Avaliação da frequência e aspectos dos ataques de pacientes com resistência à colchicina em febre familiar do Mediterrâneo (FFM).

rev bras reumatol.2 0 1 4;54(5):356–359

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

www . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Artigo

original

Avaliac¸ão

da

frequência

e

aspectos

dos

ataques

de

pacientes

com

resistência

à

colchicina

em

febre

familiar

do

Mediterrâneo

(FFM)

Gozde

Yildirim

Cetin

,

Ayse

Balkarli

,

Ali

Nuri

Öksüz

,

Gezmis¸

Kimyon

,

Yavuz

Pehlivan

_,

_Ozlem

_Orhan

_,

_Bunyamin

_Kisacik

_,

_Veli

_Cobankara

_,

Hayriye

Sayarlioglu

_,

_Ahmet

_Mesut

_Onat

_e

_Mehmet

_Sayarlioglu

a_{UniversidadeSutcuImam,FaculdadedeMedicina,DepartamentodeMedicinaInterna,DivisãodeReumatologia,Kahramanmaras,}

Turquia

b_{UniversidadePamukkale,FaculdadedeMedicina,DepartamentodeMedicinaInterna,DivisãodeReumatologia,Denizli,Turquia}

c_{UniversidadeGaziantep,FaculdadedeMedicina,DepartamentodeMedicinaInterna,DivisãodeReumatologia,Gaziantep,Turquia}

d_{UniversidadeOndokuzMayis,FaculdadedeMedicina,DepartamentodeMedicinaInterna,DivisãodeNefrologia,Samsun,Turquia}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem26deagostode2013

Aceitoem17demarçode2014

On-lineem6dejulhode2014

Palavras-chave:

FebrefamiliardoMediterrâneo

ResistênciaàColchicina

Tratamento Depressão

r

e

s

u

m

o

Introduc¸ão:Colchicinaéaviga-mestraparaotratamentodeFFM,queéumadoenc¸a

autoin-flamatóriacompolisserositerecidivante comoprincipalmanifestac¸ão. Apesarde doses

diáriasde2mgoumais/dia,aproximadamente5%-10%dospacientescontinuamasofrerde

seusataques.Nesteestudo,objetivamosinvestigarosaspectosdadepressãoedosataques

empacientescomFFMapresentandoresistênciaàcolchicina(RC).

PacienteseMétodos:EmpacientescomFFM,RCfoidefinidacomodoisoumaisataquesnos

últimosseismeses,quandoemmedicac¸ãocomcolchicina2mg/dia.Dezoitopacientes(nove

mulheresenovehomens)foramrecrutadosnogrupoRCe41pacientesnogrupodecontrole

(29mulheres/12homens).Foramavaliadososachadosdemográficos,clínicoselaboratoriais,

afidelidadeaotratamentoeosescoresdoBeckDepressionInventory(BDI).

Resultados:AidadedesurgimentodaFFMfoisignificativamentemenornogrupoRC(12,3

anosvs.16,9anos,P=0,03).Adurac¸ãodadoenc¸afoimaiornogrupoRC(p=0,01).Dores

abdo-minaisenaspernasemdecorrênciadoexercícioforamsignificativamentemaisfrequentes

nogrupoRCversuscontroles(83%vs.51%;p=0,02e88%vs.60%;p=0,04,respectivamente).

PacientescomescoresBDI>17pontosforammaisfrequentesnogrupoRCversuscontroles

(50%vs.34,1%;p<0,001).

Discussão:Verificamosque:(1)aidadedosurgimentodadoenc¸afoimaisbaixae(2)adurac¸ão

dadoenc¸afoimaiornogrupoRC.Ataquespleuríticos,hematúriaeproteinúriaforammais

frequentesempacientescomRC.Propomosqueadepressãoéfatorimportanteaserlevado

emconsiderac¸ãonasensibilidadeàRC.

