Doenças metabólicas com
manifestações psiquiátricas
A
LEXANDRAP
RUFER DEQ. C. A
RAÚJO11 Professora-adjunta de Neuropediatria do Departamento de Pediatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Endereço para correspondência: Av Américas 700 - bloco 3 - sala 202, CEP 22640-100, Rio de Janeiro/RJ, tel/fax: 21-24939912, e-mail: [email protected]
Resumo
Manifestações psiquiátricas podem ocorrer no contexto de doenças metabólicas. Elaborou-se uma revisão com ênfase nos aspectos de diagnóstico dos principais erros inatos do metabolismo que cursam com manifestações psiquiátricas. Realizou-se um levantamento bibliográfico dos últimos cinco anos, junto ao Medline, com as palavras-chave “mental disorders” e “metabolism, inborn errors”, e no Lilacs, com os termos “transtornos mentais” e “erros inatos do metabolismo”. Não foram encontradas publicações na literatura latina. Foram revistos os artigos de relatos de caso e revisão encontrados sobre o tema na literatura internacional.
Um erro inato do metabolismo deve ser suspeitado diante de um indivíduo com transtorno psiquiátrico que não esteja respondendo à medicação conforme o esperado, ou que apresente outras manifestações de doença metabólica.
Palavras-chave: Transtornos mentais, erros inatos do metabolismo, criança, adolescente.
Abstract
Psychiatric features may occur in individuals with metabolic disorders. A review is made on the diagnostic characteristics of the main metabolic inborn errors that show psychiatric symptoms. A five year literature search with the terms “mental disorders” and “metabolism, inborn errors” on Medline and Lilacs, retrieved no Latin publication. Case reports and reviews on the subject in the international literature were reviewed.
A inborn error of metabolism should be suspected in a person with a psychiatric disorder unresponsive to the proper therapy, or in those that present with other features of the metabolic diseases.
Keywords: Mental disorders, metabolism, inborn errors, child, adolescent.
Recebido: 18/10/2004 - Aceito: 20/10/2004
Introdução
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são doenças geneticamente determinadas, que correspondem a cerca de 10% de todas as doenças genéticas. Individualmente raros, os cerca de 500 distúrbios conhecidos têm uma incidência em conjunto estimada em 1/1.000 nascidos vivos. Desta forma, cumulativamente, causam importante agravo à saúde. (Touati et al., 2003;
Trifiletti & Packard, 1999).
A maioria dos EIM é herdada de forma autossô-mica recessiva. O aconselhamento genético é funda-mental diante de um caso índice, dado que a chance de o casal gerar outra criança com exatamente a mesma doença é de 25%.
Os EIM ocorrem devido a um defeito enzimático específico que determina um bloqueio de uma via meta-bólica. Este bloqueio, por sua vez, ocasiona o acúmulo do substrato inicial, ou a deficiência do produto da reação, ou o desvio da rota metabólica com formação de outro produto final. Podem ser classificados de acordo com o resultado metabólico final causado pelo defeito genético em doenças de pequenas moléculas ou de grandes moléculas. Esta classificação é útil dada a sua relação com a apresentação clínica, facilitando suspeitas diagnósticas específicas (Tabela 1).
Para algumas destas doenças existem terapias efetivas e em outras o tratamento altera a progressão da doença. No entanto, o diagnóstico precoce é funda-mental, pois deste dependem os benefícios da terapia. Desta forma, a familiarização dos diferentes especia-listas com os sintomas que os EIM possam determinar em pacientes de sua área de atuação é necessária. Testes de triagem neonatal permitem a detecção de algumas destas doenças e permitem a instituição do tratamento, mesmo antes do desenvolvimento dos sinto-mas, evitando a instalação das conseqüências da doença (Weber et al., 2004; Bachman 2003; Hill et al., 2003).
Os sintomas e sinais podem abranger diferentes sistemas e podem se iniciar em diferentes faixas etá-rias, apesar de o distúrbio ter origem genética. São dados inespecíficos da história que apontam para a
possibilidade de um EIM a história de consangüinidade dos pais, casos de familiares falecidos precocemente sem causa definida, dificuldade de crescimento e ganho de peso em crianças, episódios recorrentes de hipoglicemia ou acidose ou coma (Tabela 2). Específicos à área da neurologia e da psiquiatria, encontramos desvios no desenvolvimento psicomotor, regressão psicomotora e convulsões. Sintomas psiquiátricos costumam estar presentes em quase todos os EIM que acometem o sistema nervoso. Tanto podem ocorrer em conjunto com manifestações de outros sistemas ou isoladamente por algum tempo (Touati et al., 2003; Trifiletti & Packard, 1999; Hill et al., 2003).
