 11

QUIMIOTERAPIA

SIM 75 (0%) 11 (100%)

N (casos) 75 11

ÓBITO

NÃO 25 (33,3%) 6 (54,5%)

SIM 50 (66,7%) 5 (45,5%)

4.2 Análise da Amostra

Não houve diferença significante entre o estado menopausal (na data do diagnóstico), valor da glicemia de jejum entre os grupos estudados como se vê as tabelas 5 e 6.

TABELA 5: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG (GRUPO}

A) E PACIENTES QUE REALIZARAM ACOMPANHAMENTO COM TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA (GRUPO B), ANÁLISE DO ESTADO MENOPAUSAL COM DIAGNÓSTICO DE NEOPLASIA MALIGNA DE OVÁRIO.

MENOPAUSA GRUPO TOTAL

COM PET (A) SEM PET (B)

PRÉ 19 (43,2%) 8 (25,8%) 27 (36%)

PÓS 25 (56,8%) 23 (74,2%) 48 (64%)

N (casos) 44 31 75

Teste Qui-Quadrado: p-valor = 0,1227

TABELA 6: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG (GRUPO}

A) E PACIENTES QUE REALIZARAM ACOMPANHAMENTO COM TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA (GRUPO B). VALOR MÉDIO, DESVIO PADRÃO, MÍNIMO, MEDIANA, MÁXIMO ASSOCIADOS À VARIÁVEL GLICEMIA (mg/dl).

GRUPO TOTAL

COM PET (A) SEM PET (B)

GLICEMIA mg/dl

MÉDIA ± DP 91,48 ± 6,95 92,77 ± 8,36 92,01 ± 7,53

MEDIANA 91 92 91

MÍNIMO - MÁXIMO 78 - 120 79 - 132 78 - 132

N (casos) 44 31 75

Resultados

4.3 Análise de sobrevida

A tabela 7 e as figuras 1 e 3 demonstraram haver diferença significante de ocorrência de óbito por grupo. O grupo sem PET apresentou maior percentual de óbitos do que o grupo com PET.

TABELA 7: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG (GRUPO}

A) E PACIENTES QUE REALIZARAM ACOMPANHAMENTO HABITUAL (GRUPO B) QUANTO A OCORRÊNCIA DE ÓBITO NA EVOLUÇÃO.

ÓBITO GRUPO TOTAL

COM PET (A) SEM PET (B)

NÃO 19 (43,2%) 6 (19,4%) 25 (33,3%)

SIM 25 (56,8%) 25 (80,6%) 50 (66,7%)

N (casos) 44 31 75

FIGURA 1: HISTOGRAMA COM O PERCENTUAL DE ÓBITOS NAS PACIENTES

DURANTE ACOMPANHAMENTO CORRELACIONANDO COM ESTUDO PET-CT

NÃO DEDICADO 18_{F-FDG (GRUPO A) E AS PACIENTES QUE REALIZARAM}

ACOMPANHAMENTO HABITUAL (GRUPO B).

C

CoommPPEETT SSeemmPPEETT

N Nããoo S Siimm 4

433%%

5 577%%

1 199%%

Resultados

FIGURA 2: HISTOGRAMA COM O PERCENTUAL DE ÓBITOS NAS PACIENTES DURANTE ACOMPANHAMENTO CORRELACIONANDO PACIENTES DO GRUPO

A COM NEOPLASIA MALIGNA E BORDERLINE.

B

BOORRDDEERRLLIINNEE MMAALLIIGGNNAA

N Nããoo S Siimm 5

544,,55%%

4 455,,55%%

3 355%%

FIGURA 3: HISTOGRAMA COM O PERCENTUAL DE ÓBITOS NAS PACIENTES DURANTE ACOMPANHAMENTO CORRELACIONANDO PACIENTES DO GRUPO

A COM NEOPLASIA MALIGNA E BORDERLINE

C

CoommPPEETT SSeemmPPEETT

N Nããoo S Siimm 3

355%% 6 655%%

1 199%%

Resultados

Para comparar as duas curvas de sobrevida foi utilizado o teste de Log-Rank (p-valor = 0,0200*) indicando que houve diferença significante entre as curvas de sobrevida.

Ao se comparar o tempo de sobrevida no grupo A entre as pacientes apresentando anátomopatológico borderline e maligno (figura 2) evidenciamos

aumento do tempo de sobrevida nas pacientes borderline.

O estudo comparativo entre os grupos, excluindo-se do grupo A as pacientes borderline, permanece com uma diferença significante entre as curvas de sobrevida (figura 3).

