USO PRÉVIO DO Ro 7-1051 NA DOEIMCA DE CHAGAS EXPERIMENTAL
EM CAMONDONGOS*
Manoel Barrai Neto* *
No present e estudo camondongos "Sw iss" foram submet idos a tratamento com a droga Ro 7-1051 (N-Benzil-2-Nit ro-imidazolacet amida) antes de sua inoculação com a cepa Colombiana do
T . c r u z i e comparados com animais inocuiados com a mesma cepa e tratados em fase inicial de infec ção. Com avaliação feita por parasitemia periférica, xenodiagnõst ico, sub-inoculação em camondon gos recém-nascidos e exame hist opat ológico foram obt idos melhores result ados com os animais subme tidos a tratamento prévio, tendo-se verificado que 55,5% dos animais permaneceram negativados du rante o curso da experiência, enquanto os tratados precocement e tiveram um índice de cura de 28,5%.
I N T R O D U Ç Ã O
N a t e n t at iv a d e t e r ap ê u t ica e sp e cíf ica da d o e n ça d e Ch agas t êm -se e m p r egad o a d r o ga Ro 7 -1 05 1 (N -Be n zil-2 -n it r o -im id a zo la ce t a m i- d a). Base ad o s n o s d a d o s f o r n e cid o s p elo D e p a r t am e n t o d e Pe sq u isa d o La b o r a t ó r io Ro c h e 1 1, da b a ixa t o x ic id a d e d a d r o ga q u an d o co m p a r a d a co m a N it r o f u r a zo n a e d o alt o ín d ice de a t iv id ad e t e r ap ê u t ica em ca m o n d o n go s, d iv e r sos au t o r e s e xp e r im e n t ar am clin ica m e n t e est a m e d ica çã o 7' 8' 10 co m b o as r e sp o st -s e e f e it o s co la t e r ais d e p eq u e n a m o n t a, h ave n d o co n t u d o p r e d o m in an t e co m p r o m e t im e n t o cu t ân e o e n e u r o p á t ico 8 .
Em e st u d o a n t e r io r A n d r a d e e Fig u e ir a 3 , u t i li zan d o est e agen t e t e r ap ê u t ico em ca m o n d o n go s in f e ct a d o s co m a ce p a Co lo m b ia n a d o T. c r u z i o b t iv e r am ín d ice d e cu r a d e 1 6 ,7 % no t r at am e n t o p r o lo n ga d o , c o n clu in d o p ela v an t a gem da in st it u içã o d a t e r ap ê u t ica e sp e cíf ica , p r in cip a lm e n t e na f ase p r e co ce d e in f e cção .
Te n d o em co n t a o s m e lh o r e s r e su lt ad o s o b t i d o s p e lo t r at am e n t o e t io ló g ico q u an d o in st i t u í d o em f ase in icia l p ar e ce in t e r e ssan t e v e r if ica r
q u al o e f e it o o b t id o q u a n d o o t r at am e n t o é f e i t o p r o f ila t ica m e n t e , ist o é, an t e s m esm o da in s t alação d a in f e cção . O p r ese n t e e st u d o visa es t ab e le ce r o co m p o r t a m e n t o d a cep a Co lo m b ian a d o T. c r u z i ao ser in o cu lad a em cam o n d o n go s q u e já est ?o em u so d o Ro 7 -1 0 5 1 , e ser ão av alia d o s '• > n ív e is p ar asit ê m ico s, d e se n v o lv im e n t o de lesõ es t issu la r e s e d e t e r m i n ad o s o s ín d ice s de cu r a co m p ar at ivam e n t e co m o s o b t id o s no t r at am e n t o p r e co ce da in f e cção .
M A T E R I A L E M ÉT O D O S
I. Ge n e r alid ad e s
U t iliza r a m -se cam o n d o n go s " Sw i ss" , d e li n h agem não d e t e r m in ad a, co m p eso m éd io i n i cia l d e 10g , m a n t id o s no Bio t é r io d a Fu n d a ção G o n ça lo M u n iz co m d ie t a p ad r ão e águ a " ad lib it u m " .
A . C e pa — A cep a d o T. c r u z i u t iliza d a f o i a Co lo m b ia n a , iso lad a d e p acie n t e d a Co lo m b ia e e st u d ad a em cam o n d o n go s C3 H p o r Fe d e r ici e Co l s6 , e p o st e r io r m e n t e car act e r iza d a m o r f o - -b io e h ist o lo gicam e n t e p o r A n d r a d e e Co l s1 ; a
* Trabalho apresent ado no X I V Congresso da Sociedade Brasileira de M edicina Tropical.
