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Alterações hematológicas, hemostáticas e bioquímicas induzidas pela clofazimina e claritromicina, em doses única e múltiplas, em ratos.

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Academic year: 2017

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A investigação de efeitos adve�sos ��ovo�ados �o� f���a�os �os adve�sos ��ovo�ados �o� f���a�os � funda�ental visto que os �edi�a�entos �ode� inte�fe�i� e� v��ios �e�anis�os de dife�en�iação e es�e�ialização �elula�, in�lusive na ��odução de ��lulas sangüíneas, que � ina�ente �egulada e �e��esenta �a�el �elevante nas funções vitais do o�ganis�o.

A �o�binação de �lofazi�ina e �la�it�o�i�ina te� sido utilizada no t�ata�ento de infe�ções �ausadas �elo �o��lexo

1. De�a�ta�ento de An�lises Clíni�as, Toxi�ológi�as e B�o�atológi�as, Fa�uldade de Ciên�ias Fa��a�êuti�as de Ribei�ão P�eto, Unive�sidade de São Paulo, São Paulo, SP. A�oio inan�ei�o: CAPeS

Endereço para correspondência: D�a Fl�via A�a�e�ida Paina. De�tº de An�lises Clíni�as, Toxi�ológi�as e B�o�atológi�as/FCFRP/USP. Av. do Caf� s/n, Sala 053-A Blo�o M, Ca��us Unive�sit��io,14040-903 Ribei�ão P�eto, SP.

Tel: 55 16 3602-4204; Fax: 55 16 3633-1092. e-�ail: lavia�aina@yahoo.�o�.b� Re�ebido �a�a �ubli�ação e�: 09/10/2007 A�eito e�: 02/06/2008

Alterações hematológicas, hemostáticas e bioquímicas induzidas

pela clofazimina e claritromicina, em doses

única e múltiplas, em ratos

He�atologi�al, he�ostati� and bio�he�i�al alte�ations indu�ed

by �lofazi�ine and �la�ith�o�y�in, in single

and �ulti�le doses, in �ats

Flávia Aparecida Paina

1

, Regina Helena Costa Queiroz

1

e Ana Maria de Souza

1

RESUMO

Cla�it�o�i�ina e �lofazi�ina tê� sido utilizadas no t�ata�ento da hanseníase, tube��ulose e infe�ções �ausadas �elo �o��lexo Mycobacterium avium. Co�o os dados sob�e a toxi�idade de esque�as te�a�êuti�os que in�lue� estes f���a�os são es�assos, este estudo teve �o�o objetivo dete��ina� os efeitos adve�sos destas te�a�ias, �o� �eio da avaliação dos �a�â�et�os he�atológi�os, he�ost�ti�os e bioquí�i�os. Os f���a�os fo�a� ad�inist�ados e� �atos �a�hos Wista�, e� �onote�a�ia, e� �egi�e de doses úni�a e �últi�la. Cla�it�o�i�ina ��ovo�ou au�ento de leu�ó�itos �ono e �oli�o�fonu�lea�es. A�bos os f���a�os inve�te�a� a ��o�o�ção ent�e ��lulas �ono e �oli�o�fonu�lea�es e ��ovo�a�a� au�ento do nú�e�o de ��lulas �oli�o�fonu�lea�es e ��lulas e� degene�ação. Clofazi�ina e �la�it�o�i�ina ��olonga�a� o te��o de ��ot�o�bina e �la�it�o�i�ina ta�b�� ��olongou o te��o de t�o�bo�lastina �a��ial ativa. Cla�it�o�i�ina �ausou au�ento de bili��ubinas total e di�eta e, a�bos os f���a�os, eleva�a� os níveis �las��ti�os de ga�a-gluta�ilt�ansfe�ase. Po�tanto, �lofazi�ina e �la�it�o�i�ina induze� alte�ações he�atológi�as, he�ost�ti�as e he��ti�as.

Palavras-chaves: Alte�ações he�atológi�as. Clofazi�ina. Cla�it�o�i�ina. Mycobacterium avium.