Pacientes com o exame com PET-CT não dedicado apresentaram maior tempo de sobrevida, como se vê nas tabelas 8 e 9 assim como na figura 4.

TABELA 8: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG (GRUPO}

A) E PACIENTES QUE REALIZARAM ACOMPANHAMENTO HABITUAL (GRUPO B). VALOR MÉDIO, ERRO PADRÃO, E INTERVALO DE CONFIANÇA QUANTO A SOBREVIDA (MESES).

GRUPO MÉDIA ERRO PADRÃO INTERVALO CONFIANÇA DE 95%

COM PET 105,18 12,37 [80,9 - 129,4]

SEM PET 64,09 8,43 [47,6 - 80,6]

TOTAL 84,70 8,36 [68,3 - 101,1]

TABELA 9: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG (GRUPO}

A) E PACIENTES QUE REALIZARAM ACOMPANHAMENTO HABITUAL (GRUPO B). MEDIANA, ERRO PADRÃO E INTERVALO DE CONFIANÇA ASSOCIADOS À VARIÁVEL ÓBITO.

GRUPO MEDIANA ERRO PADRÃO INTERVALO CONFIANÇA DE 95%

COM PET 76,00 11,47 [53,5 - 98,5]

SEM PET 47,00 9,04 [29,3 - 64,7]

FIGURA 4. CURVA DE SOBREVIDA (MESES) POR GRUPO COM ESTUDO PET-CT

NÃO DEDICADO 18_{F-FDG (GRUPO A) E AS PACIENTES QUE REALIZARAM}

ACOMPANHAMENTO HABITUAL (GRUPO B).

4.4 Regressão de Cox

A regressão de COX foi utilizada para verificar a relação das variáveis: PET, CA-125, estadiamento e citorredução com o tempo de sobrevida.

Inicialmente foi testada uma variável de cada vez (tabela 10).

Individualmente, é possível ver a relação significante das variáveis citorredução, estadiamento e PET.

Resultados

Pacientes que efetuaram estudo com PET-CT não dedicado apresentaram aumento de 5,94 vezes no tempo de sobrevida em relação aos pacientes sem exame PET-CT não dedicado.

Na regressão múltipla podemos verificar a relação de todas as variáveis ao mesmo tempo (tabela 11).

Considerando todas as variáveis, a citorredução apresentou diferença significante com o tempo de sobrevida.

Para selecionar um grupo de variáveis que melhor explicam o tempo de sobrevida foi utilizado o método de seleção forward, onde as variáveis

selecionadas foram citorredução e estadiamento (tabela 12).

Pacientes com citorredução ótima apresentaram aumento de 4,15 vezes no tempo de sobrevida em relação às pacientes subótimas.

Pacientes com estadiamento II apresentaram aumento de 2,33 vezes no tempo de sobrevida em relação às pacientes com estadiamento III.

TABELA 10: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_F-FDG

(GRUPO A). RELAÇÃO DAS VARIÁVEIS: CA-125, CITORREDUÇÃO,

ESTADIAMENTO E PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG À SOBREVIDA.}

REGRESSÃO SIMPLES

VARIÁVEIS EST EP P-VALOR

HAZARD

RATIO IC DE 95%

CA 125 (REF=ALTERADO) 0,77 0,73 0,2872 2,17 [0,52; 9]

CITOR (REF=SUB-ÓTIMA) 1,78 0,32 0,0000 5,94 [3,14; 11,22]

ESTAD (REF=EcIII) 1,17 0,37 0,0016 3,22 [1,56; 6,65]

PET (REF=COM PET) -0,66 0,29 0,0235 0,52 [0,29; 0,91]

REF: referência CITOR: citorredução ESTAD: estadiamento EP: erro padrão

TABELA 11: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_F-FDG

(GRUPO A). RELAÇÃO DAS VARIÁVEIS: CA-125, CITORREDUÇÃO,

ESTADIAMENTO E PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG À SOBREVIDA.}

REGRESSÃO MÚLTIPLA.

VARIÁVEIS EST EP P-VALOR

HAZARD

RATIO IC DE 95% CA-125 (REF=ALTERADO) 0,24 0,76 0,7500 1,27 [0,29; 5,62] CITOR (REF=SUBÓTIMA) 1,53 0,41 0,0002 4,62 [2,07; 10,34]

ESTAD (REF=EcIII) 0,79 0,43 0,0618 2,21 [0,96; 5,09]

PET (REF=COM) 0,16 0,37 0,6620 1,17 [0,57; 2,4]

REF: referência CITOR: citorredução ESTAD: estadiamento EP: erro padrão

IC: intervalo de confiança EST: estimativa

TABELA 12: PACIENTES COM ESTUDO PET-CT NÃO DEDICADO 18_F-FDG

(GRUPO A). RELAÇÃO DAS VARIÁVEIS CITORREDUÇÃO E ESTADIAMENTO À

SOBREVIDA. REGRESSÃO MÚLTIPLA – FORWARD.