* * M édico-resident e do Departament o de Patologia Set or de Patologia experiment al da Faculdade de M edicina da UFBa.
8
Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
Vol. XIV - N9s 1 —3
p r o gr essiva co m p iq u e s p a r a sit ê m ico s e n t r e 2 5 e 30 d ias.
B. In ó c u lo — Fo r am o b t id o s o s in ó cu lo s de cam o n d o n go s in f e ct ad o s p e la ce p a Co lo m b i a
na, sa cr if icad o s ap ó s an est esia p elo ét er e sec- ção d o s vaso s axilar e s, u t iliza n d o -se a so lu ção d e cit r a t o d e só d io a 3 ,8 % co m o an t i-co agu - lant e. O cá lcu lo d o n ú m e r o d e t r ip o m a st ig o t a s f o i f e it o p elo m é t o d o d e Pizzi e Pr agu e r 9 , m o d if icad o p o r Br e n e r 4 . In o cu lo u -se cad a a n im al co m 0,1 m l d e san gu e cit r a t a d o , co n t e n d o 3 5 6 .4 4 0 t r ip o m ast igo t as, p o r via in t r a-p e r it o - neal.
C. E sq u e m a s T e ra p ê u tic o s — To d o s o s a n i m ais f o r am su b m e t id o s a e sq u e m as t e r a p ê u t i co s sem elh an t es, e m p r e gan d o -se a d r o ga em su sp ensão d e go m a a r áb ica a 4 %, a d m in ist r ad a p o r en t u b ação e so f ágica em d o se s d e 1 0 0 m g/ k g/ d ia, d u r an t e cin c o d ias p o r sem an a.
II. Gr u p o s Ex p e r im e n t a is:
Os an im ais f o r am d iv id id o s em t r ê s gr u p o s e xp e r im e n t ais assim d i st r i b u íd o s:
Gr u p o I (Co n t r o le ) — D e z an im a is sa cr i f ica d o s ao s 36 d ia s d e in f e cção sem t r a t a m en t o ;
Gr u p o II — D e z an im a is in f e ct a d o s no 4 9 d ia d e u so d a d r o ga e t r at ad o s at é o 3 7 9 d ia de in f e cção , q u an d o f o r am sa cr if ica d o s;
Gr u p o I I I — D e z a n im a is co m t r at am e n t o in icia d o ao s set e d ias d e in f e cçã o e m a n t id o s at é o 3 9 9 , sen d o e n t ão sa cr if ica d o s.
I I I . M ét o d o s p ara av aliação d o s r e su lt ad o s
A . R e sp o sta p a ra s itê m ic a — Fo i r e alizad a a co n t agem d iár ia d o n ú m e r o d e f o r m a s t r ip o m a s t igo t as p r esen t es no san gu e p e r if é r ico , em an i m ais co n t r o le s e t r at ad o s, o b t id o p o r se cção d a cau d a, co lo ca d o en t r e lâm in a e la m ín u la em go t a p ad r o n izad a, sen d o f e it a a av aliação em 50 cam p o s m icr o scó p ico s d e 4 0 0 X .
B. Te stes d e c u ra — Os a n im ais q u e m o st r av am n egat iv ação d a p ar asit e m ia n o san gu e p e r if é r ico er am su b m e t id o s a xe n o d ia g n ó st ico (co m cin co n in f a s d e R h o d n iu s p r o lix u s ) e f e it a su b -in o - cu lação d e san gu e em cam o n d o n go s r ecém -n as- cid o s. O Xe n o d ia gn ó st ico f o i av alia d o co m 30 e 6 0 d ia s e o r e su lt ad o d a su b -in o cu la ção a v a lia d o p elo e xam e d ir e t o d o san gu e p e r if é r ico d o s an im a is r e cé m -n a scid o s in o cu lad o s.
C. E s tu d o H is t o p a to ló g ic o — To d o s o s an i
m ais f o r a m sa cr if ica d o s e o s ó r gã o s f i x a d o s em f o r m a lin a à 1 0 % e ap ó s in clu são em p ar af in a co r a d o s p ela H e m a t o x ilin a -Eo sin a p ar a e st u d o m icr o scó p ico .