ABSTRACTBSTRACT

Cla�ith�o�y�in and �lofazi�ine have been used to t�eat le��osy, tube��ulosis and infe�tions �aused by the My�oba�te�iu� aviu� �o��lex. Sin�e the�e is a s�a��ity of data on the toxi�ity of the�a�euti� �egi�ens that in�lude these d�ugs, this study had the ai� of dete��ining the adve�se effe�ts of these the�a�ies, th�ough evaluation of he�atologi�al, he�ostati� and bio�he�i�al �a�a�ete�s. The d�ugs we�e ad�iniste�ed to �ale Wista� �ats, as �onothe�a�y, in �egi�ens of single and �ulti�le doses. Cla�ith�o�y�in �aused in��eases in the nu�be�s of �ononu�lea� and �oly�o��honu�lea� leuko�ytes. Both of the d�ugs inve�ted the ��o�o�tions between �ononu�lea� and �oly�o��honu�lea� �ells and in��eased the nu�be�s of �oly�o��honu�lea� �ells and degene�ating �ells. Clofazi�ine and �la�ith�o�y�in ��olonged the ��oth�o�bin ti�e and �la�ith�o�y�in also ��olonged the a�tivated �a�tial th�o�bo�lastin ti�e. Cla�ith�o�y�in �aused in��eases in total and di�e�t bili�ubin. Both of the d�ugs in��eased the �las�a levels of ga��a-gluta�ylt�ansfe�ase. The�efo�e, �lofazi�ine and �la�ith�o�y�in indu�e he�atologi�al, he�ostati� and he�ati� �hanges.

Key words: He�atologi�al �hanges. Clofazi�ine. Cla�ith�o�y�in. Mycobacterium avium.

Mycobacterium avium, que são �o�uns e� �a�ientes �o�tado�es do ví�us da i�unodei�iên�ia hu�ana (HIV)8. Al�� disso, a�bos

os f���a�os são utilizados no t�ata�ento da hanseníase9 26 doença

que, a�esa� de todo avanço �ientíi�o e te�nológi�o, ainda se �ant�� ��evalente nos dias atuais, �onstituindo u� ��oble�a de saúde �úbli�a no B�asil11. Cla�it�o�i�ina ta�b�� � utilizada e�

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te� sido indi�ada, e� esque�a de �olite�a�ia, �a�a e��adi�ação do Helicobacter pylori15.

Alguns estudos tê� �elatado efeitos adve�sos ��ovo�ados �o� a�bos os f���a�os. Co� �elação à �la�it�o�i�ina, os efeitos �ais �o�uns envolve� o t�ato digestivo, �o�o dia���ia, n�usea, alte�ações no �alada�, dis�e�sia e des�onfo�to abdo�inal. Pode� o�o��e� ainda �andidíase o�al, esto�atite, vô�itos, latulên�ia, �onsti�ação, des�olo�ação da língua, �an��eatite e la�ingis�o17. Co� �eno� f�eqüên�ia, o�o��e� �olestase he��ti�a,

e�u�ções �utâneas, ototoxi�idade �o� su�dez te��o���ia e alte�ações neu�ológi�as15. Fo�a� obse�vados ainda elevação

dos níveis �las��ti�os de as�a�tato a�inot�ansfe�ase (AST), alanina a�inot�ansfe�ase (ALT), fosfatase al�alina, la�tato desid�ogenase (LDH) e/ou bili��ubina total, he�ato�egalia e disfunção he��ti�a, in�luindo �olestase �o� ou se� i�te�í�ia, e� �a�ientes �e�ebendo �la�it�o�i�ina isolada�ente ou e� �o�binação �o� o�e��azol6. Foi obse�vada ainda elevação

da �on�ent�ação �las��ti�a de ��eatinina e� �enos de 1% de �a�ientes que �e�ebe�a� o f���a�o, isolado ou �o�binado �o� o�e��azol e disfunção �enal aguda24. Co� �elação aos �a�â�et�os