©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:gozdeyildirimcetin@gmail.com(G.Y.Cetin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.03.022

rev bras reumatol.2014;54(5):356–359

357

Evaluation

of

frequency

and

the

attacks

features

of

patients

with

colchicine

resistance

in

FMF

Keywords:

FamilialMediterraneanfever

Colchicineresistance

Treatment Depression

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction: Colchicine is the mainstay for the treatment of FMF, which is an

auto--inflammatorydiseasemainlywithrelapsingpolyserositis.Despitedailydosesof2mgor

moreeachday,approximately5%to10%ofthepatientscontinuetosufferfromitsattacks.

Inthisstudy,weaimedtoinvestigatethedepressionandattackfeaturesinpatientswith

FMFwhohavecolchicineresistance(CR).

PatientseMethods: CRwasdefinedforFMFpatientswith2ormoreattackswithinthelast

6monthsperiodwhileusing2mg/daycolchicine.Eighteenpatients(9Female/9Male)were

enrolledintotheCRgroupand41patientswereenrolledintothecontrolgroup(12Male/29

Female).Demographic,clinicalelaboratoryfindings,treatment adherence,andtheBeck

DepressionInventory(BDI)scoreswereevaluated.

Results: TheageofonsetofFMFwassignificantlylowerintheCRgroup(12.3yrsvs.16.9yrs,

P=0.03).DiseasedurationwaslongerintheCRgroup(P=0.01).Abdominalandlegpaindue

toexerciseweresignificantlymorefrequentintheCRgroupversuscontrols(83%vs.51%;

P=0.02e88%vs.60%;P=0.04,respectively).PatientswithBDIscoresover17pointswere

morefrequentintheCRgroupcomparedtocontrols(50%vs.34.1%;P<0.001).

Discussion:Wefoundthat:(1)theageofdiseaseonsetwaslowerand(2)thediseaseduration

waslongerinCRgroup.Pleuriticattacks,hematuriaeproteinuriaweremorefrequentinCR

patients.Weproposethatdepressionisanimportantfactortoconsiderinthesusceptibility

toCR.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Afebre familiar doMediterrâneo (FFM)é doenc¸a

hereditá-riaeautoinflamatóriapredominantementecaracterizadapor

repetidosataques de febre, doresabdominais, dor torácica

pleurítica,artriteeeritemaerisipeliforme.Adoenc¸aémais

prevalente entre judeus não Ashkenazis, árabes, turcos e

armênios.1 _{Apatogênesesefundamentaprincipalmente na}

ausênciaounainsuficiênciadeproduc¸ãodepirina,queéum

peptídeoenvolvidonacascatainflamatóriaequeinibeo

com-plemento5a(C5a).Aindanãoficaramestabelecidosquaissão

osprincipaismecanismosdeflagradoresdosataquesdeFFM.

Colchicinaéaindaaviga-mestranotratamentoda doenc¸a.

Essasubstânciaprevine completaouparcialmenteataques

deFFMeasubsequenteamiloidosereativaqueéconsiderada

comoacomplicac¸ãomaisimportantedaFFM.2

Curiosamente, a resistência à colchicina (RC) é

preva-lenteemaproximadamente10% dospacientes comFFM.A

frequênciaouintensidadedosataquespodeprosseguircom

frequênciaeintensidade similaresoudeclinantes.Os

paci-entes com RC podem ser divididos em não respondentes

completosouparciais.Muitosfatorespodemestarenvolvidos

naRC,inclusivepredisposic¸ãogenética,alémdefatores

ambi-entaisepsiquiátricos.Aindaassim,poucosesabeacercada

etiologiaabsolutadaRCempacientescomFFM.Supõe-seque

afidelidadeaotratamentoerazõespotenciais,porexemplo,

fatoresdemográficos,situac¸ãosocioeconômica,fatores

clíni-coselaboratoriaiseadinâmicapsiquiátrica,sejam fatores

contributivos.

