Broj 1 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 29
Topi} B, et al. Vojnosanit Pregl 2002; 59(1): 29Þ32.
Korelacija veli~ine primarnog tumora
i aksilarnog nodusnog statusa sa tumor
supresornim genom p53 kod karcinoma
dojke
Dr sc. med. Brano Topi} *, puk. prof. dr sc. med. Neboj{a
Stankovi}
ü, prof. dr sc. med. Dragutin Savjak
ý, mr sc. med. Slavko
Grbi}*
*Klini~ki centar Bawa Luka, Hirur{ka klinika, Bawa Luka, üVojnomedicinska akademija, Klinika za op{tu i vaskularnu hirurgiju, Beograd, ýKlini~ki centar Podgorica, Zavod za patologiju, Podgorica
Analizovana je povezanost standardnih patomorfolo{kih prognosti~kih pa-rametara, veli~ine primarnog tumora i aksilarnog nodusnog statusa sa novim faktorom prognoze kod karcinoma dojke tumor supresornim genom p53. Anali-zovani uzorak obuhvata 65 `ena operisanih zbog karcinoma dojke na Hirur{koj klinici Klini~kog centra, Bawa Luka u periodu od 1. januara 1997. do 1. januara 1999. godine. Izvr{ena je statisti~ka obrada podataka i utvr|ena poveza-nost ispitivanih progpoveza-nosti~kih faktora. Ve}ina autora u svijetu, koja se bavi problemom karcinoma dojke, sla`e se da su veli~ina primarnog tumora i aksilarni nodusni status dva najva`nija prognosti~ka faktora. Ovi fak-tori najboqe govore o tome kakva je prognoza i pre`ivqavawe `ena koje su oboqele i operisane od karcinoma dojke. Tumorski markeri se odre|uju imunohi-stohemijski posledwih desetak godina i, prema ve}ini autora, jo{ uvijek se smatraju dodatnim ili relativnim faktorima prognoze kod karcinoma doj-ke. Ipak, wihova se prognosti~ka vrijednost i zna~aj svakog dana pove}avaju. Naj~e{}e kori{}eni tumorski markeri su: bcl-2, pS2, Ki-67 i p53. Uo~en je pozi-tivan, uzajamno proporcionalan odnos izme|u veli~ine primarnog tumora i tumor supresornog gena p53, ali ne i pozitivna veza izme|u aksilarnog nodusnog statusa i tumor supresornog gena p53. Isti~e se zna~aj utvr|ivawa novih tu-morskih markera kao prognosti~kih faktora koji predstavqaju mo}no oru|e za rano otkrivawe karcinoma dojke.
K lj u ~ n e r e ~ i : dojka, neoplazme; karcinomi; aksila; limfne `lezde;
ekscizija limfnih `lezda; tumorski markeri, biolo{ki; prognoza.
Uvod
Karcinom dojke je malignom koji nastaje u `qezda-nim i duktus`qezda-nim strukturama dojke. Od svih karcinoma koji se javqaju kod `ena, on je naj~e{}i karcinom i na-lazi se na prvom mjestu uzroka smrti `ena (1). Smatra se da }e u visoko razvijenim zemqama, osim u Japanu, svaka
jedanaesta `ena oboqeti od karcinoma dojke. U Belgi-ji, prema najnovijim statistikama, to }e biti ~ak svaka deveta `ena. Stoga je i razumqivo {to je karcinom doj-ke nazvan "~elnim rakom" `ena (2, 3).
Strana 30 VOJNOSANITETSKI PREGLED Broj 1 i pored povoqnog polo`aja dojki za pregled, kao i
mnogobrojnih savremenih dijagnosti~kih procedura, u~estalost karcinoma dojke je u blagom, ali stalnom porastu. Karcinom dojke se ~esto otkriva u poodma-klim stadijumima kada je kasno za hirur{ki tretman, koji predstavqa metodu izbora u wegovom lije~ewu (1, 2).
Ishod bolesti se procjewuje pomo}u prognosti~-kih faktora(4, 5). Danas se u svjetskoj literaturi na-vodi tridesetak faktora koji direktno ili indi-rektno uti~u na pre`ivqavawe bolesnica operisanih zbog karcinoma dojke. Najva`niji su: starost bolesni-ca, lokalizacija tumora, histolo{ki tip, hormonski receptori, tumorski markeri itd. Ipak, i daqe se naj-ve}a pa`wa poklawa veli~ini primarnog tumora i aksilarnom nodusnom statusu (2−5).