he�atológi�os, �esquisado�es obse�va�a� ��olonga�ento do te��o de ��ot�o�bina (TP), leu�o�enia e t�o�bo�ito�enia e� �e��a de 1% dos �a�ientes24. U� estudo �elatou u� �aso fatal

de ane�ia a�l�sti�a induzida �elo f���a�o2, ao �asso que e�

out�o foi obse�vado au�ento na �ontage� de �laquetas de t�ês �a�ientes �o� �ú��u�a t�o�bo�ito�êni�a idio��ti�a t�atados �o� �la�it�o�i�ina14.

A �lofazi�ina � u� f���a�o alta�ente li�ofíli�o que se a�u�ula no te�ido adi�oso e ��lulas do siste�a �eti�uloendotelial10. Os

efeitos adve�sos gast�ointestinais são os ��in�i�ais li�itantes da dosage�, devido à de�osição de ��istais de �lofazi�ina na �u�osa intestinal13. Pode �ausa� �olo�ação ave��elhada da

�ele, suo� e l�g�i�as e fotossensibilidade13. U� estudo �ealizado

�o� 45 �a�ientes �o� hanseníase t�atados �o� �lofazi�ina dete�tou a o�o��ên�ia de �ete�oglobine�ia e ane�ia he�olíti�a so�ente quando havia asso�iação da �lofazi�ina �o� da�sona e �ifa��i�ina19.

e�bo�a os �elatos sob�e a ei���ia seja� satisfató�ios, as info��ações sob�e a toxi�idade de esque�as te�a�êuti�os que in�lua� �lofazi�ina ou �la�it�o�i�ina são es�assas. Assi�, neste estudo, nos ��o�use�os a investiga� os �ossíveis efeitos adve�sos destas te�a�ias, e� �egi�es de doses úni�a e �últi�la, �o� �eio da avaliação dos �a�â�et�os he�atológi�os, he�ost�ti�os e da função he��ti�a, e� �atos �a�hos Wista�.

MATERIAL E MÉTODOS

Fo�a� utilizados �atos �a�hos jovens, da linhage� Wista�, �esando ent�e 220 e 250g. O t�abalho foi a��ovado �elo Co�itê de Éti�a no Uso de Ani�ais do Ca��us de Ribei�ão P�eto (USP). Os ani�ais fo�a� assi� divididos: g�u�os �ont�oles NaCl 0,9% e di�etilsulfóxido (DMSO), g�u�o �lofazi�ina nas doses de 50, 100 e 200�g/kg de �eso �o��ó�eo; g�u�o �la�it�o�i�ina nas doses de 50, 100 e 200�g/kg de �eso �o��ó�eo, e� �egi�e de

dose úni�a. Pa�a o �egi�e de dose �últi�la, foi utilizada a�enas a dose inte��edi��ia de 100�g/kg, sendo ad�inist�ada, a �ada 24 ho�as, du�ante 4 dias �onse�utivos. Os f���a�os e os �ont�oles fo�a� ad�inist�ados via int�a�e�itoneal e a �oleta das a�ost�as de sangue foi �ealizada a�ós 2 ho�as da ad�inist�ação, e� �egi�e de dose úni�a, e a�ós 24 ho�as da últi�a dose, e� �egi�e de dose �últi�la.

Fo�a� avaliados os seguintes �a�â�et�os he�atológi�os: nú�e�o de e�it�ó�itos, leu�ó�itos e �laquetas (��todo �anual), �on�ent�ação de he�oglobina (��todo �iano�etahe�oglobina �olo�i��t�i�o), he�ató��ito (��todo �i��ohe�ató��ito), ��l�ulo dos índi�es e�it�o�ito��t�i�os, fó��ula leu�o�it��ia (extensão sanguínea �o�ada �o� May-G�ünwald/Gie�sa) e �ontage� de �eti�uló�itos (azul de ��esil b�ilhante), e� sangue total anti�oagulado �o� ��ido etilenodia�ino tet�a-a��ti�o (eDTA). A avaliação he�ost�ti�a in�luiu a dete��inação do te��o de ��ot�o�bina (TP)20 e do te��o de t�o�bo�lastina �a��ial