OBeckDepressionInventory(BDI)foidesenvolvidoporBeck

etal.(1979)eadaptadoparaoidiomaturcoporHisli(1988).

BDIéumaescala autoinformada de12 itens queavalia os

sintomasemocionais,somáticos,cognitivosemotivacionais

exibidosnadepressão.Aescalanãopretendediagnosticara

depressão,massimdeterminarobjetivamenteagravidadedos

sintomasdepressivos.Oscoeficientesdecorrelac¸ãodaescala

entreasversõesnosidiomasinglêseturcoforamcalculados

comosendo0,81e0,73(validadedalinguagem);a

confiabili-dadepelométododasmetadespartidasfoi0,74,eavalidade

relacionadaacritérioscomoMMPI-D(MinnesotaMultiphasic

PersonalityInventory) foi0,63.FoirelatadoqueescoresBDI

≥17discriminam,comacuráciasuperiora90%,uma

depres-sãoquepodenecessitardetratamento.Oescoredecadaitem

variade0a3,eoescoreparadepressãoéobtidopelasomado

escoredecadaitem.Ovalormaisaltoé63.3,4

Emconsequência,existemdiferentesestratégias

terapêuti-casparalimitac¸ãodaRCempacientescomFFM.Nesteestudo,

objetivamosinvestigarosaspectosdadepressãoedosataques

empacientescomFFMportadoresdeRC.

Pacientes

e

métodos

Ogrupoemestudoconsistiade59pacientescomFFM

porta-doresdeRC(novemulheresenovehomens)ederespondentes

completos à colchicina (29 mulheres/12 homens).

Pacien-tes portadores de outras doenc¸as concomitantes, inclusive

infecc¸ões,malignidades,doenc¸asautoimunesoumetabólicas,

epacientesquepreviamentetinhamsidodiagnosticadoscom

depressãoecomsubtratamentocomantidepressivosforam

excluídos.Odiagnósticofoiconferido,ainda,umavez

medi-ante reinquiric¸ão dospacientes, emconformidade com os

358

Tabela1–CaracterísticasdemográficasdosgruposRCedecontrole

GrupoRC(n=18) GrupodeControle(n=41) P

Idadeatual(idade± DP) 30,1± 10,5 28,2 ± 9,3 0,5

Gênero(M/H) 9/9 29/12 0,12

Rendamensal(× 1000LT) 5(27,7%) 10(24,3%) 0,78

#pacientescasados 5(27,7%) 22(53,6%) 0,59

Níveleducacional(nãoformados) 5(27,7%) 9(21,9%) 0,62

#depacientesdesempregados 2(11,1%) 8(19,5%)

#defilhos(número± DP) 1± 1,5 0,9 ± 1,3 0,8

PacientescomhistóriafamiliardeFFM 13(72,2%) 27(65,8%) 0,6

IdadenodiagnósticodeFFM 20,6± 8,6 21,9 ± 10 0,6

Tempotranscorridoentreoinícioeodiagnóstico(meses) 92 59,3 0,2

Durac¸ãodadoenc¸a(meses) 212 133 0,01

RC,Resistenteàcolchicina;LT,LiraTurca.

RCfoidefinidacomodoisoumaisataquesemumperíodo deseismesesemseguidaa12mesesdeterapiaregularmente administrada.Pacientescom≤1ataquedeFFMdentrodos seismesesouausênciadeataqueaolongode12mesesforam randomizadosnogrupodecontrole.Ospacientesnogrupo de resistência à colchicinaestavam sendo medicadoscom 2mg/diaoucomdosesaindamaiores;nogrupodecontrole ospacientesestavamusandocolchicinaemdosesabaixode 2mg/dia. Foramregistradososdadosdemográficos,a fideli-dadeaotratamento, os aspectos clínicosedosataques da doenc¸a, inclusive dores nas pernas e amiloidose, achados laboratoriaiseescoresBDI,usodeálcooledenarcóticos.Um escoreBDI>17foi consideradosignificativo paradepressão severanecessitandodetratamento.

