DESENVOLVIMENTO DE SISTEMAS MAGNÉTICOS COM POTENCIALIDADES TERAPÊUTICAS PARA VETORIZAÇÃO DE
FÁRMACOS
Érica Lira da Silva
Natal 2010
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DESENVOLVIMENTO DE SISTEMAS MAGNÉTICOS COM POTENCIALIDADES TERAPÊUTICAS PARA VETORIZAÇÃO DE
FÁRMACOS
Érica Lira da Silva
Dissertação apresentada à Universidade Federal do Rio Grande do Norte, para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde pelo Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde.
Orientador: Prof. Dr. Artur da Silva Carriço
Natal
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
COORDENADOR (A) DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
Prof.a Dra. Técia Maria de Oliveira Maranhão
NATAL 2010
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DESENVOLVIMENTO DE SISTEMAS MAGNÉTICOS COM POTENCIALIDADES TERAPÊUTICAS PARA VETORIZAÇÃO DE
FÁRMACOS
BANCA EXAMINADORA
Presidente da Banca
Prof. Dr. Artur da Silva Carriço (Universidade Federal do Rio Grande do Norte-UFRN)
Membros Titulares
Prof. Dr. Artur da Silva Carriço (Universidade Federal do Rio Grande do Norte-UFRN)
Prof. Dr. Matheus de Freitas Fernandes Pedrosa (Universidade Federal do Rio Grande do Norte-UFRN)
DEDICATÓRIA
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Artur Carriço, pelo empenho na minha formação e sua imensa dedicação aos alunos e seu enorme investimento profissional e pessoal em prol da minha formação.
Ao Prof. Dr. Sócrates Egito, pelas oportunidades concedidas em seu laboratório, pela confiança dispensada e pelo incentivo à minha autonomia. Ao Prof. Aldo Medeiros pela colaboração no projeto de vetorização magnética de antibióticos;
A minha amiga Amanda pela sua amizade sincera e sua preocupação constante com a minha progressão e o meu bem-estar na pesquisa.
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde que possibilitou a implementação deste trabalho;
A CAPES pelo concedimento da bolsa de estudos que custeou minhas despesas nesse período;
Aos professores responsáveis pelos laboratórios nos quais pudemos utilizar os equipamentos bem como os alunos e funcionários que nos ajudaram. A minha amiga Juliana Fernandes, que iniciou os estudos com o projeto para tratamento para infecções por Helicobacter pylori, e quem muito me ajudou na continuidade do mesmo.
Aos amigos Thales Renan e Rafael Pereira pela dedicação e zelo ao longo do desenvolvimento do trabalho;
À Gyselle Holanda e Júnior Xavier, pelo companheirismo constante; A Elquio Eleamen, pela valiosa parceria no projeto;
A todos os companheiros do LASID pela cumplicidade e amizade sincera; Aos funcionários do PPGCSA, pela disponibilidade e colaboração;
Aos funcionários da Coordenação e do Departamento de Farmácia pela boa vontade e colaboração ao longo do mestrado;
Aos amigos do LACEN pela compreensão e companheirismo na fase final do mestrado;
A todos que contribuíram direta ou indiretamente na realização deste trabalho;
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA... v
AGRADECIMENTOS ...vi
LISTA DE FIGURAS ...ix
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS... x
RESUMO...xi
1. INTRODUÇÃO... 1
2. REVISÃO DE LITERATURA... 4
3. ANEXAÇÃO DE ARTIGO ... 9
3.1. Título do Artigo ... 9
4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES ... 15
5. APÊNDICE ... 19
Apêndice I: Publicações geradas no biênio 2008-2009... 19
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 24
LISTA DE FIGURAS
Fig.1. Figura esquemática da bactéria Helicobacter pylori na mucosa estomacal Fig.2. Vetorização Magnética
Fig.3. Desenho esquemático do processo de secagem por aspersão
LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
LASID Laboratório de Sistemas Dispersos
LACEN Laboratório Central Dr. Almino Fernandes RMN Ressonância Magnética Nuclear
Fe3O4 Magnetita
H. pylori Helicobacter pylori
RESUMO
A vetorização magnética tem sido investigada como uma forma de entrega local de fármacos combinando precisão, mínima intervenção cirúrgica e concentração satisfatória do fármaco na região de interesse. Partículas magnéticas são atraídas a partir da aplicação de um campo magnético e fármacos associados a essas partículas podem ser direcionados ao seu sítio de ação através de uma aplicação seletiva do campo na região de interesse.