ativada (TTPA)3,e� �las�a obtido de sangue anti�oagulado �o�

�it�ato de sódio, utilizando kits �o�e��iais da �a��a Wiene�. Na avaliação bioquí�i�a (�e�il he��ti�o) fo�a� dete��inados os níveis �las��ti�os da as�a�tato a�inot�ansfe�ase21 (AST)

e alanina a�inot�ansfe�ase21 (ALT), �o� �eagentes Labtest

(Labtest Diagnósti�a, MG, B�asil), fosfatase al�alina4,

ga�a-gluta�ilt�ansfe�ase23 (γ-GT) e bili��ubinas22 di�eta e total,

�o� �eagentes Baye� (Baye�, P�oduits Diagnosti�s, F�an�e), utilizando-se o analisado� auto��ti�o �odelo O�e�a Che�ist�y da Baye� (Baye� Co��o�ation, Ta��ytown, USA), at�av�s de ��todos �in�ti�os e/ou �olo�i��t�i�os, e� �las�a obtido de sangue anti�oagulado �o� he�a�ina.

Os dados fo�a� analisados a�li�ando-se o teste de no��alidade, �o� auxílio do ��og�a�a GMC, e o teste não �a�a��t�i�o de K�uskal-Wallis, seguido do �ós-teste de Dunns, utilizando o ��og�a�a GraphPad Prism. O nível de signii�ân�ia estabele�ido foi �< 0,05.

RESULTADOS

Parâmetros hematológicos. Clofazi�ina e �la�it�o�i�ina não o�asiona�a� alte�ações estatisti�a�ente signii�antes no nú�e�o de e�it�ó�itos, �on�ent�ação de he�oglobina, he�ató��ito, �ontage� de �eti�uló�itos, volu�e �o��us�ula� ��dio (VCM), he�oglobina �o��us�ula� ��dia (HCM) e �on�ent�ação de he�oglobina �o��us�ula� ��dia (CHCM) (FA Paina, RHC Quei�oz, AM Souza: dados não �ubli�ados). Fo�a� obse�vadas alte�ações �o�fológi�as nos e�it�ó�itos, tanto e� �atos t�atados �o� �lofazi�ina �o�o �o� �la�it�o�i�ina, a�enas e� �egi�e de dose �últi�la (Tabela 1).

(3)

Tabela 2 - Porcentagem de animais com alterações em células nucleadas do sangue periférico, tratados com clofazimina e claritromicina nas doses de 50mg/kg, 100mg/kg e 200mg/kg, em esquema de doses única (du) e múltipla (dm).

NaCl 0,9% DMSO CFZ 50 CFZ 100 CFZ 200 CRT 50 CRT 100 CRT 200 (no=30, du) (no=30, du) (no=8, du) (no=8, du) (no=8, du) (no=9; du) (no=9; du) (no=7; du) (no=10, d�) (no=10, d�) (no=9, d�) (no=9; d�)

Dose úni�a 16,7 17,9 0 20 60 0 20 71,4

Dose �últi�la 10 30 - 22,2 - - 40

-NaCl 0,9%: �lo�eto de sódio 0,9%, DMSO: di�etilsulfóxido, CFZ 50: �lofazi�ina na dose de 50�g/kg, CFZ 100: �lofazi�ina na dose de 100�g/kg, CFZ 200: �lofazi�ina na dose de 200�g/kg, CRT 50: �la�it�o�i�ina na dose de 50�g/kg, CRT 100: �la�it�o�i�ina na dose de 100�g/kg, CRT 200: �la�it�o�i�ina na dose de 200�g/kg.

Tabela 1 - Porcentagem de animais com alterações morfológicas nos eritrócitos do sangue periférico, tratados com clofazimina na dose de 100mg/kg e claritromicina na dose de 100mg/kg, em esquema de dose múltipla.