Quadros psiquiátricos
Entre indivíduos com retardo mental, ou com manifestações intermitentes de psicose ou depressão, demência ou mudança da personalidade, encontram-se os possíveis casos de EIM. A Tabela 3 mostra as diferentes doenças metabólicas associadas a cada um destes quadros e o exame que permite o diagnóstico definitivo. Descrevemos a seguir as doenças específicas de forma sucinta.
Os sintomas psiquiátricos podem ser mais proeminentes que os sutis acometimentos cognitivos e motores iniciais. A busca por sintomas e sinais adicionais não deve ser negligenciada. Também a inadequada resposta à terapia auxilia indicando a possibilidade de um diagnóstico alternativo e específico. As aminoacidúrias estão entre as principais causas metabólicas de quadros de retardo mental ou transtorno invasivo do desenvolvimento (Zanolli et al., 2003; Kahler & Fahey, 2003; Zafanello et al., 2003). A fenilcetonúria foi um dos primeiros distúrbios meta-bólicos a ser sistematicamente pesquisado em neona-tos. Graças a esta iniciativa um percentual elevado de portadores dessa doença pôde se beneficiar da dieta precocemente instituída, evitando a disfunção cogni-tiva (Baieli et al., 2003). No entanto, pacientes que transgridem a dieta podem apresentar sintomas psiquiátricos, particularmente agorafobia (Touati et
Tabela 1. Tipos de erros inatos do metabolismo.
Classificação Substâncias envolvidas Apresentação Pequenas moléculas Aminoácidos Catastrófica neonatal
Ácidos orgânicos Episódica (estados catabólicos de estresse) Ácidos graxos
Fosforilação oxidativa Neurotransmissores
Grandes moléculas Mucopolissacarídeos Insidiosa
Glicogênio Degenerativa progressiva
Tabela 2. Sintomas e sinais de alerta para um diagnóstico de EIM.
História gestacional Distúrbios hepáticos
Ascite fetal
Abortos espontâneos
Período neonatal Icterícia
Hipoglicemia Acidose Convulsões
História pessoal Preferências ou aversões alimentares
Odores
Alterações tegumentares (dermatite seborréica) Descompensação com doenças intercorrentes Dificuldade de ganho ponderalVômitos recorrentes
Exame físico Fácies ⇒ Grosseiro
Cabelo ⇒ Quebradiços, torcidos, alopecia Pele ⇒ Eritemas, distrofia ungueal, ictiose
Olhos ⇒ Movimentos oculares anormais, catarata, retinopatia Abdome ⇒ Hepatoesplenomegalia
Tabela 3. Doenças metabólicas de acordo com a manifestação predominante.
Manifestação psiquiátrica Doenças metabólicas Diagnóstico laboratorial predominante
Retardo mental ou autismo Fenilcetonúria Cromatografia de aa (elevação de fenilalanina) Homocistinúria Cromatografia de aa (elevação de
homocistina e metionina)
Doença do xarope de bordo Cromatografia de aminoácidos (elevação de valina, leucina e isoleucina)
Deficiência de biotinidase Cromatografia gasosa de ácidos orgânicos (elevação de ácido lático, hidroxipropiônico, hidroxivalérico, metilcrotonilglicina e metilcitrato)
Mucopolisacaridose Pesquisa de glicosaminoglicanos na urina (acúmulo de heparan sulfato)
Psicose ou depressão Doença de Hartnup Cromatografia de aa (aumento de indoxil sulfato)
Porfiria aguda intermitente Porfobilinogênio em urina de 24 horas e fezes (aumentado)
Dosagem de amônia (alta)
Distúrbio do ciclo da uréia Cromatografia de aa (elevação de ácido argininosuccínico, alanina, glutamina, citrulina ou de arginina)
Doença de Wilson Dosagem de cobre urinário (alto) e ceruloplasmina sérica (baixa)
Acidúrias orgânicas Dosagem de ácidos orgânicos em cromatografia gasosa ou espectofotometria de massa
Mitocondriopatias Dosagem de ácido lático, biópsia muscular
Demência ou mudança Adrenoleucodistrofia Ácidos graxos de cadeia muito longa
de personalidade Leucodistrofia metacromática Dosagem de arilsulfatase A
Doença de Gaucher Dosagem de betaglicosidase (deficiente) Doença de Niemann-Pick Dosagem de esfingomielinase (deficiente) Lipofuscinose neuronal ceroide Biópsia de pele ou conjuntiva (inclusões a
microscopia eletrônica)
al., 2003). Mesmo durante a gravidez, uma mulher
sabidamente com fenilcetonúria deverá manter o tratamento bem controlado. Do contrário, a chance
A homocistinúria, outra aminoacidúria, tradicio-nalmente manifesta-se por retardo mental, ectopia lentis, complicações tromboembólicas e anormalidades
esqueléticas. Eventualmente, a apresentação será na forma de psicose aguda, com alucinações visuais e auditivas, ou com depressão, personalidade mal adaptada, comportamento obsessivo-compulsivo (Ryan
et al., 2003).
