182 Revista Brasileira de Terapia Intensiva Vol. 19 Nº 2, Abril-Junho, 2007
RESUMO
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os biomarcadores
são ferramentas diagnósticas discriminatórias entre o estado de saúde e doença. O objetivo deste estudo foi reconhecer a aplicação clínica dos biomarcadores de função renal na prática clínica, com a i nalidade de disponibilizar conhecimento do avanço diagnóstico da lesão renal aguda (LRA).
MÉTODO: Estudo descritivo de levantamento bibliográ-i co de perbibliográ-iódbibliográ-icos bibliográ-indexados de 1975 a outubro de 2006, por meio das bases de dados LILACS e PubMed.
RESULTADOS: Foram disponibilizados 505 artigos nas bases de dados PubMed e 6 nas do LILACS. Foram se-lecionados 106 artigos e, após leitura na íntegra, apenas 69 traduziam a abordagem temática pretendida.
CONCLUSÕES: Nesse levantamento foi verii cado
que apesar do progresso na compreensão dos meca-nismos celular e molecular envolvendo a LRA, ainda existe um hiato entre a compreensão e a aplicação de tratamentos efetivos e especíi cos na prevenção e con-trole dessa síndrome.
Unitermos: biomarcador biológico, insui ciência renal aguda
Avaliação da Função Renal: Creatinina
e outros Biomarcadores*
Evaluation of Renal Function: Creatinine and other Biomarkers
Márcia Cristina da Silva Magro1 , Maria de Fátima F. Vattimo2
1. MS, Enfermeira da Unidade de Recuperação Cardíaca do Instituto do Coração do HC-FMUSP e Doutora da Escola de Enfermagem da USP
2. MS, PhD, Professora da Escola de Enfermagem da USP
*Recebido do Instituto do Coração do Hospital de Clínicas da Fa-culdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), São Paulo, SP
Apresentado em 23 de janeiro de 2007 Aceito para publicação em 10 de maio de 2007
Endereço para correspondência: Márcia Cristina da Silva Magro
Alameda Santos, 663/83, BL B Cerqueira César 01419-001 São Paulo, SP
Fone: (11) 3284-1376
E-mail: ppmmagro@uol.com.br
©Associação de Medicina Intensiva Brasileira, 2007
SUMMARY
BACKGROUND AND OBJECTIVES: Biomarkers are
diagnostic tools which discriminate between the good health and the illness. This study had as objective to recognize the clinical application of the renal function biomarkers in the clinical practice, in order to inform the diagnostic advances of the acute kidney injury (AKI).
METHODS: Descriptive study of bibliographical survey of indexed periodicals from 1975 to October, 2006, by means of the LILACS and PubMed databases.
RESULTS: Were available 505 articles from the biblio-graphical survey in the PubMed database and 6 in the Lilacs database. 106 articles were selected and, after full reading, only 69 referred to the intended thematic approach.
CONCLUSIONS: In this survey, it was verii ed that despite the progresses in the molecular and cellular mechanisms understanding related to AKI, there is still a gap between the comprehension and the application of effective and specii c therapeutics in the prevention and control of this syndrome.
Key Words:acute renal failure, biological biomarker
INTRODUÇÃO
A lesão renal aguda (LRA) é freqüentemente obser-vada em pacientes internados e sua prevalência está aumentando, principalmente na população idosa, com múltiplas comorbidades e em pacientes com doenças consideradas graves como neoplasia entre outras1. Ela
representa uma condição clínica causada pela diminui-ção ou perda da capacidade de manutendiminui-ção dos equi-líbrios ácido-base e hidroeletrolítico.
Apesar do progresso terapêutico e tecnológico observa-do nos últimos anos, o prognóstico da LRA permanece sombrio. Ela é considerada uma complicação freqüente nas unidades de terapia intensiva (UTI) e seu diagnósti-co tardio repercutem em elevada mortalidade.
Sabidamente, as manifestações clínicas da LRA são
RBTI
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incipientes, silenciosas e se confundem com sinais clí-nicos de diversas outras morbidades, sendo freqüen-temente percebidas quando constatadas alterações em exames laboratoriais de rotina, como a uréia e prin-cipalmente a creatinina.
Contudo, elevações nos níveis séricos da creatinina são atualmente os sinais mais indicativos de compro-metimento da função renal. Apesar de representar a principal estratégia de identii cação dessa síndrome, a creatinina é considerada um teste especíi co, entre-tanto tardio, pouco sensível e impreciso. Ela se altera apenas quando já existe perda de aproximadamente 50% da função renal. A contraposição ao uso conven-cional desses indicadores se apercebe de situações mais desfavoráveis como é o caso na disfunção como a insui ciência hepática, na qual não há indicadores di-retos de função e o seu diagnóstico e a conseqüente intervenção, tardam mais ainda. Em nenhum dos dois casos deve haver, contudo, resignação cientíi ca nem tampouco clínica.
O relativo descompasso da creatinina com o real esta-do funcional e sua baixa sensibilidade e especii cidade se traduzem em diagnóstico tardio e tratamento mais tardio ainda, medidas de prevenção próxima de zero e, por i m, alta mortalidade. Tal panorama tem deixado marcas precisas na epidemiologia da LRA.
Esse cenário desfavorável da LRA tem gerado então questionamentos sobre conceitos até então intocá-veis. Um deles é a busca para identii cação de bio-marcadores mais precisos da função renal. Há de se conhecer indicadores de função renal, interpretados por toda equipe proi ssional, que tenham desempenho discriminatório superior àqueles mencionados. Já se sabe acerca desses novos testes.