NaCl 0,9% DMSO CFZ 100 CRT 100

Condições morfológicas (no=10) (no=10) (no=9) (no=9)

No��o��o�ia, �oiquilo�itose e aniso�itose dis��etas 100 100 77,8 77,8

No��o��o�ia, �oiquilo�itose e aniso�itose �ode�adas 0 0 22,2 11,1

Hi�o��o�ia dis��eta, �oiquilo�itose e aniso�itose dis��etas 0 0 0 11,1

Hi�o��o�ia dis��eta, �oiquilo�itose e aniso�itose �ode�adas 0 0 0 0

NaCl 0,9%: �lo�eto de sódio 0,9%, DMSO: di�etilsulfóxido, CFZ 100: �lofazi�ina na dose de 100�g/kg, CRT 100: �la�it�o�i�ina na dose de 100�g/kg.

NaCl DMSO 50 100 200 0 1000 2000 3000 4000 5000 Clofazimina A) Grupos Nº d e cé l. p o lim o rf o n u cl e ar e s /m m 3de sa ng ue

NaCl DMSO 100 0 1000 2000 3000 4000 5000 Clofazimina B) Grupos Nº d e cé l. p o lim o rf o n u cl e ar e s /m m 3de sa ng ue

NaCl DMSO 100 0 2500 5000 7500 10000 12500 15000 Claritromicina C) Grupos d e le u ci to s /m m 3 d e sa n g u e

NaCl DMSO 100 0 1500 3000 4500 6000 7500 9000 Claritromicina D) Grupos Nº cé l. m o no nu cl ea re s /m m 3de sa ng ue

NaCl DMSO 50 100 200 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 Claritromicina E) Grupos Nº d e cé l. p o lim o rf o n u cl e ar e s /m m 3de sa ng ue

NaCl DMSO 100 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 Claritromicina F) Grupos Nº d e cé l. p o lim o rf o n u cl e ar e s /m m 3de sa ng ue

Figura 1 – A: Número de células polimorfonucleares em ratos tratados com clofazimina em regime de dose única, nas doses de 50, 100 e 200mg/kg de peso. B: Em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso. C: Número de leucócitos em ratos tratados com claritromicina em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso. D: Número de células mononucleares em ratos tratados com claritromicina em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso. E: Número de células polimorfonucleares em ratos tratados com claritromicina em regime de dose única, nas doses de 50, 100 e 200mg/kg de peso. F: Em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso.

�ononu�lea�es (Figu�a 1D) e� �egi�e de dose �últi�la, e �oli�o�fonu�lea�es, e� a�bos os �egi�es de dosage� (Figu�as 1e e 1F). Fo�a� obse�vadas alte�ações �o�fológi�as e� ��lulas nu�leadas do sangue �e�if��i�o, o�asionadas �o� a�bos os f���a�os, a�enas na �aio� dose úni�a utilizada (Tabela 2).

Nenhu� dos f���a�os ��ovo�ou alte�ações no nú�e�o de �laquetas (FA Paina, RHC Quei�oz, AM Souza: dados não �ubli�ados).

Parâmetros hemostáticos. A�bos os f���a�os ��ovo�a�a� ��olonga�ento do te��o de ��ot�o�bina (TP), sendo �lofazi�ina

na dose úni�a de 100�g/kg (Figu�a 2A) e ta�b�� na dose �últi�la (Figu�a 2B), e�bo�a se� signii�ân�ia estatísti�a, e �la�it�o�i�ina e� a�bos os �egi�es de dosage� (Figu�as 2C e 2D). O te��o de t�o�bo�lastina �a��ial ativada (TTPA) se �ost�ou ligei�a�ente au�entado quando os �atos fo�a� t�atados �o� �lofazi�ina (Figu�a 2e) e signii�ante�ente �aio� quando o t�ata�ento foi feito �o� �la�it�o�i�ina, e� �egi�e de dose �últi�la (Figu�a 2F).