Helicobacter pylori é a mais comum causa de infecção bacteriana crônica no
estômago. O tratamento padrão é a tripla terapia oral contendo dois antibióticos e um inibidor da bomba de prótons. Sendo assim, um perfil de liberação prolongada é de suma importância para essas formulações. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um sistema magnético com potencial emprego na vetorização de antibiótico por via oral. Inicialmente, partículas magnéticas foram produzidas por co-precipitação de sais de ferro em meio alcalino. Em seguida, as partículas foram revestidas a partir da dispersão da suspensão magnética em uma solução contendo o polímero dissolvido e a amoxicilina, e então submetido à secagem por aspersão (spray-drying). Através das caracterizações realizadas pôde-se verificar a obtenção de um potencial sistema para vetorização de fármacos por via oral contendo micropartículas de magnetita e amoxicilina revestidos por um polímero gastro-resistente. Adicionalmente, um importante aspecto nesse trabalho é a abertura de novas perspectivas para o revestimento de micropartículas magnéticas através da técnica de spray-drying.
1. INTRODUÇÃO
O interesse no desenvolvimento de novos sistemas terapêuticos vem assumindo posição de destaque nos últimos anos. Tal investigação envolve o trabalho multidisciplinar necessário para o desenvolvimento de novas tecnologias.
Partículas magnéticas vêm sendo alvo de vários estudos tendo em vista seu enorme potencial de aplicação em diversas áreas. Em ciências biomédicas, tais partículas podem ser empregadas como carreadores para vetorização de fármacos, agentes de contraste para ressonância magnética nuclear (RMN), marcadores de motilidade intestinal, dentre outros usos (1-4).
Em se tratando de novas formulações para fármacos, tem-se que a via de administração é um aspecto crucial quando da escolha da terapêutica a ser empregada. A via oral é a rota mais escolhida para administração de fármacos por não ser invasiva, proporcionando assim, maior conforto e adesão dos pacientes em detrimento das demais vias. Entretanto, fármacos administrados oralmente podem ter inconvenientes como sabor desagradável, inativação no pH ácido do estômago ou efeito de primeira passagem. Além disso, é mais difícil de controlar os fenômenos de biodistribuição por essa via, sendo requeridas maiores quantidades de princípio ativo, o que em parte é responsável pelos efeitos adversos observados (5).
Tais sistemas permitem administração oral de fármacos de estreita janela de absorção na parte superior do trato gastrointestinal ou com fraca estabilidade no cólon. Além disso, o fármaco pode agir localmente no estômago ou permanecer mais tempo em contato com a membrana absortiva, aumentando sua eficácia. Isto é especialmente importante no tratamento de microorganismos que colonizam o estômago devido à perda de medicamentos pelo esvaziamento gástrico, acidez gástrica e o impedimento da camada de muco (9). No caso da bactéria Helicobacter pylori, que se insere profundamente na camada mucosa gástrica (Fig. 1) o prolongamento da aplicação local do fármaco é necessária para a difusão mais eficiente do medicamento para as bactérias (10). Além disso, a eficácia da aplicação tópica de antibióticos pode às vezes ser reforçada pela absorção na parede gástrica, seguido de re-secreção no lúmen (11-13).
Fig.1. Figura esquemática da bactéria Helicobacter pylori na mucosa estomacal (14).