Transtorno do humor, irritabilidade, inapetência, insônia, fatigabilidade e pensamento pessimista sugerem o diagnóstico de distimia, porém podem ser manifestações de um distúrbio do ciclo da uréia (Petterson, 2003). Essa doença pode também se manifestar de forma intermitente com episódios psicóticos associados a náuseas e vômitos ou mesmo coma (Wakutani, 2001; Rimbaux et al., 2004). Cabelos
grossos e quebradiços, com fios prateados, podem ser encontrados nesses indivíduos.
Manifestações psiquiátricas ocorrem na maioria dos pacientes com porfiria aguda intermitente. Dificuldades progressivas de memória e concentração, com episódios de confusão, paranóia e alucinações auditivas, bem como mudanças de personalidade, labilidade emocional, ideação suicida, distúrbios de comportamento e desinibição, podem ser encontrados. Junto ao quadro psiquiátrico, são característicos os sintomas de instabilidade autonômica como a hipertensão, taquicardia, dor abdominal, os distúrbios hidreletrolíticos como desidratação, hiponatremia, hipocalemia e hipocalcemia. Podem completar o quadro achados dermatológicos como fotossensibilidade, fragilidade cutânea, hipertricose e hiperpigmentação e neurológicos de neuropatia periférica. (Gonzáles-Arriaza & Bostwick, 2003; Estrov et al., 2000).
É importante ressaltar que os psicotrópicos induzem ou exacerbam os episódios agudos desta doença (Touati et al., 2003). A porfiria é uma doença autossômica
dominante de baixa penetrância. Isto significa que os descendentes de um paciente com essa doença têm uma chance de 50% de também apresentar este distúrbio metabólico, porém nem todos terão sintomas.
Quadros psicóticos são encontrados nas formas de início tardio das acidúrias orgânicas. Parcialmente responsivas à medicação psiquiátrica sintomática, podem se manifestar por alucinações, ansiedade, comportamento agressivo e distúrbio do sono. (Gibson
et al., 2003; Roze et al., 2003).
Pelo menos 20% dos pacientes com doença de Wilson apresentarão manifestações psiquiátricas (Touati
et al., 2003; Trifiletti & Packard, 1999; Estrov et al.,
2000; Stiller et al., 2003). Alteração de personalidade,
episódios de depressão, disfunção cognitiva e psicose estão entre as mais freqüentes. Em alguns destes doentes, os sintomas psiquiátricos permanecerão isolados por alguns anos. Em geral, são adolescentes ou adultos jovens que apresentam quadros psiquiátricos com manifestações atípicas. Fatiga crônica com hipersonia e outros sintomas de depressão, bem como ideação suicida e delírios persecutórios associados a disartria, devem levantar
suspeita desse diagnóstico. Nem sempre o patognomônico anel de Kayser-Fleisher estará presente.
Por fim, as doenças da mitocôndria, em particular a chamada MELAS encefalopatia mitocondrial com acidose lática e episódios de acidente vascular, ocasionalmente se farão apresentar com episódios de alucinações. (Koller et al., 2003; Kiejna et al., 2002).