Metode
Na Hirur{koj klinici Klini~kog centra u Ba-woj Luci, u periodu od 1. januara 1997. do 31. decem-bra 1998. godine, operisano je ukupno 178 bolesnica sa karcinomom dojke. Prosje~na starost bila je 57,7 „ 11,2 godina. Kod svih je ura|ena po{tedna ili ra-dikalna mastektomija sa "~i{}ewem" pazu{ne jame, koje podrazumijeva odstrawewe kompletnog masnog tkiva aksile i svih pripadaju}ih limfnih ~vorova uz obaveznu patohistolo{ku verifikaciju ex tempore. Veli~ina primarnog tumora odr|ivana je na osnovu najve}eg pre~nika izmjerenog pri patohistolo{koj analizi. Tumori su prema veli~ini svrstani u tri grupe: a) do 2 cm, b) od 2,1 do 5 cm, v) preko 5 cm.
Prema broju metastatskih limfnih ~vorova u ak-sili bolesnice su podijeqene u tri grupe: a) bez aksi-larnih metastaza, b) sa 1 do tri metastatska ~vora, v) sa ~etiri i vi{e metastatskih ~vorova.
Imunohistohemijska ispitivawa tumorskog tkiva ne rade se u Klini~kom centru u Bawoj Luci i taj dio istra`ivawa obavqen je u Zavodu za patologiju Kli-ni~ko-bolni~kog centra u Podgorici. Ovo ispitiva-we, zbog tehni~kih pote{ko}a u vrijeme prikupqawa biopsije materijala, obuhvatilo je 65 bolesnica.
Sprovedena je kompletna postoperativna adju-vantna terapija prema protokolu CMF, hormonska i radioterapija. Kontrolni hirur{ki pregledi oba-vqani su na ~etiri mjeseca.
Statisti~ka obrada izvedena je pomo}u stati-sti~kog programa Statistica 4.5 i programa za tabelarna izra~unavawa Excel 7.
Rezultati
Prosje~na veli~ina tumora kod bolesnica bila je izme|u 2,7 i 3,3 cm (najmawi promjer 0,7 cm, najve}i 10 cm). Na osnovu izra~unatog χ2 testa za distribuciju bolesnica (χ2 = 26,66; p=0,0000) prisutna je
statisti~-ki zna~ajna razlika (p<0,01) u zastupqenosti bolesni-ca sa tumorom do 2 cm i od 2 do 5cm.
Prosje~an broj limfnih ~vorova verifikovanih u pazu{noj jami ispitivanih bolesnica bio je 7,6 „ 3,141 (2−18). Prosje~an broj metastatski zahva}enih limfnih ~vorova aksile bio je 3,6 „ 3,931 (0−16). Na osnovu izra~unate vrijednosti χ2 testa (χ2 = 2,000; p = 0,3679) nije bilo statisti~ki zna~ajne razlike (p > 0,05) prema broju metastatski zahva}enih limfnih ~vorova. Udaqene metastaze kod bolesnica nisu bile verifikovane.
Negativna vrijednost tumorskog markera p53 ve-rifikovana je kod 34 (52,3%), a pozitivna 31 (47,7). Na osnovu izra~unate vrijednosti testa razlike u~e-{}a bolesnica prema tumorskom markeru p53 (χ2 = 0,475; p = 0,4563) zakqu~eno je da razlika u u~e{}u nije statisti~ki zna~ajna (p > 0,05).
Diskusija
Veli~ina tumora (T) jedan je od najva`nijih di-jagnosti~kih i prognosti~kih faktora. U na{oj gru-pi bolesnica wih 46 imalo je promjer tumora od 2,1 do 5 cm, 45 − promjer do 2 cm i devet − preko 5 cm. Kada se radi o veli~ini primarnog tumora, bila je prisutna statisti~ki zna~ajna razlika (p < 0,01) sa dominant-nim u~e{}em prve dvije grupe. Uticaj T na prognozu u ve}ini slu~ajeva bio je statisti~ki signifikantan. Smatra se da je pre`ivqavawe ve}e i prognoza boqa {to je T mawa (6, 7).
