SÍNDROME DE PARKINSON E L-DOPA
FERNANDO POMPEU * MAIER SZTAJNBERG * * IVAN TEIXEIRA * * * SÉRGIO CARNEIRO * * ISRAEL SCHULZ * * SÉRGIO RIBEIRO * *
HÉLDER VASCONCELOS**** EDIMAR ALBUQUERQUE * * * * *
A finalidade desse trabalho é relatar a nossa experiência no tratamento da síndrome de Parkinson ( S P ) com a L-3,4 dihidroxifenilalanina ( L - D O P A ) .
Diversos investigadores observaram que determinadas áreas cerebrais eram ricas em dopamina. Assim, Carlsson e col., em 1958-59, verificaram ser maior a concentração dessa substância no "striatum", do cérebro humano; Sano e col. e Ehringer e Hornykiewicz confirmaram esse achado e mostraram ser também alto o teor de dopamina no "pallidum" e no "locus niger". Foi verificado, a seguir, que na SP havia depleção desse mediador químico nas formações acima mencionadas. Assim, Ehringer e Hornykiewicz, em 1960, constataram ser baixo o nível da dopamina cerebral em doentes com SP.
Muito embora ainda permaneça obscura a patogenia dessa síndrome, os resultados obtidos com o emprego da L-Dopa em seu tratamento vieram reforçar a suspeita de que a SP origina-se de distúrbio bioquímico ao nível de determinadas estruturas encefálicas.
Carlsson e col., em experiências em animais, verificaram que a L-Dopa — precursora da dopamina — atravessava a barreira hematoencefálica e aumentava o teor da dopamina cerebral. Em contra partida, a dopamina não era capaz de vencer a referida barreira. Baseados nessas experiências, Birkmayer e Hornykiewicz (1961) e Barbeau (19620 experimentaram a L-Dopa no tratamento da SP.
Cotzias, em 1967, admitiu ser a SP resultante de erro metabólico ou químico na transformação da fenilalanina em dihidroxifenilalanina. Esse autor, no início de sua experimentação, usou os isômeros dextrógero ( D
Dopa) e levógero (L-Dopa) no tratamento da SP. Mais tarde verificou que a D-Dopa produzia muitos efeitos colaterais desagradáveis, passando a empregar apenas o isômetro levógero,. com resultados satisfatórios.
M A T E R I A L E M É T O D O
Nosso t r a b a l h o inicial a b r a n g i a 29 casos, dos quais q u a t r o foram eliminados: dois por intolerância medicamentosa, um por m u d a n ç a de personalidade e um por não ter sido c a t a l o g a d o conforme método preconizado. N o presente, o total foi a m p l i a d o p a r a 65 casos. Limitar-nos-emos, todavia, a a n a l i s a r somente os efeitos da d r o g a em 25 pacientes que h a v i a m feito t r a t a m e n t o mínimo de 12 semanas. Esses casos, decorridos seis meses, c o n f i r m a r a m a impressão inicial.
Todos os pacientes f o r a m e x a m i n a d o s e a c o m p a n h a d o s semanalmente, no a m b u l a -tório. N o s 18 primeiros casos utilizamos o método "double blind", desconhecendo tanto o médico q u a n t o o paciente a composição das cápsulas ingeridas ( L - D o p a ou p l a c e b o ) . Todos 03 pacientes c o n t i n u a r a m a receber as medicações anteriores à experiência (anticolinérgicos, antihistamínicos).
Iniciou-se o t r a t a m e n t o peia a d m i n i s t r a ç ã o de u m a cápsula de 500 m g de L - D o p a * d u r a n t e 3 dias consecutivos; a seguir a dose foi a u m e n t a d a p a r a d u a s cápsulas d u r a n t e 4 dias. N o final d a primeira semana, o paciente t o m a v a 1 g d i á r i a do medicamento. U s a n d o os mesmos intervalos p a r a a m p l i a ç ã o da dose, no final de 4 s e m a n a s e r a atingida a dose de 4 g diárias. Isto ocorria q u a n d o não s u r g i a m efeitos colaterais no decurso do tratamento, casos em q u e a posologia era reduzida. A p ó s a q u a r t a semana, foi a b e r t o o código revelando-se os casos sob L - D o p a ou sob placebo. Os pacientes e r a m fichados de acordo com o questionário fornecido por P r o d u t o s Roche Químicos e F a r m a c ê u t i c o s S. A .