(4)

As ba��as �e��esenta� as �edianas. �<0,05 e� �elação a NaCl 0,9%; �<0,05 e� �elação a DMSO; �<0,001 e� �elação a NaCl 0,9%;

·

�<0,05 e� �elação a NaCl 0,9% e 100 �g/kg;

··

�<0,01 e� �elação a DMSO, 50�g/kg e 100�g/kg.

al�alina sof�e�a� va�iações in�on�lusivas ��ovo�adas �o� a�bos os f���a�os (FA Paina, RHC Quei�oz, AM Souza: dados não �ubli�ados). ent�etanto, os níveis �las��ti�os de ga�a-gluta�ilt�ansfe�ase (γ-GT) au�enta�a� quando os ani�ais fo�a�

t�atados �o� a�bos os f���a�os, na �aio� dose úni�a utilizada (Figu�as 3A e 3B), e �o� �la�it�o�i�ina e� dose �últi�la (Figu�a 3C). Cla�it�o�i�ina ainda o�asionou au�ento de bili��ubinas total e di�eta, e� �egi�e de dose úni�a (Figu�as 3D e 3e).

NaCl DMSO 50 100 200 5

10 15 20

25 Clofazimina

A)

Grupos

TP

(s

)

NaCl DMSO 100 5

10 15 20

25 Clofazimina

B)

Grupos

TP

(s

)

NaCl DMSO 50 100 200 5

10 15 20

25 Claritromicina

C)

Grupos

TP

(s

)

NaCl DMSO 100 5

10 15 20

25 Claritromicina

D)

Grupos

TP

(s

)

NaCl DMSO 100 5

10 15 20 25

30 Clofazimina

E)

Grupos

TT

PA

(s

)

NaCl DMSO 100 5

10 15 20 25

30 Claritromicina

F)

Grupos

TT

PA

(s

)

As ba��as �e��esenta� as �edianas. �<0,05 e� �elação a DMSO; °�<0,05 e� �elação a NaCl 0,9% e DMSO; �<0,01 e� �elação a NaCl 0,9 %.

Figura 2 – A: Tempo de protrombina (TP) em ratos tratados com clofazimina em regime de dose única, nas doses de 50, 100 e 200mg/kg de peso. B: Em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso. C: Tempo de protrombina (TP) em ratos tratados com claritromicina em regime de dose única, nas doses de 50, 100 e 200 mg/kg de peso. D: Em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso. E: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) em ratos tratados com clofazimina em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso. F: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) em ratos tratados com claritromicina em regime de dose múltipla, na dose de 100mg/kg de peso.

NaCl DMSO 50 100 200 0

10 20 30

40 Clofazimina

A)

Grupos

γ γ γ

NaCl DMSO 50 100 200 0

10 20 30

40 Claritromicina

B)

Grupos

NaCl DMSO 100 0

10 20 30

40 Claritromicina

C)

Grupos

NaCl DMSO 50 100 200 0.0

0.1

0.2 Claritromicina

D)

Grupos

Bi

lir

rub

in

a

to

ta

l(

m

g/

dL

)

NaCl DMSO 50 100 200 0.0

0.1

0.2 Claritromicina

E)

Grupos

Bi

lir

ru

bi

na

di

re

ta

(m

g/

dL

)

(5)

DISCUSSÃO

Devido à es�assez de �elatos �efe�entes à toxi�idade de �lofazi�ina e �la�it�o�i�ina, neste estudo fo�a� avaliados os �ossíveis efeitos adve�sos destas te�a�ias, at�av�s da avaliação de �a�â�et�os he�atológi�os, he�ost�ti�os e da função he��ti�a. Valo�es ano��ais en�ont�ados e� ani�ais sob t�ata�ento �ode� signii�a� alte�ações devido a efeitos fa��a�ológi�os e/ou toxi�ológi�os e a avaliação de �a�â�et�os he�atológi�os e bioquí�i�os � funda�ental �a�a a dete��inação destes efeitos16.