R E SU L T A D O S
I. N ív e is de p ar asit e m ia
O b se r v ad as as p ar asit e m ia s ( Fi g . 1) o b t id a s d o s G r u p o s I (co n t r o le ) e I I I (t r at am e n t o p r e co ce ) co n st at a-se q u e é n it id a m e n t e m e n o s in t en sa, e d e n e gat ivação m ais p r e co ce a p ar asit e m ia n o g r u p o d o s a n im a is t r a t a d o s, e n q u an t o q u e n o s an im a is d o g r u p o co n t r o le há u m a as- ce n ção p r o gr essiva d a p ar asit e m ia a t in g in d o n í ve is b ast an t e e le v ad o s. O s a n im a is d o G r u p o II (t r at am e n t o p r é v io ) n ão ch e gar am a d e se n v o l ver p ar asit e m ia d e t e ct áve l n o san gu e p e r if é r ico m an t en d o -se n e gat ivo s n est e e xam e d u r an t e t o d o o d e co r r e r d o e st u d o .
I I . Le sõ e s h ist o p a t o ló gica s
N o G r u p o I (co n t r o le ) o b ser va-se u m a m io si- t e in t e n sa ( Fi g . 2 ), co m gr an d e s n in h o s d e f o r m as am ast igo t as, d e st r u içã o d e f ib r a s m u scu la res e in f ilt r a çã o p e r i-n e u r al. A o n ív e l d o m io - cár d io a in t e n sid ad e d a in f ilt r a çã o in f la m a t ó r ia var ia d e an im al p ar a a n im a l, se n d o d e u m a m a n eir a ger al in t e n sa, h ave n d o p o u co s p ar asit as.
N o G r u p o II (t r at am e n t o p r é v io ) o s ach ad o s d o m io cá r d io se r e st r in ge m a f o c o s d iscr e t o s d e in f ilt r a d o in f la m a t ó r io p o r ve ze s p e r iv ascu lar e s, n ão sen d o e n co n t r ad as f o r m a s am ast igo t as d o
T. c r u z i; ao n ív e l d a m u scu la t u r a e sq u e lé t ica h á. ap en as r ar o s f o co s d e in f ilt r a çã o d e cé lu la s m o - n o n u cle ar e s ( Fi g . 3) e r a r íssim o s p ar asit as.
N o Gr u p o I I I (t r at am e n t o p r e co ce ) o s asp e c t o s o b se r v ad o s co in cid e m co m o s d o G r u p o II , p ar e ce n d o ain d a m ais d iscr e t o s o s a cú m u lo s d e cé lu la s in f la m a t ó r ia s.
I I I . ín d ice s d e cu r a
Le v an d o -se em co n t a a p ar asit e m ia d o san gu e p e r if é r ico , assim co m o o s r e su lt ad o s d o s
N*
T
R
IP
0
M
A
S
T
./
5
0
CA
M
PO
S
4
0
0
x
Janeiro-Junho, 1981
Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
9
E f e i t o sobre a parasitemia do uso prévio do
Ro
7—1051 em animais infectados pelo
T.
c r u z i
D I A S
D E I N F E C Ç Ã O
10
Re
v. Soc. Bras. Med. Trop.
Vol. XIV - N9s 1 “ 3
F ig . 2— M io s ite in te n s a c o m d is s o c ia ç ã o e d e s tru iç ã o
d e fib r a s m u s c u la re s e m a n im a l c o n t r o le s a c rific a d o a o s 3 6 d ia s d e in fe c ç ã o sem
tratamento.
Fig. 3 — Infiltração focal da cálulat mononuclaares em
m ú s c u lo e s q u e lé tic o d e a n im a l s a c r ific a d o a o s 3 7 d ia s d e in fe c ç ã o c o m 4 1 d ia s d e
tr a ta m e n to .