Aidade desurgimento dadoenc¸a etambémo diagnós-tico e o período de tempo transcorrido entre os sintomas eodiagnósticoforamcuidadosamenteinquiridos.Osdados demográficosforamaspectossocioeconômicos,porexemplo, rendamensal,educac¸ãoealfabetizac¸ão,estadocivil,número defilhoseemprego.Paraaclassificac¸ãodasituac¸ão econô-mica,ospacientesforamcomparadoscomosaláriomínimo dopaís. Com relac¸ão ao nível educacional, pacientes pós--graduadosforamcomparadosentresi.Aurinafoiavaliada comdipsticksduranteosataques,eosdadosforamcoletados doprontuário.

Ocomitêdeéticalocalaprovouoprotocolodoestudoe todososparticipantes assinaramoformuláriode consenti-mentoinformado.OstestestdeStudenteANOVAunilateral foramutilizadosparaacomparac¸ãodasmédias.Análisesde correlac¸ãodePearsonforamefetuadasparaaavaliac¸ãodos demaisfatores.Umvalorp<0,05foiconsideradocomo esta-tisticamentesignificativo.

Resultados

Embora os pacientes com RC estivessem implementando regularmenteoprotocoloterapêuticoduranteoseguimento deseismeses,40%dospacientesnogrupodecontroleestavam usandoequivocadamenteosmedicamentos.As característi-cas demográficas basais dosdois grupos estão listadas na

tabela1.Não houvediferenc¸aestatisticamentesignificativa

entreosgrupos noquedizrespeito a: rendamensal, nível

educacional, estado civil, número de filhos e emprego. A

distribuic¸ãodospacientescom históriafamiliar deFFM foi

similar. Aidade nosurgimento da doenc¸a foi

significativa-mente mais baixa no grupo RC, em comparac¸ão com os

controles (12,3anos vs. 16,9 anos; p=0,03) e a durac¸ão da

doenc¸afoisignificativamentemaiornogrupoRC(212meses

vs. 133meses;p=0,01).Comrelac¸ão aotempotranscorrido

desdeoiníciodadoenc¸aatéodiagnóstico,osresultadosforam

similares;eadiferenc¸anãofoisignificativaentreosgrupos.

Aocompararasqueixasqueacompanharamosataques,dor

torácicapleurítica,eritemaerisipeliformeedoresnaspernas

associadasaesforc¸oforamsignificativamentemais

frequen-tesnogrupoCR(83%vs.51%;p=0,02;16,6%vs.2,4%p=0,04;

88%vs.60%;p=0,04;respectivamente).Alémdisso,

proteinú-riaehematúriatemporáriasforam significativamentemais

frequentesnogrupoRC(p=0,006).Nãofoiobservadadiferenc¸a

significativaentregrupos,noquedizrespeitoàsdores

abdo-minais e à artrite (tabela 2). Não havia história de álcool

ounarcóticosemambososgrupos.Onúmerodepacientes

com amiloidose nos dois grupos foisimilar (tabela2). Não

foidiagnosticadainsuficiênciarenalemqualquerdosgrupos.

PacientescomescoresBDIsuperioresa17pontosforammais

frequentes no grupoRC, emcomparac¸ãocom os controles

(50%vs.34,1%;p<0,001).