A an�lise da s��ie leu�o�it��ia �ost�ou que �lofazi�ina, e� �egi�e de dose úni�a, ��ovo�ou �edução do nú�e�o de ��lulas �ononu�lea�es, e� todas as doses, e�bo�a esta dife�ença não seja estatisti�a�ente signii�ante (dados não �ubli�ados). O�o��eu au�ento signii�ante do nú�e�o de ��lulas �oli�o�fonu�lea�es quando se utilizou a dose de 200�g/kg (Figu�a 1A). Nos �atos �ont�oles, o nú�e�o de ��lulas �ononu�lea�es � �aio� do que o das �oli�o�fonu�lea�es. Assi�, �a�e�e que este f���a�o leva a u�a inve�são da ��o�o�ção ent�e ��lulas �ono e �oli�o�fonu�lea�es, ��ovavel�ente devido à �obilização de neut�óilos �a�ginados, visto que o te��o ent�e a injeção dos f���a�os e �ont�oles e a �oleta foi de a�enas duas ho�as. e�bo�a o nú�e�o de �oli�o�fonu�lea�es não tenha va�iado signii�ante�ente nos g�u�os �ont�oles e t�atado, e� �egi�e de dose �últi�la (Figu�a 1B), obse�vou-se u�a tendên�ia de au�ento destas ��lulas, que �ode esta� �ela�ionado à ação do f���a�o, visto que �lofazi�ina esti�ula a ge�ação de oxidantes �o�o o ânion �adi�al su�e�óxido nos neut�óilos11, o que �ont�ibui

�a�a a defesa do o�ganis�o �ont�a �atógenos int�a�elula�es. A dose inte��edi��ia de 100�g/kg, tanto e� �egi�e de dose úni�a (Figu�a 1A) �o�o dose �últi�la (Figu�a 1B), foi sui�iente �a�a o�asiona� au�ento do nú�e�o de ��lulas �oli�o�fonu�lea�es, e�bo�a se� signii�ân�ia estatísti�a. e� �egi�e de dose �últi�la, o te��o de ex�osição ao f���a�o (4 dias) �ode esta� ��ovo�ando au�ento da ��odução de neut�óilos, visto que estas ��lulas �e��ane�e� e� �i��ulação �o� �e��a de 8 ho�as. e� dose úni�a, houve u�a tendên�ia �aio� de au�ento e� �elação à dose �últi�la, devendo-se �onside�a� que, al�� da va�iabilidade biológi�a individual, a ex�osição aguda (2 ho�as) �ode �ausa� ���ida �obilização dos neut�óilos �a�ginados.

Cla�it�o�i�ina ��ovo�ou �edução do nú�e�o de ��lulas �ononu�lea�es, e� todas as doses úni�as, e�bo�a estes �esultados não tenha� signifi�ân�ia estatísti�a (dados não �ubli�ados). O�o��eu au�ento signifi�ativo do nú�e�o de ��lulas �oli�o�fonu�lea�es utilizando-se �la�it�o�i�ina na dose de 100�g/kg (Figu�a 1e). Do �es�o �odo que a �lofazi�ina, �la�it�o�i�ina �a�e�e ta�b�� inve�te� a ��o�o�ção ent�e ��lulas �ono e �oli�o�fonu�lea�es, �ossivel�ente �ela �obilização do pool �a�ginal de neut�óilos �ausada �elo f���a�o, j� que esta inve�são não foi obse�vada nos g�u�os �ont�oles. e� �egi�e de dose �últi�la, �la�it�o�i�ina o�asionou au�ento do nú�e�o de leu�ó�itos (Figu�a 1C) e das ��lulas �ononu�lea�es e �oli�o�fonu�lea�es (Figu�as 1D e 1F). De a�o�do �o� alguns estudos7, dent�e os efeitos adve�sos obse�vados �a�a e�it�o�i�ina,