C O M E N T Á RI O S
Est u d o an t e r io r d e A n d r a d e e Fig u e ir a 3 d e m o n st r o u , co m a m esm a ce p a e d r o ga, elevação d o s ín d ice s d e cu r a p ar a o t r a t a m e n t o in icia d o em f ase p r e co ce d e in f e cção q u an d o co m p a r a d o co m o t r at am e n t o em f ase t a r d ia . Os r e su l t ad o s p r e se n t em e n t e o b t id o s in d ica m u m ín d ice d e cu r a p a r asit o ló gica ain d a m aio r q u an d o o t r at am e n t o é in icia d o m esm o an t e s d a in f e cção d o a n im al co m o T ry p a n o s o m a c r u z i. Basead o s n o s d ad o s q u e d e m o n st r am q u e a ação d o m e d icam e n t o é ain d a m ais e f ica z q u an d o p r é v io o seu u so n o s p e r m it im o s su p o r q u e a ação d a d r o ga se f a z se n t ir t am b é m na f o r m a san gu í- co la , d im in u in d o o n ú m e r o d e p ar asit as a se e st ab elecer na f o r m a am ast igo t a. Tr at a-se p o is d e e f e t u ar , co m o t r at am e n t o p r é vio , u m a d i m in u ição d a car ga p ar asit ár ia a a t in g ir o s t e ci d o s, o q u e au m e n t a a p o ssib ilid a d e d e cu r a d es t es an im ais. A ação d e co m p o st o s a t iv o s so b r e f o r m a s sa n gu íco la s h avia sid o e st u d ad a p o r Br e n e r 5 ap ó s in o cu lação d e t r ip o m a st igo t a s p o r via e n d o ve n o sa em a n im a is p r e viam e n t e t r at ad o s co m d if e r e n t e s co m p o st o s. N o p r e sen t e e st u d o a via in t r a p e r it o n e a l d e in o cu la
ção p e r m it e ao p ar asit a a p e n e t r ação e o c ic lo t issu la r , p o d e n d o -se o b se r v ar a p r e sen ça d e lesõ es in f la m a t ó r ia s d iscr e t a s n o s an im a is p r e via m e n t e t r at ad o s, co m p a r á v e is co m as o b se r v ad as n o s a n im a is t r a t a d o s p r e co ce m e n - t e.
H o u v e n ít id o e f e it o d o t r a t a m e n t o p r é vio so b r e a p ar asit e m ia q u e se t o r n o u su b p at e n t e em t o d o s o s an im a is, co m ín d ice d e cu r a d e 5 5 ,5 % e n q u an t o em t r a t a m e n t o p r o lo n gad o A n d r a d e e Fig u e ir a 3 o b t iv e r a m 1 6 ,7 % d e cu r a p ar asit o ló gica. En t r e t a n t o , p ô d e-se ain d a v e r i f ica r q u e 4 4 ,5 % d o s a n im a is e st avam p ar asit a d o s m esm o q u a n d o su b m e t id o s a t r at am e n t o p r é vio o q u e co m p r o v a o alt o gr au d e r e sist ê n cia ao t r at am e n t o d a ce p a Co lo m b ia n a .
Em b o r a o t r at am e n t o p r é v io à in f e cção seja va n t a jo so p ar a o a u m e n t o d o s ín d ice s d e cu r a em ca m o n d o n go s, est es d a d o s n ão p e r m it e m su p o r q u e est e esq u em a t e r a p ê u t ico p o ssa ser ú t il p ara t r at am e n t o em m assa em zo n a en d ê m ica, o u q u e se p o ssa r e co m e n d ar o u so p r o f i- lá t ico r e gu lar em ár e as e n d ê m icas, d e v id o ao s e f e it o s t ó x i c o s d e scr it o s p o r Le v i e Co l s8 e á p o ssib ilid a d e d e d e se n v o lv im e n t o d e ce p as alt a m e n t e r esist en t e s ao t r a t a m e n t o 2 ; co n t u d o p o d e m se b e n e f icia r d e st e s d a d o s p e sq u i sad o r es e p esso as n ão co n t a m in a d a s em p as sagem p o u co p r o lo n gad a p o r ár ea e n d ê m ica, já q u e o u so d a d r o ga n est as co n d içõ e s se r vi r ia co m o f a t o r d e d im in u iç ã o d a p r o b a b ilid a d e d e in f e cção . O u so p r e co ce d e q u im io t e r á - p ico em caso s d e acid e n t e s d e la b o r a t ó r io p a r ece t a m b é m r e co m e n d áv e l an t e s m esm o q u e se in st ale m sin t o m a s ge r ais o u q u e se p o ssa d e t e ct a r p ar asit ism o n o san gu e p e r if é r ico .
A G R A D E C I M E N T O S
A gr a d e ço à Pr o f e sso r a Sô n ia G . A n d r a d e , as f a cilid a d e s n o la b o r a t ó r io e p ela r e visão d o m an u scr it o .
SU M M A R V
P R O P H Y L A C T IC U S E O F R o 7 -1 0 5 1 I N E X P E R I M E N T A L C H A G A S D IS E A S E I N M IC E .
I n th e p r e s e n t s t u d y s w is s m ic e r e c e iv e d th e d r u g R o 7 1 0 5 1 ( N B e n z y l 2 N itr o im id a z o la c e ta m id e ) b e fo r e in f e c t io n w it h th e C o -lo m b ia n s tr a in o f T . cr u zi a n d re s u lts w e re c o m p a r e d w it h in f e c t io n w it h th e sa m e s tr a in b u t w it h t r e a t m e n t o n th e 7 t h d a y .