2. REVISÃO DE LITERATURA
A tecnologia de liberação controlada de fármacos representa uma das fronteiras na área da ciência, a qual envolve uma equipe científica multidisciplinar, contribuindo para o bem estar da sociedade. Estes sistemas de liberação oferecem inúmeras vantagens quando comparadas com as formas farmacêuticas convencionais, que incluem aumento da eficácia, redução da toxicidade, aumento da comodidade e da adesão ao tratamento por parte do paciente (16, 17).
A tecnologia de novos sistemas terapêuticos pode oferecer uma liberação controlada do fármaco, bem como uma proteção, por acoplar o mesmo a partículas carreadoras tais como emulsões submicrônicas, micropartículas e lipossomas, os quais modulam a liberação e as características de absorção do fármaco. Tais sistemas têm atraído bastante interesse nos últimos anos, principalmente os sistemas que induzem a liberação do fármaco em um determinado órgão alvo (18, 19).
No campo da tecnologia farmacêutica, a vetorização de fármacos se apresenta como uma alternativa promissora. Essa técnica consiste em associar os princípios ativos a um vetor visando modular e, se possível, controlar totalmente sua biodistribuição. Após a administração, os princípios ativos tendem a se distribuir para vários tecidos e órgãos segundo um processo que ocorre em função das propriedades físico-químicas da molécula. O vetor é uma forma farmacêutica que engloba o fármaco e, desse modo, é ele que passa a ser responsável pelas propriedades farmacocinéticas do princípio ativo (20).
e, como tais, apresentam como inconvenientes a heterogeneidade e os custos de processamento elevados. Por outro lado, os sistemas físico-químicos afirmam-se como vetores de alto potencial, sendo representados pelos lipossomas, micropartículas e nanopartículas, dentre outros (20).
Considerando a finalidade biomédica, óxidos de ferro como magnetita (Fe3O4) são bastante explorados, devido suas propriedades de mobilidade na
presença de campo magnético (magnetoforese) e biocompatibilidade, sendo um dos mais comuns carreadores magnéticos empregados (21).
Sistemas magnéticos, classificados como sistemas físico-químicos, são candidatos promissores à vetorização de fármacos (22). Sendo assim, um fármaco associado a tais partículas, formando um sistema, pode ser ativamente direcionado ao local de interesse por meio da aplicação seletiva de um campo magnético externo (Fig. 2) (23, 24).
Fig. 2. Vetorização Magnética (20)
principalmente quando se desejar aumentar a permanência de princípios ativos no ambiente ácido do estômago.
A fim de conferir proteção contra baixos valores de pH, vêm sendo utilizados polímeros pH-dependentes, sistemas tempo-dependentes e polímeros biodegradáveis (26). Os polímeros acrilatos e seus derivados são conhecidos como Eudragit®, sendo os primeiros polímeros sintéticos usados como material de proteção no campo farmacêutico (27). O Eudragit®-S100 é um poliânion (28) insolúvel em água e gastro-resistente, sendo utilizado para sistemas pH-dependentes, possuindo degradação em pH maior ou igual a 7 (29).
Convencionalmente, partículas de magnetita são sintetizadas pela coprecipitação de sais de ferro FeSO4 e FeCl3 1:2 em meio alcalino (30). Para
o revestimento das partículas, podem-se utilizar diferentes métodos, dentre eles: evaporação do solvente, secagem por aspersão, reticulação interfacial, entre outras tecnologias (31-33).