Queda de desempenho escolar, demência ou mudança de personalidade costumam ser os sintomas iniciais de doenças de depósito, das grandes moléculas, de início tardio (Turpin & Bauman, 2003; Estrov et al., 2000). São as formas juvenis tardias ou adultas
das leucodistrofias (Larner, 2003), da doença de Gaucher (Guimarães et al., 2003) e da de
Niemann-Pick (Battisti et al., 2003; Josephs et al., 2003). Ao
quadro psiquiátrico podem se associar manifestações neurológicas, como sintomas e sinais extrapiramidais, cerebelares e distúrbios do movimento ocular. Quando as manifestações psiquiátricas predominam, o diagnóstico dessas doenças costuma ser mais tardio.
Tratamento
O tratamento das aminoacidúrias é baseado na restrição dietética dos respectivos aminoácidos. Quadros agudos, no entanto, necessitam de medidas mais enérgicas de correção dos distúrbios bioquímicos, por vezes com diálise. Na homocistinúria, além da redução do aporte de metionina na dieta, recomenda-se o uso de piridoxina e ácido fólico. Na doença de Hartnup, utiliza-se o ácido nicotínico.
Nas acidúrias orgânicas também se utiliza dieta de restrição protéica. Além disso, recomenda-se evitar jejum prolongado e a suplementação de determinadas vitaminas, como a biotina, em casos de deficiência de biotinidase (Weber et al., 2004). A instituição precoce
desses tratamentos evita o aparecimento de seqüelas maiores (Zafanello et al., 2003). Seguimento de
pacientes detectados precocemente por teste de triagem neonatal e tratados adequadamente mostra que estes se mantêm assintomáticos (Hill et al., 2003).
Dieta isenta de proteína também é a base do trata-mento dos distúrbios do ciclo da uréia, porém não previne todos os sintomas da doença (Bachman, 2003). Por isso podem ser recomendados benzoato de sódio, fenilacetato de sódio e lactulose (Petterson, 2003).
Na porfiria o tratamento é apenas de suporte, com manutenção do aporte hidreletrolítico e energético (Gonzáles-Arriaza & Bostwick, 2003). O tratamento quelante com a d-penicilamina é o preconizado na doença de Wilson.
As doenças de depósito admitem a possibilidade de tratamento com reposição da enzima, como no caso da doença de Gaucher, ou por transplante de medula óssea (Grewall et al., 2004). Algumas destas doenças
Referências bibliográficas
BACHMANN, C. - Long-term outcome of patients with urea cycle
disorders and the question of neonatal screening. Eur J Pediatr 2003;162 Suppl 1:S29-33.
BAIELI, S.; PAVONE, L.; MELI, C.; FIUMARA, A.; COLEMAN, M. - Autism and
phenylketonuria. J Autism Dev Disord 2003;33(2):201-4. BATTISTI, C.; TARUGI, P.; DOTTI, M.T.; DE STEFANO, N.; VATTIMO, A.;
CHIERICHETTI, F. - Adult onset Niemann-Pick type C disease:
A clinical, neuroimaging and molecular genetic study.
Mov Disord 2003;18(11):1405-9.
ESTROV, Y.; SCAGLIA, F.; BODAMER, O.A. - Psychiatric symptoms of
inherited metabolic disease. J Inherit Metab Dis
2000;23(1):2-6.
GIBSON, K.M.; GUPTA, M.; PEARL, P.L.; TUCHMAN, M.; VEZINA, L.G.;
SNEAD, O.C. 3rd et al. - Significant behavioral disturbances
in succinic semialdehyde dehydrogenase (SSADH) deficiency (gamma-hydroxybutyric aciduria). Biol Psychiatry 2003;54(7):763-8.
GONZALEZ-ARRIAZA, H.L.; BOSTWICK, J.M. - Acute porphyrias: a case
report and review. Am J Psychiatry 2003;160(3):450-9. GREWAL, S.S.; SHAPIRO, E.G.; KRIVIT, W.; CHARNAS, L.; LOCKMAN, L.A.;
DELANEY, K.A. - Effective treatment of alpha-mannosidosis
by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
J Pediatr 2004;144(5):569-73.
Guimarães, J.; Amaral, O.; Sa Miranda, M.C. - Adult-onset neuronopathic form of Gaucher’s disease: a case report. Parkinsonism Relat Disord 2003;9(5):261-4. HILL, K.P.; LUKONIS, C.J.; KORSON, M.S.; VAN NAARDEN BRAUN, K.;
YEARGIN-ALLSOPP, M.; SCHENDEL, D.; FERNHOFF, P. - Long-term
developmental outcomes of children identified through a newborn screening program with a metabolic or endocrine disorder: a population-based approach. J Pediatr 2003;143(2):236-42.