Janeiro-Junho, 1981
Re
v. Soc. Bras. Med. Trop.
11
p a ra s ite m ia , x e n o d ia g n o s is , in o c u la t io n in n e w -b o rn m ic e a n d h is to p a th o lo g ic a l fin fin g s .
R e s u lts w e re b e t t e r (5 5 .5 % o f n e g a tiv e s ) in p re tre a te d a n im a is as c o m p a r e d to a n im a is tre a te d o n th e 6 t h d a y f o llo w in g in f e c t io n (2 8 .5 % c u re ra te ).
R E F E R Ê N CI A S B I B L I O G R Á F I C A S
1. A N D R A D E , S.G .; C A R V A L H O , M .L. & F I G U E I R A , R.M . Ca r a ct e r iza çã o m o r - f o b io ló g ica e h ist o p a t o ló gica d e d if e r en t e s ce p as d o T ry p a n o s o m a c ru z i. G az. M é d . B a h ia , 7 0 :3 2 -4 2 , 1 9 7 0 . 2. A N D R A D E , S.G .; A N D R A D E , Z . A . & F I
-G U E I R A , R.M . Est u d o e xp e r im e n t al so b r e a r e sid ê n cia d e u m a cep a d o
T ry p a n o s o m a c r u z i ao B a y -2 5 0 2 . R ev. In s t. M e d . T ro p . S ão P a u lo , 1 9 : 124- 1 2 9 , 1 9 7 7 .
3. A N D R A D E , S.G . & F I G U E I R A , R.M . Es t u d o e xp e r im e n t a l so b r e a ação t e r a p ê u t ica d a d r o ga Ro 7 -1 05 1 na in f e c ção p o r d if e r e n t e s ce p as d o T ry p a n o s o m a c r u z i. R e v. In s t. M e d . T ro p . São P a u lo , 1 9 :3 3 5 -3 4 1 , 19 7 7 .
4. B R E N E R , Z. Co n t r ib u içã o ao e st u d o da t e r ap ê u t ica e xp e r im e n t a l d a d o e n ça d e Ch agas, (t ese). Be lo H o r izo n t e ,
19 6 1.
5. B R E N E R , Z. St u d y o f t h e a ct io n o f so m e act iv e d r u gs again st T ry p a n o s o m a c r u z i Ij lo o d f o r m s. R e v. In s t. M e d .
T ro p . S ão P a u lo , 1 3 :3 0 2 -3 0 6 , 19 7 1 . 6. F E D E R I C I , E. E. ; A B E L M A N , W .B. & N E
V A , F.A . Ch r o n ic an d Pr o gr e ssive m y o ca r d it is an d m y o sit is in C3 H m ice in f e ct e d w it h T ry p a n o s o m a c ru z i. A m e r . J. T ro p . H y g ., 1 3 : 2 7 2 -2 8 0 , 1 9 6 4 .
7. F E R R E I R A , N .O . Tr a t am e n t o d a in f e cção ch agásica co m o Ro 7 -1 0 5 1 . X C o n g resso S o c. Bras. M e d . T ro p . (Cu r it ib a ,
1 9 7 4 ) Su m á r io d as Co m u n ica çõ e s. 8. L E V I , G .C.; A M A T O N ET O , V . & SA N T '
A N A , J. F . d e A . B . A n á lise d as m an i f e st açõ e s co la t e r ais d e vid as ao u so d o m e d icam e n t o Ro 7 -1 0 5 1 , n it r o -im id a- zó li co p r e co n iza d o p ara t e n t at iv as d e t r at am e n t o e sp e cíf ico d a d o e n ça de Ch agas. R e v. In s t. M e d . T ro p . São P a u lo , 1 7 :4 9 -5 4 , 1 9 7 5 .
9. P I Z Z I , T. & P R A G U E R , R. In m u n id a d a Ia so b r e in f e cció n in d u zid a m ed ian t e cu lt iv o s d e T ry p a n o s o m a c r u z id e vir u lên cia at e n u ad a. B o i. In f. P a ra sit. C h i le n a s, 7 : 2 0 -2 1 , 1 9 5 2 .
10. R A SSI , A . Te n t a t iv a s d e t r at am e n t o e t io ló -g ico da d o e n ça d e Ch a-gas co m o co m p o st o Ro 7 -1 0 5 1 — r e su lt ad o s p r e lim i n ares. X Co n gr e sso So c. Br as. M ed. Tr o p . (Cu r it ib a , 1 9 7 4 ). Pr o gr am a e su m ár io d as co m u n ica çõ e s.