Fig.3. Desenho esquemático do processo de secagem por aspersão (spray-drying). (1) Filtro de
ar; (2) Compressor; (3) Aquecimento; (4) Bomba peristáltica; (5) Controle de temperatura; (6) Termopar de entrada; (7) Atomizador; (8) (a): ar comprimido; (b) alimentador; (8) Câmara de secagem; (9) Ciclone; (10) Coletor (36).
gástrico, sobrevivendo no ambiente estomacal em associação com o epitélio, e driblando o sistema imunológico. Entretanto, esta interação por vezes resulta em severas patologias (37). Compreender como este organismo interage e sobrevive à ambiente tão hostil é essencial para a formulação de uma estratégia inteligente para lidar com as suas consequências clínicas. O tratamento padrão é a tripla terapia contendo um inibidor da bomba de prótons, como Omeprazol, e dois antibióticos, que podem ser Amoxicilina, Claritromicina ou Metronidazol. O fracasso do tratamento padrão se deve principalmente à resistência que a bactéria adquire ao antibiótico devido seu amplo uso (38-41). A biodisponibilidade do fármaco é um aspecto crucial na eficácia terapêutica, sendo um dos fatores essenciais o tempo de permanência desses fármacos no local de absorção. Uma possibilidade para se obter uma terapêutica mais eficiente é a vetorização magnética de antibióticos.
3. ANEXAÇÃO DE ARTIGO
3.1. Título do Artigo: Development of a magnetic system for the treatment of
Helicobacter pylori infections
4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES
A microtecnologia é uma ferramenta multidisciplinar que tem se destacado nos últimos anos em diversas áreas científicas e tecnológicas. Sua interface com a área biomédica tem permitido a criação de novos materiais e o desenvolvimento de novos produtos e processos. Trata-se de uma área do conhecimento com grande potencial de geração de inovações e que vem despertando interesses econômicos e comerciais. No âmbito farmacêutico, esses estudos têm sido empregados no desenvolvimento de sistemas carreadores de fármacos (43).
Carreadores magnéticos de fármacos tem sido objeto de estudo de diversos pesquisadores para a vetorização de antineoplásicos (1, 44, 45). Porém no que se refere ao emprego por via oral na vetorização de fármacos os estudos ainda são incipientes. Diante destes aspectos, este projeto foi delineado no sentido de desenvolver um novo sistema para a vetorização magnética de antibióticos para emprego por via oral.
Para o estudo de vetorização de antibióticos por via oral foi então estabelecida uma metodologia de produção de partículas magnéticas polimerizadas utilizando-se a metodologia de secagem por aspersão. A técnica empregada possui diversas vantagens dentre elas a possibilidade de transposição de escala (47) o que possibilita sua utilização industrial para a finalidade discutida no presente projeto.
Inicialmente, foram necessários inúmeros testes piloto até a obtenção de um rendimento de material que possibilitasse a realização das caracterizações pretendidas. O produto obtido é fruto de intensos estudos os quais permitiram a abertura de grandes perspectivas de estudo na área e apresentado a comunidade científica através do artigo apresentado acima componente desta tese.
Foram realizadas caracterizações físicas e químicas do material a fim de estudar o tipo de material obtido ao final da secagem por aspersão e quantificar o fármaco presente no produto final. De acordo com os dados obtidos pelas caracterizações realizadas do sistema magnético produzido, pode-se verificar que foi desenvolvido um sistema inovador com grande potencial para a vetorização de antimicrobianos. Adicionalmente verificou-se que a resposta magnética do vetor pode ser modulada a partir do conteúdo inicial de magnetita adicionado antes do processo de aspersão.
realizadas e serão contemplados no decorrer do projeto no curso de Doutorado no Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde (PpgCSA).
O cronograma de execução, anteriormente determinado na elaboração do projeto de mestrado, foi cumprido e todas as metas foram alcançadas contando com a colaboração de alunos de iniciação científica componentes do nosso grupo de pesquisa.