Aksilarni nodusni status podrazumijeva detaqnu identifikaciju limfnih nodusa u masnom tkivu ak-sile. Svi limfni ~vorovi moraju biti izolovani i pregledani pod mikroskopom da bi se utvrdilo prisu-stvo ili odsuprisu-stvo metastaza u wima (8−10).
mar-Broj 1 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 31 keri, koji treba da uka`u na potrebu primjene neke od
adjuvantnih terapijskih procedura i omogu}e {to ta~-nije predvi|awe ishoda lije~ewa (4).
Tumor supresorni gen p53 naziva se i "posqed-wim vratarom" ili " ~uvarom genoma", jer nema karci-noma dojke bez wegove mutacije. Ova mutacija je naj~e-{}a i najzna~ajnija za transformaciju normalne u ma-lignu }eliju. Gen p53 se detektuje u 50−60% karcinoma dojke i generalno se smatra indikatorom lo{e prog-noze (6, 11, 12).
Ono {to daje vrijednost markeru p53 jeste mogu}-nost wegovog verifikovawa u ranoj fazi kanceroge-neze kod karcinoma in situ i kod benignih hiperplazi-ja tkiva dojke. Otuda on mo`e biti pouzdan pokazateq u ranom otkrivawu raka dojke.
Pozitivnost tumorskog markera p53 predstavqa se postotkom, odnosno intenzitetom koloracije tu-morskih }elija odre|enim, strogo specifi~nim rea-gensom za doti~ni marker (slika 1).
Sl. 1. − Imunohistohemijski prikaz gena p53
Rezultati istra`ivawa vezani za tumorski mar-ker p53, kao prognosti~ki faktor, su razli~iti (3−5). U na{em istra`ivawu analizovan je odnos tumorskog
markera p53 i veli~ine primarnog tumora, kao i odnos pozitivnih/negativnih vrijednosti markera u odnosu na ukupan broj ispitivanih tumora dojke. Na tabeli 1. prikazano je da je 16 (47,1%), od ukupno 34 tumora sa p53 negativnim vrijednostima, imalo promjer do 2 cm (prognosti~ki povoqnije). Sa porastom veli~ine tumo-ra proporcionalno je opadao i broj onih sa p53 nega-tivnim vrijednostima. Ovo ukazuje na to da postoji po-zitivan, uzajamno proporcionalan odnos veli~ine pri-marnog tumora i tumor supresornog gena p53.
Odnos tumorskog markera p53 i aksilarnog noda-usog statusa mo`e se analizovati na tabeli 2. Na osnovu izra~unate vrijednosti χ2 testa za distribuci-ju bolesnica (χ2 = 0,363; p = 0,834) zakqu~eno je da ne postoji statisti~ki zna~ajna veza (p>0,05) izme|u bro-ja limfnih nodusa zahva}enih metastazama i tumor-skog markera p53.
Za razliku od rezultata na{ih istra`ivawa, dru-gi autori u svijetu pokazali su da ta veza postoji i da
je prognoza za bolesnice sa pozitivnim, tj. visokim vrijednostima p53 nepovoqna (9, 10).
Zakqu~ak
Na{e istra`ivawe je potvrdilo da klasi~ni klini~ki i patomorfolo{ki faktori i daqe ostaju najva`niji za prognozu bolesti. Veli~ina primarnog tumora, kao i stawe limfnih ~vorova pazu{ne jame najubjedqivije govore o stepenu te`ine bolesti i prognozi za bolesnice poslije terapije.
Odnos veli~ine primarnog tumora, kao standard-nog patomorfolo{kog parametra i tumor supresorstandard-nog gena p53 pokazuje zna~ajnu korelaciju, dok korelacija izme|u aksilarnog nodusnog statusa i tumor supresor-nog gena p53 ne postoji.