Discussão

Neste estudo prospectivo, tentamos avaliar os fatores que

podemlevaràRCentrepacientescomFFM.Aidadeno

iní-ciodadoenc¸afoisignificativamentemaisbaixanogrupoRC,

emcontrastecomogrupodecontrole;adurac¸ãodadoenc¸afoi

significativamentemaiornogrupoRC.Osresultadosdo

ques-tionáriodemonstraramqueospacientesnogrupoRCestavam

sendoregularmentemedicados,comintegralcooperac¸ão

far-macológica.Pacientescomataquesinfrequentesesqueceram

detomaracolchicina.Ademais,nãohaviahistóriadeálcool

ounarcóticosentreospacientescomRC.Naverdade,os

prin-cipaisfatoresetiológicosdeflagradoressubjacentesàRCsão

desconhecidos.Emumestudoprévio,Lidaretal.verificaram

quepacientescomumprognósticograveparaFFMexibiam

mais RC.6 _{Esses achados concordam bastante com nosso}

estudo.Obviamente,pacientescomdoenc¸adelongadurac¸ão

ecomelevadosescoresBDIforammaisfrequentesnogrupo

rev bras reumatol.2014;54(5):356–359

359

Tabela2–Característicassintomáticasdetodosospacientes

GrupoRC(n=18) GrupodeControle(n=41) P

Ataqueabdominal 16(88,8%) 39(95,1%) 0,38

Ataquearticular 14(77,7%) 30(73,1%) 0,7

Ataquetorácico 15(83,3%) 21(51,2%) 0,02

Eritemaerisipeliforme 3(16,6%) 1(2,4%) 0,04

Dornaspernasassociadaaesforc¸o 15(83,3%) 25(60,9%) 0,04

Presenc¸adehematúriaeproteinúriatemporáriasduranteosataques 8(44,4%) 5(12,1%) 0,006

depacientescomamiloidose 3(16,6%) 2(4,8%) 0,13

demembrosdafamíliacomamiloidose 2(11,1%) 1(2,4%) 0,16

grupodecontrole.Aocompararmosasqueixasconcomitantes aosataques,dortorácicapleurítica,eritemaerisipeliformee doresnaspernasassociadasaesforc¸oforammaisfrequentes nogrupoRC,bemcomoapresenc¸adeproteinúriae hema-túriaduranteosataques.Lidaretal.tambémdemonstraram queataques abdominais, dortorácicae artriteforam mais frequentesno grupoRC, enquantoque ataquesde eritema erisipeliformetiveramfrequênciasimilarnosdoisgrupos.A presenc¸adedepressãopoderiaaumentarafrequênciados ata-quesdeFFM,ouacombinac¸ãodeataquesfrequentesdeFFM edorinflamatóriapoderiamcausardepressão.Especulou-se queaatividadedacascatainflamatóriaserotonérgica provo-cariaosataquesdeFFM.7_{Foidemonstradoqueaintroduc¸ão}

de inibidores seletivos da recaptac¸ão de serotonina (ISRS)

diminuiafrequênciadeataquesdeFFM empacientescom

RC.8_{Nessalinhaderaciocínio,foidemonstradoquefatores}

estressantesfacilitamadepressãoeaumentamasecrec¸ãode

citocinasinflamatórias.9_{Forampublicadosestudosdiscutindo}

opapelda depressãonagravidade daFFM,eotratamento

dadepressãotambém diminuionúmero deataques.Esses

achadosrevelamopapeldadepressãonaRC.8

Exacerbac¸õesnainflamac¸ão podem afetara

fisiopatolo-giadadepressão.8_{EmestudosdeFFMabordandocitocinas,}

asconcentrac¸õesplasmáticasdeinterleucina(IL)-2,IL-12,

IL-18efatordenecrosetumoralalfa(TNF-␣)estavamelevadas

empacientesdeprimidos.10,11_{Acitocinaproinflamatória,}

IL-12,estavaelevadatantoduranteosataquescomonoperíodo

livredeepisódios,contrastandocomosestudosemcontroles

saudáveis.12_{Alémdasecrec¸ãodeIL-12,linfócitosT}

citotóxi-cos,IL-2,IFN-␥eTNF-␣tambémaumentaramempacientes

com FFM. Essas citocinas estavam elevadas tanto na FFM

comona depressão.Nossoestudotem umalimitac¸ãopara

asmutac¸õesdogeneMEFVnospacientes,nãodeterminadas

paratodosospacientesrecrutados.Masonossoobjetivofoi

investigaroutrosfatoresqueafetamaRC.