Desde o início da graduação tive a grande oportunidade de participar de um grupo de pesquisa como aluna de iniciação científica e desta forma participar ativamente de diversos trabalhos de cunho interdisciplinar envolvendo diferentes áreas tais como medicina, farmácia e, particularmente a física, o que possibilitou enriquecimento intelectual imensurável e um diferencial nos trabalhos desenvolvidos a partir da utilização de caracterizações magnéticas. Adicionalmente, os trabalhos desenvolvidos no grupo de pesquisa são extremamente inovadores o que tem sido reconhecido internacionalmente e permitiu enriquecer o currículo participando de seis publicações de artigos em periódicos nacionais e internacionais além de vários trabalhos apresentados em anais de congressos e ainda registrar um pedido de patente do produto obtido a partir da realização deste projeto. Ainda, recentemente fomos convidados a redigir um capítulo de livro sobre aplicações de partículas magnéticas na área biomédica a ser publicado por uma editora internacional, a Trans.Tech Publications Co.
5. APÊNDICE
Apêndice I: Publicações geradas no biênio 2008-2009
- Artigos completos publicado em periódicos:
1. Silva, Érica L.; Carvalho, Juliana F.; Pontes, Thales R.F.; Oliveira, Elquio E. ; Francelino, Bárbara L.; MEDEIROS, Aldo C.; do Egito, E. Sócrates T.; Araujo, José H.; Carriço, Artur S. Development of a magnetic system for the treatment of Helicobacter pylori infections. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, v. 321, p. 1566-1570, 2009
2. SILVA, Amanda Karine Andriola; SILVA, Érica Lira da; SOARES, Luíz Alberto Lira; NAGASHIMA JÚNIOR, Toshiyuki; ARAÚJO, Ivonete Batista de; CARRIÇO, Artur da Silva; EGITO, EST. Development of superparamagnetic microparticles for biotechnological purposes. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 34, p. 1111-1116, 2008.
- Registro de patente:
1. Carriço, A. S.; MEDEIROS, A. C.; SILVA, Érica Lira da; CARVALHO, J. F.; Pontes, Thales R.F.; EGITO, Erivaldo Sócrates Tabosa do; Araujo, José H. Sistema Magnético para Vetorização de Antibióticos para Tratamento de Infecções por Helicobacter pylori. 2009.
- Capítulo de livro:
Drug targeting and other recent applications of magnetic carriers in therapeutics. In: Advanced Bioceramics for Medical Applications. Trans.Tech Publications Co. (EM FASE DE EDITORAÇÃO-2010)
- Trabalhos publicados em anais de congressos:
1. CARVALHO, Juliana Fernandes de; SILVA, E.L.; PONTES, T. R. F.; EGITO, EST; CARRIÇO, Artur da Silva . VETORIZAÇÃO MAGNÉTICA PARA OTIMIZAR O TRATAMENTO DE INFECÇÕES POR Helicobacter
pylori. In: 61 Reunião anual da SBPC, 2009, Manaus.
2. PONTES, T. R. F.; SILVA, Érica Lira da; PEREIRA NETO, R. A.; CARVALHO, Juliana Fernandes de ; REBOUCAS, G. O. G.; SPINELLI, R. M. R. P.; EGITO, Eryvaldo Socrates Tabosa do; CARRIÇO, Artur da Silva. Emprego de Campo Magnético no Aumento de Permeação transdérmica de Farmácos e suas Aplicações na Terapêutica. In: I Encontro Multidisciplinar em Saúde: Avanços, Desafios e Perspectivas, 2009, Natal.
4. SILVA, Érica Lira da; CARVALHO, Juliana Fernandes de; PONTES, T. R. F.; PEREIRA NETO, R. A.; EGITO, Eryvaldo Socrates Tabosa do; CARRIÇO, Artur da Silva. Magnetite content evaluation on magnetic drug delivery systems by spectrophotometry. In: 21st International Symposium on Analysis, 2009, Orlando.
5. CARVALHO, Juliana Fernandes de; CARRIÇO, Artur da Silva; PEREIRA NETO, R. A.; PONTES, T. R. F.; SILVA, Érica Lira da. Influencia do Campo Magnético em Cultura de Candida albicans. In: Congresso de iniciação científica, 2009, Natal. XX CIC.