Tabela 1 Odnos veli~ine tumora i vrednosti tumorskog
markera p53
Veli~ina tumora (cm)
Pozitivan n (%)
Negativan n (%)
Ukupno
≤2 11 (40,7) 16 (59,3) 27
2,1 − 5 17 (54,8) 14 (55,2) 31
> 5 3 (57,1) 4 (42,9) 7
Tabela 2 Odnos broja metastatski zahva}enih limfnih nodusa i
tumorskog markera p53
Broj zahva}enih limfnih nodusa
Pozitivan n (%)
Negativan
n (%) Ukupno
0 11 (52,4) 10 (47,6) 21
1−3 9 (53) 8 (47) 17
Broj 1 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 32
Topi} B, et al. Vojnosanit Pregl 2002; 59(1): 29Þ32. L I T E R A T U R A
1. \or|evi} M. Epidemiologija kancera dojke. Beograd, Privredni pregled; 1989.
2. Opri} M, Grani} M. Tumori dojke. Beograd, Sing Lo-gos; 1996.
3. Mitrovi} N, \or|evi} M. Prevencija raka dojke. Beo-grad; Jugoslavia public; 1996.
4. Klijn JG, Berns EM, Foekens JA. Prognostic factors and response to therapy in breost cancer. Cancer Surv 1993; 18: 165−98.
5. Sutherland CM, Mather FJ. Long-term survival and prognostic factors patiens with regional breast cancer. (Skin, muscle, and/or chest wall attachment). Cancer 1985; 55: 1389−97.
6. Hou MF, Huang TJ, Huang CJ, Huang YS, Hsieh JS, Lin SJ. Expression of p53 protein and it,s prognostic sig-nificance in breast cancer patients. Kaohsinng J Med Sci 1996; 12: 471−8.
7. Laglands A, Kerr GR. Prognosis in breast cancer: the effect of age and menstrual status. Clin Oncol 1989; 5: : 123−33.
8. McGuire WL, Clarke GM. Prognostic factors and treatment decisions in axillary-node-negative breast cancer. N Eng J Med 1992; 326: 1756−61.
9. Veronesi U, Galimberti V, Zurida S. Prognostic signifi-cance of number at level of axillary node metastasis in breast cancer. Breast 1993; 2: 224−8.
10. Mack L, Kerkvliet N, Doing G, O'Malley FP. Relation-ship of a new histological categorization of ductal car-cinoma in situ of the breast with size and the immuno-histochemical expression of p53, c-erb B2, bcl-2 and ki-67. Hum Pathol 1997; 28: 974−9.
11. Kristen P, Muller JG, Caffier H. Prognostic relevance of p53 in node negative breast cancer. Anticancer Res 1997;17(4B): 2869−71.
12. Stenmark-Askmalm M, Stal O, Olsen K, Nordenskjold B. p53 as a prognostic factor in stage I breast cancer. South-East Sweden Breast Cancer Group. Br J Cancer 1995; 72: 715−9.
13. Duncan W, Kerr GR. The curability of breast cancer. Br J Med 1976; 2: 781−3.
Rad je primqen 18. IX 2001. god.
A b s t r a c t
Topi} B, Stankovi} N, Savjak D, Grbi} S. Vojnosanit Pregl 2002; 59(1): 29−32. CORRELATION OF PRIMARY TUMOR SIZE AND AXILLARY NODAL STATUS
WITH TUMOR SUPPRESSOR GENE p53 IN BREAST CARCINOMA
Correlation of standard pathomorphological prognostic parameters, primary tumor size and axillary nodal status with new prognostic factor in breast carcinoma: tu-mor suppressor gene p53 was analyzed. The studied sample included 65 women who underwent surgery for breast carcinoma at the Surgical Clinic of Clinical Center Banja Luka, from January 1st 1997 till January 1st 1999. Statistical data analysis was performed and correlation of prognostic factors was determined. The majority of authors in this field agree that the primary tumor size and axillary nodal status are the two most important prognostic factors. These factors are the best predictors of prognosis and survival of women who had the tumor and were oper-ated on. Tumor markers were immunohistochemicaly determined in the last ten years and, according to the majority of authors, are still considered the additional or relative prognostic factors in breast carcinoma. Their prognostic value and sig-nificance increase almost daily. Most frequently determined tumor markers are bcl-2, pS2, Ki-67 and p53. There was a positive, directlly proportional relationship between primary tumor size and tumor suppressor gene p53, but there was no positive correlation between the axillary nodal status and tumor suppressor gene p53. Significance of determination of new tumor markers as the prognostic factors was emphasized. These markers represent a powerful tool in the early detection and prevention of breast carcinoma.