Antes do inicio do tratamento, os pacientes f o r a m submetidos aos seguintes e x a m e s : e l e t r o c a r d i o g r a m a , e l e t r e n c e f a l o g r a m a ( e m 3 c a s o s ) , hematimetria, h e m o -globínometria, hematócrito, c o n t a g e m das plaquetas, c o n t a g e m dos retieulócitos, Jeucocitometria g l o b a l e específica, dosagens de glicose, uréia, creatinina, bilirrubina total, atividade da protrombina, fosfatase a l c a l i n a , transaminases ( G . O . A . e G . P . ) , P . B . I . e p r o v a de bromossulfaleina. N a u r i n a de 24 horas f o r a m pesquisados ele-mentos anormais, feitos os e x a m e s do sedimento e o "clearence" d e creatinina.
Os sintomas iniciais apresentados pelos pacientes estão assinalados na tabela 3.
Conceituamos os resultados obtidos com o t r a t a m e n t o pela L - D o p a , d a seguinte f o r m a : acentuados, regressão o b j e t i v a dos sinais e sintomas e v o l t a às atividades normais; satisfatórios, diminuição o b j e t i v a dos sinais e sintomas, o doente j u l g a n d o satisfatório o resultado a l c a n ç a d o ; discretos, diminuição o b j e t i v a dos sinais e sinto-mas, o doente j u l g a n d o insatisfatório o resultado a l c a n ç a d o ; nulos, estado inicial inalterado.
R E S U L T A D O S
N a t a b e l a 4 está a s s i n a l a d a a posologia d a L - D o p a no fim da 8.a
e 12.a
semanas. Dez pacientes h a v i a m tomando L - D o p a nas q u a t r o primeiras s e m a n a s de "double blind". N o momento, temos a i n d a 4 casos com 5 g diárias e dois casos com 6 g diárias sem efeitos colaterais.
Correlacionamos, na t a b e l a 5, os efeitos colaterais com a dose medicantosa. N o g r u p o estudado não h o u v e alterações significativas q u a n t o aos testes hematoló-gicos, renais e hepáticos. E m 8 casos a p a r e c e u eosinofilia após a 4.a
C O M E N T A R I O S
A nálise dos nossos resultados no tratamento da SP pela L-Dopa revela que 72% (18 doentes) dos casos apresentaram melhoras acentuadas ou
satis-fatórias, decorridos 6 meses. Concordamos em parte com Yahr e col.u
, quan-do dizem que os benefícios quan-do tratamento pela L-Dopa independem quan-do tempo da doença, da idade do paciente e da gravidade do caso.
Dos sintomas iniciais, o tremor predominou em nossa casuística, com 15 casos ( 6 0 % ) .
Estamos de acordo com os trabalhos c o m p u l s a d o s1 2
.4
»6 1 3
.1 4
.1 5
, onde é referido que os melhores resultados do tratamento se fizeram sentir em re-lação à bradicinesia e à rigidez. N o entanto, os nossos casos que apresen-tavam tremor de início recente e pequena amplitude, beneficiaram-se tam-bém com a terapêutica instituída.
Segundo nossa experiência, a L-Dopa representa real avanço no trata-mento da SP. Acreditamos que após o seu aparecitrata-mento tenham diminuído as indicações cirúrgicas para o controle sintomático da síndrome em foco. Quando cautelosamente manuseado, o medicamento é bem tolerado e seus efeitos colaterais desagradáveis são contornáveis. Não sabemos ainda se a longo prazo poderemos manter as melhores exibidas pelos pacientes ou se a droga terá efeito deletérios no organismo.
Durante o tratamento com a L-Dopa suspendemos medicamentos que contivessem piridoxina, psicoenergéticos (anfetamina), butirofenonas, reserpi-na, fenotiazinas, alfa-metil dopa, pois antagonizam o seu efeito terapêutico. Parece que a piridoxina provoca a decarboxilação da L-Dopa periférica. Pe-quenas doses de vitamina B<; podem reduzir ou abolir por completo a ação da L-Dopa; esse fenômeno se verificou em um dos casos, no qual fizemos asso-ciação da L-Dopa com essa vitamina; tomou-se essa decisão devido aos efei-tos colaterais surgidos (hipercinesias e disosmia); após 3 dias, com 40 mg de vitamina B 6 , houve regressão total das melhoras já apresentadas, queixan-do-se o paciente de que toda sintomatologia retornara; suspensa a medicação vitamínica, o efeito positivo da L-Dopa reapareceu.