6. PONTES, T. R. F.; CARRIÇO, Artur da Silva; SILVA, Érica Lira da; PEREIRA NETO, R. A.; EGITO, Eryvaldo Sócrates Tabosa do. ESTUDO IN VITRO DA INFLUÊNCIA DO CAMPO MAGNÉTICO SOBRE A PERMEAÇÃO TRANSDÉRMICA DE FÁRMACOS. In: Congresso de Iniciação científica, 2009, Natal. XX CIC.
7. SILVA, Érica Lira da; CARVALHO, Juliana Fernandes de; PONTES, T. R. F.; OLIVEIRA, Élquio Eleamem de; Carrico, B.L.M.F. ; EGITO, Eryvaldo Socrates Tabosa do; CARRIÇO, Artur da Silva. Development of a magnetic system for treatment of Helicobacter pilory infections. In: 7th International Conference Scientific and clinical applications of magnetic carriers, 2008, Vancouver.
Eryvaldo Socrates Tabosa. Synthesis and characterization of xylan-coated magnetite microparticles, an alternative for the oral use. In: 7th International Conference Scientific and clinical applications of magnetic carriers, 2008, Vancouver.
9. Carrico, B.L.M.F.; SILVA, Érica Lira da; CARVALHO, Juliana Fernandes de; PONTES, T. R. F.; OLIVEIRA, A. G.; EGITO, Eryvaldo Socrates Tabosa do; CARRIÇO, Artur da Silva. Adsorption of doxorubicin onto magnetic nanoparticles for drug targeting. In: 7th international Conference Scientific and Clinical Applications of Magnetic Carriers, 2008, Vancouver.
10. PONTES, T. R. F.; SILVA, A; CARVALHO, Juliana Fernandes de ; EGITO, Eryvaldo Socrates Tabosa do ; CARRIÇO, Artur da Silva . Synthesis of nanoparticles for magnetic drug targeting. In: I International Symposium in Pharmaceutical Sciences of Northeast Brazil, 2008, Natal
11. SANTIAGO, Rosilene Rodrigues; GOUVEIA, I.S.L.P.; SILVA, K.G.H.; Silva, Érica L.; VERISSIMO, L.M.; LOPES, V.S.; EGITO, Eryvaldo Socrates Tabosa do. Emulsions containing sesame oil for the treatment of Diaper Dermatitis. In: I Internatonal Symposium in Pharmaceutical Sciences of Northeast Brazil, 2008.
magnetita durante a síntese com PVA e suas consequências sobre a vetorização magnética. In: III Congresso Norte-Nordeste de Multirresistência Bacteriana, 2008, Recife.
13. PONTES, T. R. F.; CARVALHO, Juliana Fernandes de; SILVA, Érica Lira da; EGITO, Eryvaldo Sócrates Tabosa do; CARRIÇO, Artur da Silva. Partículas de magnetita para a vetorização de fármacos. In: XIX Congresso de Iniciação Científica, 2008, Natal.
14. SILVA, Érica Lira da; PONTES, T. R. F.; CARVALHO, Juliana Fernandes de; Carrico, B.L.M.F.; CARRIÇO, Artur da Silva. Desenvolvimento de nanopartículas magnéticas para a vetorização de doxorrubicina. In: XIX Congresso de Iniciação Científica, 2008, Natal.
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Gupta AK, Gupta M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications. Biomaterials. 2005;26(18):3995-4021. 2. Aviles MO, Ebner AD, Ritter JA. In vitro study of magnetic particle seeding for implant-assisted-magnetic drug targeting: Seed and magnetic drug carrier particle capture. Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2009;321(10):1586-90.
3. Ito A, Shinkai M, Honda H, Kobayashi T. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles. Journal of Bioscience and Bioengineering. 2005;100(1):1-11.