JOSEPHS, K.A.; VAN GERPEN, M.W.; VAN GERPEN, J.A. - Adult onset
Niemann-Pick disease type C presenting with psychosis.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(4):528-9.
KAHLER, S.G.; FAHEY, M.C. - Metabolic disorders and mental
retardation. Am J Med Genet 2003;117C(1):31-41. KIEJNA, A.; DIMAURO, S.; ADAMOWSKI, T.; RYMASZEWSKA, J.; LESZEK,
J.; PACHALSKA, M. Med Sci Monit 2002;8(7):CS66-72.
KOLLER, H.; KORNISCHKA, J.; NEUEN-JACOB, E.; SALEH, A.; VON GIESEN,
H.J.; SCHMIEDEL, J. - Persistent organic personality
change as rare psychiatric manifestation of MELAS syndrome. J Neurol 2003;250(12):1501-2.
LARNER, A.J. - Adult-onset dementia with prominent frontal
lobe dysfunction in X-linked adrenoleukodystrophy with R152C mutation in ABCD1 gene. J Neurol
2003;250(10):1253-4.
NG, T.W.; RAE, A.; WRIGHT, H.; GURRY, D.; WRAY, J. - Maternal
phenylketonuria in Western Australia: pregnancy
outcomes and developmental outcomes in offspring. J Paediatr Child Health 2003;39(5):358-63.
PETERSON, D.E. - Acute postpartum mental status change
and coma caused by previously undiagnosed ornithine transcarbamylase deficiency. Obstet Gynecol
2003;102(5 Pt 2):1212-5.
RIMBAUX, S.; HOMMET, C.; PERRIER, D.; COTTIER, J.P.; LEGRAS, A.;
LABARTHE, F. et al. - Adult onset ornithine
transcarbamylase deficiency: an unusual cause of semantic disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2004;75(7):1073-5.
ROZE, E.; GERVAIS, D.; DEMERET, S.; OGIERDE BAULNY, H.; ZITTOUN, J.;
BENOIST, J.F. et al. - Neuropsychiatric disturbances in
presumed late-onset cobalamin C disease. Arch Neurol
2003;60(10):1457-62.
STILLER, P.; KASSUBEK, J.; SCHONFELDT-LECUONA, C.; CONNEMANN, B.J.
-Wilson’s disease in psychiatric patients. Psychiatry Clin Neurosci 2002;56(6):649.
RYAN, M.M.; SIDHU, R.K.; ALEXANDER, J.; MEGERIAN, J.T.
-Homocystinuria presenting as psychosis in an adolescent. J Child Neurol 2002;17(11):859-60.
TOUATI, G.; DELONLAY, P.; BARNERIAS, C.; BEYLER, C.; SAUDUBRAY, J.M.
- Metabolic emergencies: late acute neurologic and psychiatric presentation. Arch Pediatr 2003; Suppl 1:42s-46s.
TRIFILETTI, R.R.; PACKARD, A.M. - Metabolic disorders presenting
with behavioral symptoms in the school-aged child. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 1999;8(4):791-806. WEBER, P.; SCHOLL, S.; BAUMGARTNER, E.R. - Outcome in patients
with profound biotinidase deficiency: relevance of newborn screening. Dev Med Child Neurol
2004;46(7):481-4.
TURPIN, J.C.; BAUMANN, N. - Presenting psychiatric and
cognitive disorders in adult neurolipidoses. Rev Neurol (Paris) 2003;159(6-7 Pt 1):637-47.
WAKUTANI, Y.; NAKAYASU, H.; TAKESHIMA, T.; MORI, N.; KOBAYASHI, K.;
ENDO, F.; NAKASHIMA, K. - A case of late-onset carbamoyl
phosphate synthetase I deficiency, presenting periodic psychotic episodes coinciding with menstrual periods.
Rinsho Shinkeigaku 2001;41(11):780-5.
ZAFFANELLO, M.; ZAMBONI, G.; FONTANA, E.; ZOCCANTE, L.; TATO, L. - A
case of partial biotinidase deficiency associated with autism. Neuropsychol Dev Cogn Sect C Child Neuropsychol 2003;9(3):184-8.
ZANNOLLI, R.; MICHELI, V.; MAZZEI, M.A.; SACCO, P.; PIOMBONI, P.;
BRUNI, E. et al. - Hereditary xanthinuria type II associated