Por outro lado a imipramina, a amitriptilina e outros agentes dotados de ação anti-colinérgica teriam efeitos sinérgicos e ajudariam a diminiur os efeitos colaterais eméticos da L-Dopa. Confirmamos isso em nossa experiência.
Dentre os efeitos colaterais mais importantes predominaram os gastro-intestinais (náuseas, vômitos, constipação intestinal, perda de apetite) em 19
pacientes (76%), o que coincide com a maioria das estatísticas 2
- 4
> 5
. 6
> 7
> 9
>1 3
-i4 e 16 Todos eles são proporcionais à dose. Quanto aos efeitos na esfera
postural. Esta complicação é explicável, pois a dopamina age substituindo os depósitos de noradrenalina nas terminações sinápticas, reduzindo o meca-nismo de vasoconstrição 3
.
As hipercinesias exteriorizaram-se em alguns casos por careteamento, noutros por movimentos coreoatetósicos e, noutros, pelo ato de sacar a lín-gua. Todos estes efeitos desapareciam durante o sono e cediam com a re-dução da dose do medicamento. Cotzias em 1967, chamou a atenção sobre os movimentos atetóides provocados pela L-Dopa, salientando que seu meca-nismo ainda não fora aclarado.
Assinalamos crises convulsivas do tipo generalizado em dois casos. Em um (caso 8) havia disosmia precedendo a crise, porém não cacosmia, e o paciente alegava sentir "cheiro como que de plástico novo". Em um (caso 1) o EEG intercrise foi normal e, no segundo (caso 8 ) , mostrou anormalidade generalizada, com instabilidade do ritmo alfa (8-12 c/s) e ondas de 7-5 c/ seg., difusas.
Na literatura compulsada só verificamos registro de crises convulsivas
como efeito colateral no trabalho de Johanson e col. n
, que relatam 6 casos com distúrbios mentais, tendo um deles entrado em estado confusional se-guido de ataque epilético; este paciente já tinha sido submetido a talamoto-mia bilateral e apresentava atrofia cortical.
Fraturas ósseas podem ocorrer como complicação do tratamento pela L-Dopa, sendo atribuídas ao relaxamento músculo-articular provocado pelo medicamento, assim como à osteoporose já existente nestes pacientes e
deter-minada pela imobilidade. Em 1969, Greenberg1 0
assinalou esta complicação e nós registramos um caso (caso 3, não assinalado na tabela 5) no qual o paciente, durante o tratamento, deu topada com o pé esquerdo, provocando fratura do 3.° metatarsiano.
Com relação aos exames complementares, nos nossos casos não foram verificadas alterações significativas. Vale assinalar termos encontrado, em alguns casos, eosinofilia (tabela 9 ) , em pacientes sem antecedentes alérgicos ou de verminose. Cotzias e col., no 3.° Simpósio de Parkinson (maio de 1968), assinalavam "aumento transitório da azo temia e dos eosinófilos, em alguns casos".
Em conclusão, 72% dos nossos casos de síndrome parkinsoniana (18 doen-tes) tiveram melhoras acentuadas ou satisfatórias com a L-Dopa. Calcados em nossa experiência, concluimos que a droga em apreço modificou favora-velmente o tratamento e o prognóstico dessa síndrome. Pretendemos reali-zar nova avaliação dos pacientes após 12 meses de tratamento.
R E S U M O
sença de eosinofilia após o tratamento em alguns casos e chamam a atenção sobre dois casos que tiveram crises convulsivas durante o tratamento.
S U M M A R Y
Treatment of parkinsonism with L-Dopa
Encouraged by the recent literature on the subject, the authors decided to treat 18 patients in double-blind fashion using L-Dopa against a placebo during 4 weeks. Dosage was gradually increased from 0,5 g to 4 g within this four-week period. Afterwards the trial proceeded openly, all patients receiving L-Dopa. Further 7 patients were added, making up a total number of 25. The trial was carried on for further 8 weeks. Blood counts, liver function tests, urinalysis, ECG and EEG were performed. Eosinophilia, of which the origin could not be ascertained, was found in 8 cases, and
genera-lised convulsions ocurred in two cases. By the 8t h
week of treatment 6 patients showed marked improvement; 12 had improved noticeably, and the remaining 7 were slightly better. Hyperkinesia and postural hypotension were controlled by dosage reduction. Four patients reported increase of sexual activity. The trial proceeds, a clinical reappraisal being foreseen for the 12t h
month of. treatment.