4. Neuberger T, Schopf B, Hofmann H, Hofmann M, von Rechenberg B. Superparamagnetic nanoparticles for biomedical applications: Possibilities and limitations of a new drug delivery system. Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2005;293(1):483-96.
5. des Rieux A, Fievez V, Garinot M, Schneider YJ, Preat V. Nanoparticles as potential oral delivery systems of proteins and vaccines: A mechanistic approach. Journal of Controlled Release. 2006;116(1):1-27.
6. Streubel A, Siepmann J, Bodmeier R. Drug delivery to the upper small intestine window using gastroretentive technologies. Current Opinion in Pharmacology. 2006;6(5):501-8.
8. Guan J, Zhou LY, Nie SF, Yan TX, Tang X, Pan WS. A novel gastric-resident osmotic pump tablet: In vitro and in vivo evaluation. International Journal of Pharmaceutics. 2010;383(1-2):30-6.
9. Goddard AF, Logan RPH. Diagnostic methods for Helicobacter pylori detection and eradication. British Journal of Clinical Pharmacology. 2003;56(3):273-83.
10. Schreiber S, Konradt M, Groll C, Scheid P, Hanauer G, Werling HO, et al. The spatial orientation of Helicobacter pylori in the gastric mucus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004;101(14):5024-9.
11. Endo H, Yoshida H, Ohmi N, Ohta K, Higuchi S, Suga T. Localization of [C-14]clarithromycin in rat gastric tissue when administered with lansoprazole and amoxicillin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2002;50(2):285-8. 12. Endo H, Yoshida H, Ohmi N, Ohta K, Higuchi S. Localization of [C-14]amoxicillin in rat gastric tissue when administered with lansoprazole and clarithromycin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001;48(6):923-6.
13. Bardonnet PL, Faivre V, Pugh WJ, Piffaretti JC, Falson F. Gastroretentive dosage forms: Overview and special case of Helicobacter pylori. Journal of Controlled Release. 2006;111(1-2):1-18.
14. Yang LB, Eshraghi J, Fassihi R. A new intragastric delivery system for the treatment of Helicobacter pylori associated gastric ulcer: in vitro evaluation. Journal of Controlled Release. 1999;57(3):215-22.
16. Kumar M. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2000;3(2):234-58.
17. Lachman L, et al. Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica. 1 ed: PharmaBooks; 2001.
18. Ruenraroengsak P, Cook JM, Florence AT. Nanosystem drug targeting: Facing up to complex realities. Journal of Controlled Release. 2010;141(3):265-76.
19. Minko T. Drug targeting to the colon with lectins and neoglycoconjugates. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004;56(4):491-509.
20. Pusieux F TL. Vectorisation et vecteurs de médicaments. STP Pharmaceutical Science 1989;5:107-13.
21. Koneracka M, Kopcansky P, Timko M, Ramchand CN. Direct binding procedure of proteins and enzymes to fine magnetic particles. Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2002;252(1-3):409-11.
22. Murilo ME, S. et al. Liberación controlada de principios activos mediante el empleo de formulaciones gálenicas. Revista de Medicina de la Universidad de Navarra. 2001:19-34.
23. Voltairas PA, Fotiadis DI, Michalis LK. Hydrodynamics of magnetic drug targeting. Journal of Biomechanics. 2002;35(6):813-21.
26. Paipa C, Mateo M, Godoy I, Poblete E, Toral MI, Vargas T. Comparative study of alternative methods for the simultaneous determination of Fe+3 and Fe+2 in leaching solutions and in acid mine drainages. Miner Eng. 2005;18(11):1116-9.
27. Moustafine RI, Kabanova TV, Kemenova VA, Van den Mooter G. Characteristics of interpolyelectrolyte complexes of Eudragit E100 with Eudragit L100. Journal of Controlled Release. 2005;103(1):191-8.