Emconsequência,podemosargumentarqueadepressãoé

razãoimportanteentreosfatoresquepodemlevaràRC.

Coe-rentementecom estudosprecedentes, constatamos queos

achadosdedepressãoempacientescomRCsãomaisgraves,

emcomparac¸ãocomoscontroles.Osclínicosdevemlevarem

considerac¸ãoaintroduc¸ãodeSSRIsempacientescom

resis-tênciaàcolchicina.Verificamosque,nospacientescomRC,

aidadenoiníciodadoenc¸aeramaisbaixaequeadurac¸ão

dadoenc¸a eramaior. Além disso,osataques depleurite, a

hematúriamicroscópicaea proteinúriatemporáriasforam

maisfrequentesempacientescomRCduranteosepisódios

deataque.Éprecisoquesejamconduzidosestudosemmaior

escala.

Conflito

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

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s

1.LidarM,LivnehA.FamilialMediterraneanfever:clinical,

molecularandmanagementadvancements.NethJMed.

2007;65:318–24.

2.OzturkMA,KanbayM,KasapogluB,OnatAM,GuzG,Furst

DE,etal.TherapeuticapproachtofamilialMediterranean

fever:areviewupdate.ClinExpRheumatol.2011;29:77–86.

3.Savas¸ırI,SahinNH.Bilis¸sel-davranıs¸cıterapilerde

de ˘gerlendirme:Sıkkullanılanölc¸ekler[Cognitivebehavioral

therapyevaluation:Commonscales.].AnkaraTürk

PsikologlarDerne ˘giYayınları.1997:23–38.

4.OzerA,OrhanFÖ,Ekerbic¸erHC¸.Sociodemographicvariables

anddepressioninTurkishwomenfrompolygamousversus

monogamousfamilies.HealthCareWomenInt.

2013;34:1024–34,doi:10.1080/07399332.2012.692414.Epub

2013Feb27.

5.LivnehA,LangevitzP,ZemerD,ZaksN,KeesS,LidarT,etal.

CriteriaforthediagnosisoffamilialMediterraneanfever.

ArthritisRheum.1997;40:1879–85.

6.LidarM,ScherrmannJM,ShinarY,ChetritA,NielE,

Gershoni-BaruchR,etal.Colchicinenon-responsivenessin

familialMediterraneanfever:clinical,genetic,

pharmacokinetic,andsocioeconomiccharacterization.

Semin.ArthritisRheum.2004;33:273–82.

7.Ozc¸akarL,OnatAM,KaymakSU,UretenK,AkinciA.Selective

serotoninreuptakeinhibitorsinfamilialMediterraneanfever:

arewetreatingdepressionorinflammation?RheumatolInt.

2005;25:319–20.

8.OnatAM,OztürkMA,Ozc¸akarL,UretenK,KaymakSU,Kiraz

S,etal.Selectiveserotoninreuptakeinhibitorsreducethe

attackfrequencyinfamilialmediterraneanFever.TohokuJ

ExpMed.2007;211:9–14.

9.KuberaM,MaesM.Serotonininteractionsinmajor

depression.In:PetersonCK,editor.Neuro-Immune

InteractionsinNeurologicandPsychiatricDisorders.Berlin:

Springer-Verlag;2000.p.79–87.

10.SutcigilL,OktenliC,MusabakU,BozkurtA,CanseverA,Uzun

O,etal.Pro-andanti-inflammatorycytokinebalancein

majordepression:effectofsertralinetherapy.ClinDev

Immunol.2007;2007:76396.

11.MerendinoRA,DiRosaAE,DiPasqualeG,MinciulloPL,

MangravitiC,CostantinoA,etal.Interleukin-18andCD30

serumlevelsinpatientswithmoderate-severedepression.

MediatorsInflamm.2002;11:265–7.

12.ErkenE,OzerHT,GunesacarR.Plasmainterleukin-10and

interleukin-12levelsinpatientswithfamilialMediterranean