R E F E R Ê N C I A S
1. C A L N E , D . B . ; S T E R N , G. M . ; L A U R E N C E , D . R . ; S H A R K E Y , J. & A R M I T A G E , P . — L - D o p a in p o s t e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m . L a n c e t 1:744, 1969.
2 . C A L N E , D . B . ; S T E R N , G. M . ; S P I E R S , A . S. D . & L A U R E N C E , D . R . — L - D o p a in i d i o p a t h i c p a r k i n s o n i s m . L a n c e t n o v . 8:973, 1969.
3. C A L N E , D . B . ; B R E N N A N , J.; S P I E R S , A . S. D . & S T E R N , G. M . — H y p o t e n s i o n caused by L - D o p a . B r i t . M e d . J. 1:474, 1970.
4 . C O T Z I A S , G. C.; P A P A V A S I L I O U , P . S. & G E L L E N E , R . — M o d i f i c a t i o n o f p a r k i n s o n i s m . C h r o n i c t r e a t m e n t w i t h L - D o p a . N e w E n g l . J. M e d . 280:337, 1969.
5 . C G T Z I A S , G. C. — L - D o p a in P a r k i n s o n ' s D i s e a s e . H o s p i t a l P r a c t i c e 4:35-41, 1969.
6. D U V O I S I N , R . ; B A N E T T , R . ; S C H E A R , M . ; H O E H N , M . & Y A H R , M . — T h e use o f L - D o p a in p a r k i n s o n i s m . T h i r d S y m p o s i u m in P a r k i n s o n ' s D i s e a s e ( M a y 1 9 6 8 ) . L i v i n g s t o n e , E d i n b u r g h , 1969, p á g s . 185-192.
7 . F A S A N O , V . A . ; U R C I U D I , R. ; B R O G G I , G. & C A N N E L L A , M . — I I L e v o d o p a nel t r a t a m e n t o del m o r b o di P a r k i n s o n . M i n e r v a M é d . 60:473, 1969.
8. F R I E D H O F F , A . J.; H E K I M I A N , L . ; A L P E R T , M . & T O B A C H , E. — D i h y d r o ¬ x y p h e n y l a l a n i n e in e x t r a - p i r a m i d a l diseases. J . A . M . A . 184:285, 1963.
9 . G O D W I N - A U S T E N , R . B . ; T O M L I N S O N , E. B . ; F R E A R S , C. C. & K O K , H . W . L . — E f f e c t s o f L - D o p a in P a r k i n s o n ' s D i s e a s e . T h e L a n c e t 26:165, 1969.
1 1 . J O H A N S S O N , B . ; O L S S O N , R . ; S T E G , G. & S V A N B O R G , A . — Side e f f e c t s d u r i n g t r e a t m e n t w i t h L - D o p a in p a r k i n s o n i s m . I X I n t e r n a t i o n a l C o n g r e s s o f N e u r o l o g y ( N e w Y o r k — S e e m b r o 1 9 6 9 ) . R e s u m o e m E x c e r p t a M e d . I n t e r n . C o n g . Series, n.° 193, p á g . 171, 1969.
1 2 . K L A W A N S , H . L . & E R L I C H , M . — L - D o p a and t h e n e g a t i v e s i m p t o m s o f p a r k i n s o n i s m . J. N e u r o l . N e u r o s u r g . P s y c h i a t . 33:460, 1969.
1 3 . M A W D S L E Y , C. — T r e a t m e n t of p a r k i n s o n i s m w i t h l a e v o d o p a . B r i t . M e d . J. 1:331, 1970.
14. O ' R E I L L Y , S. — L - D o p a in P a r k i n s o n ' s disease. L a n c e t 1:984, 1969.
15. P O Z A , M . & Z A M A R R O N , M . — P a r k i n s o n y L - D o p a . C i e n c . N e u r o l . ( E s p a n h a ) 3 : a b r i l - j u n i o , 1969.
16. R O S E M B E R G , H . — L - D o p a in P a r k i n s o n ' s D i s e a s e . N e w E n g l a n d . J. M e d . 280: 730, 1969.
1 7 . Y A H R , M . D . ; D U V O I S I N , R . C.; S C H E A R , M . J.; B A R R E T , R . E. & H O E H N , M . M . — T r e a t m e n t o f p a r k i n s o n i s m w i t h l a e v o d o p a . A r c h . N e u r o l . ( C h i c a g o ) 21:343, 1969.