28. Zelko R, Orban A, Suvegh K, Riedl Z, Racz I. Effect of plasticizer on the dynamic surface tension and the free volume of Eudragit systems. International Journal of Pharmaceutics. 2002;244(1-2):81-6.
29. Moustafine RI, Kemenova VA, Van den Mooter G. Characteristics of interpolyelectrolyte complexes of Eudragit E 100 with sodium alginate. International Journal of Pharmaceutics. 2005;294(1-2):113-20.
30. Dallas P, Georgakilas V, Niarchos D, Komninou P, Kehagias T, Petridis D. Synthesis, characterization and thermal properties of polymer/magnetite nanocomposites. Nanotechnology. 2006;17(8):2046-53.
31. Kim JW, Cho SA, Kang HH, Han SH, Chang IS, Lee OS, et al. New approach to produce monosized polymer microcapsules by the solute co-diffusion method. Langmuir. 2001;17(18):5435-9.
32. Gouin S. Microencapsulation: industrial appraisal of existing technologies and trends. Trends in Food Science & Technology. 2004;15(7-8):330-47.
chitosan microspheres. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2002;53(2):233-9.
35. Gharsallaoui A, Roudaut G, Chambin O, Voilley A, Saurel R. Applications of spray-drying in microencapsulation of food ingredients: An overview. Food Research International. 2007;40:1107-21.
36. Rattes ALR, Oliveira WP. Spray drying conditions and encapsulating composition effects on formation and properties of sodium diclofenac microparticles. Powder Technology. 2007;171(1):7-14.
37. Amieva MR, El-Omar EM. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection. Gastroenterology. 2008;134(1):306-23.
38. Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006(2).
39. Megraud F. Basis for the management of drug-resistant Helicobacter pylori infection. Drugs. 2004;64(17):1893-904.
40. Glupczynski Y, Megraud F, Lopez-Brea M, Andersen LP. European Multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2001;20(11):820-3.
41. Rajinikanth PS, Mishra B. Floating in situ gelling system for stomach site-specific delivery of clarithromycin to eradicate H-pylori. Journal of Controlled Release. 2008;125(1):33-41.
43. Silva AKA, Silva EL, Carriço AS, Egito EST. Magnetic carriers: a promising device for targeting drugs into the human body. Current pharmaceutical design. 2007;13(11):1179-85.
44. Alexiou C, Arnold W, Klein RJ, Parak FG, Hulin P, Bergemann C, et al. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting. Cancer research. 2000;60(23):6641-8.
45. Mornet S, Vasseur S, Grasset F, Veverka P, Goglio G, Demourgues A, et al. Magnetic nanoparticle design for medical applications. Progress in Solid State Chemistry. 2006;34(2):237-47.
7. ABSTRACT
Magnetic targeting is being investigated as a means of local delivery of drugs, combining precision, minimal surgical intervention, and satisfactory concentration of the drug in the target region. In view of these advantages, it is a promising strategy for improving the pharmacological response. Magnetic particles are attracted by a magnetic field gradient, and drugs bound to them can be driven to their site of action by means of the selective application of magnetic field on the desired area. Helicobacter pylori is the commonest chronic bacterial infection. The treatment of choice has commonly been based upon a triple therapy combining two antibiotics and an anti-secretory agent. Furthermore, an extended-release profile is of utmost importance for these formulations. The aim of this work was to develop a magnetic system containing the antibiotic amoxicillin for oral magnetic drug targeting. First, magnetic particles were produced by coprecipitation of iron salts in alkaline medium. The second step was coating the particles and amoxicillin with Eudragit® S-100 by spray-drying technique. The system obtained demonstrated through the characterization studies carried out a possible oral drug delivery system, consisting in magnetite microparticles and amoxicillin, coated with a polymer acid resistant. This system can be used to deliver drugs to the stomach for treatment of infections in this organ. Another important finding in this work is that it opens new prospects to coat magnetic microparticles by the technique of spray-drying.