VARIÁVEIS ESTIMATIVA EP

P-VALOR HAZARD RATIO IC DE 95%

CITORREDUÇÃO (REF=SUBÓTIMA) 1,42 0,34 0,0000 4,15 [2,14; 8,04]

ESTADIAMENTO (REF=ECIII) 0,85 0,41 0,0405 2,33 [1,04; 5,23]

EP: erro padrão

Resultados

4.5 Curva ROC

Considerando pacientes com CA-125 > 30 U/ml, para determinar o melhor ponto de corte em relação aos grupos A e B (com e sem realização estudo PET-CT não dedicado), foi utilizada a curva ROC.

O ponto de corte foi determinado considerando a melhor sensibilidade e especificidade. Seguindo o critério de obter a maior sensibilidade e especificidade, o ponto de corte foi de 95 (tabela 13).

Observando a classificação do coeficiente Kappa abaixo, pode-se observar que a concordância de CA-125 e PET é pobre.

Coeficiente Kappa: <0,20=pobre 0,21-0,40=fraca 0,41-0,60=moderada 0,61-0,80=boa >0,80=muito boa 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00

0,00 0,25 0,50 0,75 1,00

TABELA 13: CORRELAÇÃO DO CA-125 (U/ml) vs PET-CT NÃO DEDICADO 18

F-FDG _– TODAS AS PACIENTES.

CA-125 PET –CT não dedicado TOTAL SENSIBILIDADE 62,5% NEGATIVO POSITIVO ESPECIFICIDADE 62,5%

<95 5 15 20 VP+ 89,3%

≥95 3 25 28 VP- 25,0%

N (casos) 8 40 48

Kappa = 0,16

VP+: verdadeiro positivo VP-: verdadeiro negativo

4.6 Relação TC e CA-125 com PET-CT não dedicado

TABELA 14: CORRELAÇÃO DO EXAME TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA vs

PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG – TODAS AS PACIENTES.}

TC PET-CT não dedicado TOTAL SENSIBILIDADE 73,5% NEGATIVO POSITIVO ESPECIFICIDADE 28,6%

NEGATIVO 4 9 13 VP+ 71,4%

POSITIVO 10 25 35 VP- 30,8%

N (casos) 14 34 48 ACURÁCIA 60,4%

Resultados

TABELA 15: CORRELAÇÃO DO EXAME TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA vs

PET-CT NÃO DEDICADO 18_{F-FDG – PACIENTES COM ESTUDO}

ANÁTOMOPATOLÓGICO BORDERLINE.

TC PET-CT não dedicado TOTAL SENSIBILIDADE 81,8% NEGATIVO POSITIVO ESPECIFICIDADE 25,0%

NEGATIVO 1 2 3 VP+ 75,0%

POSITIVO 3 9 12 VP- 33,3%

N (casos) 4 11 15 ACURÁCIA 66,7%

VP+: verdadeiro positivo VP-: verdadeiro negativo

Tabela 16: CORRELAÇÃO DO MARCADOR CA-125 vs PET-CT NÃO DEDICADO

18_{F-FDG – TODAS AS PACIENTES.}

CA-125 PET-CT não dedicado TOTAL SENSIBILIDADE 62,9% NEGATIVO POSITIVO ESPECIFICIDADE 76,9%

NORMAL 30 23 53 VP+ 81,3%

ALTERADO 9 39 48 VP- 56,6%

N (casos) 39 62 101 ACURÁCIA 68,3%

VP+: verdadeiro positivo VP-: verdadeiro negativo

TABELA 17: CORRELAÇÃO DO MARCADOR CA-125 vs PET-CT NÃO DEDICADO

18_{F-FDG – PACIENTES COM ESTUDO ANÁTOMOPATOLÓGICO}

BORDERLINE.

CA-125 PET-CT não dedicado TOTAL SENSIBILIDADE 50,0% NEGATIVO POSITIVO ESPECIFICIDADE 92,3%

NORMAL 12 8 20 VP+ 88,9%

ALTERADO 1 8 9 VP- 60,0%

N (casos) 13 16 29 ACURÁCIA 69,0%

Resultados

Figura 6. Paciente com neoplasia maligna ovariana apresentando anátomo-patológico papilífero-seroso borderline, observa-se nos cortes transversal,