u� an�logo est�utu�al da �la�it�o�i�ina, est� leu�o�itose e eosinoilia e a bió�sia he��ti�a �evela inilt�ação �e�i�o�tal �o� neut�óilos, linfó�itos e eosinóilos.e� nossos estudos, foi ve�ii�ado au�ento do nú�e�o de ��lulas �oli�o�fonu�lea�es na dose inte��edi��ia de 100�g/kg, tanto e� �egi�e de dose úni�a (Figu�a 1e) �o�o dose �últi�la (Figu�a 1F), de�onst�ando que, de fo��a an�loga à �lofazi�ina, doses �ais altas deste f���a�o �ode� ��ovo�a� �obilização do pool �a�ginal de neut�óilos, e� ex�osição aguda, ou au�ento da ��odução, na ex�osição ��ôni�a. ent�etanto, �esquisado�es ai��a� que este quad�o �ode se �eve�te� e as �anifestações desa�a�e�e� dent�o de �ou�os dias a�ós a sus�ensão do t�ata�ento7.

A�bos os f���a�os ��ovo�a�a� ��olonga�ento do te��o de ��ot�o�bina (TP), nos dois �egi�es de dosage� (Figu�as 2A a 2D), e ��olonga�ento do te��o de t�o�bo�lastina �a��ial ativada (TTPA), e� �egi�e de dose �últi�la (Figu�as 2e e 2F). Walla�e e �olabo�ado�es24 �elata�a� au�ento do te��o de

��ot�o�bina (TP) e� �a�ientes adultos utilizando �la�it�o�i�ina. estas alte�ações indi�a� que o uso de doses �ais altas destes f���a�os �ode ��ovo�a� distú�bios da função he��ti�a. Doenças he��ti�as induze� �odii�ações na he�ostasia devido à síntese �eduzida dos fato�es da �oagulação ou ��odução de ��oteínas qualitativa�ente ano��ais1.

Obse�vou-se elevação dos níveis �las��ti�os de ga�a-gluta�ilt�ansfe�ase (γ-GT), ��ovo�ada �elos dois f���a�os, na �aio� dose úni�a utilizada (Figu�as 3A e 3B). Cla�it�o�i�ina ainda elevou estes níveis e� dose �últi�la (Figu�a 3C), al�� de alte�a� os níveis �las��ti�os de bili��ubinas total e di�eta e� �egi�e de dose úni�a (Figu�as 3D e 3e). A ga�a-gluta�ilt�ansfe�ase, �o� esta� ��esente e� g�andes quantidades no �etí�ulo endo�las��ti�o liso, � sus�e�tível à indução de au�ento da sua atividade �o� f���a�os, in�lusive os anti�i��obianos12. A biot�ansfo��ação

dos f���a�os o�o��e no �etí�ulo endo�las��ti�o, o que justii�a as alte�ações obse�vadas �o� nós25. Alguns estudos indi�a�a�

au�ento de bili��ubina total e disfunção he��ti�a, in�lusive �olestase, e� �a�ientes que �e�ebe�a� �la�it�o�i�ina6 18. H�

�esultados �ost�ando que a e�it�o�i�ina, u� an�logo est�utu�al da �la�it�o�i�ina, est� ent�e os f���a�os envolvidos �o� indução de �olestase7 12.

Po�tanto, obse�va�os que �lofazi�ina e �la�it�o�i�ina ��ovo�a� alte�ações tanto e� �a�â�et�os he�atológi�os �o�o he�ost�ti�os e bioquí�i�os, sendo que as alte�ações obse�vadas nos dois últi�os suge�e� que estes f���a�os ��ovo�a� lesão he��ti�a. ent�etanto, e� estudos �líni�os, os efeitos adve�sos são �assagei�os, di�inuindo �o� a �edução da dosage�26 ou

�essando �o� a sus�ensão do t�ata�ento17.

(6)

AGRADECIMENTOS

Ag�ade�e�os o a�oio t��ni�o de Zita Ma�ia de Olivei�a G�egó�io, Sônia A�a�e�ida Ca�valho D�eossi e Luisa Helena Dias Costa.

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