Genericamente, biomarcadores são ferramentas que podem fornecer alguma informação necessária, es-pecialmente quando usado em conjunto com dados clínicos e laboratoriais2,3. Um biomarcador deve
con-sistir em indicador de processos biológicos, patogê-nicos ou resposta farmacológica para um tratamento terapêutico3.
A busca por novos biomarcadores para detecção da lesão renal está se desenvolvendo rapidamente com o avanço da tecnologia. Com melhores biomarcadores, possivelmente, tornará viável a detecção precoce da lesão renal, a identii cação de lesões subclínicas, o for-necimento de informação prognóstica do curso da doen-ça, a identii cação dos segmentos mais afetados, a ava-liação da resposta para determinados tratamentos e a classii cação dos pacientes de risco para lesão renal4.
O objetivo deste estudo foi apresentar o resultado de um levantamento bibliográi co sobre os novos biomar-cadores de função renal para que se possa reconhecer a sua aplicação na prática clínica, no sentido de dis-ponibilizar conhecimento do avanço no diagnóstico da lesão renal aguda, que poderá rel etir-se na tomada de decisão precoce junto ao paciente em risco para LRA.
MÉTODO
Este estudo é de caráter descritivo, baseado em levan-tamento bibliográi co de periódicos indexados.
Foi realizada busca bibliográi ca utilizando as bases de dados LILACS (Literatura Técnica-Cientíi ca em Ciên-cias da Saúde) e PubMed, envolvendo os periódicos do período de 1975 até outubro de 2006, referentes à literatura existente sobre os biomarcadores de função renal, utilizando como descritores (DeCS e MeSH): in-dicadores biológicos, insui ciência renal aguda, sendo as linguagens portuguesa e inglesa empregadas de acordo com a exigência das bases de dados
RESULTADOS
A análise do material bibliográi co obtido através da bus-ca nas bases de dados permitiu verii bus-car que a produção cientíi ca com pesquisas envolvendo biomarcadores de função renal é extensa, porém, não consensual.
Foram encontrados 505 artigos referentes ao tema. Da PubMed selecionou-se 100 e após a análise indivi-dual e leitura na íntegra dos estudos, apenas 68 artigos abrangiam o tema biomarcadoresde lesão renal. En-quanto do LiLacs apenas um artigo foi utilizado. Foram incluídos todos os estudos de abordagens experimen-tal e clínica.
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MAGRO E VATTIMO
Revista Brasileira de Terapia Intensiva Vol. 19 Nº 2, Abril-Junho, 2007 Neutrophil CD11b, Spermidine/Spermine
N(1)-acetyl-transferase (SSAT), a Cysteine rich protein 61 (CYR61, CCN1), o 1,5-anhydroglicitol, a Adenosina deaminase binding protein, a Glycosyl transferase e entre as enzi-mas de lesão tubular encontraram-se a Gamma-Gluta-myl transpeptidase (Gama-GTP), a Alanine aminopep-tidase (AAP), a alkaline phosphatase (AP), a Leucine aminopeptidase e dipeptidyl peptidase IV (DPP). Na classii cação dos biomarcadores, alguns são desti-nados preferencialmente à estimativa da taxa de i ltra-ção glomerular, como a cistatina C, outros rel etem a função renal (KIM-1, NHE3 e actina), enquanto outros mostram inl amação associada com a lesão renal (In-terleucinas 6, 8 e 18)5,6. Há ainda o grupo de
proteí-nas urinárias como a Retinol binding protein (RBP), a N-acetyl Glucosaminidase e α1-microglobulina, como indicadores mais sensíveis de disfunção ou lesão tu-bular7,8.
Dentre os biomarcadores descritos, observou algumas tendências de ênfase, iniciando-se pela Neutrophil ge-latinase-associated lipocalin (NGAL). Trata-se de uma enzima presente na urina e no sangue. Observou-se que em crianças, a lesão renal aguda pode ser detec-tada em até duas horas após cirurgia cardíaca, por aumento substancial dessa enzima no sangue ou na urina. Pode ser ainda também detectada na presença de lesão renal em período que antecede a manifes-tação clássica pela creatinina9. Entretanto, ainda são
necessários estudos multicêntricos prospectivos em populações maiores, de diferentes idades para validar esses resultados10. Novos estudos que avaliem fatores
de interferência em seus níveis urinários ou plasmáti-cos serão providentes11.
Vale ressaltar que a elevada excreção de proteínas e enzimas de baixo peso molecular (proteínas tubulares) tem sinalizado situações de lesão tubular proximal. Nessa função, destacam-se a α1 e β1-microglobulina, a Cistatina C, a Retinol Binding Protein (RBP)12,13, a α
-glutathione S-transferase (GST), a γ-glutamiltransferase (GGT), o Lactato desidrogenase (LD) e a N-acetyl-β -D-glucosaminidase (NAG)12,14,15.
A neutral endopeptidase (NEP) é livremente i ltrada pelo glomérulo, sendo 99,9% reabsorvida pelo túbulo proxi-mal8. Representa um tipo de enzima tubular localizada
na membrana endotelial do túbulo renal proximal e é excretada na urina. Sendo então, indicador de lesão tubular e a RBP, um indicador de função tubular. En-quanto, o NHE3 é a forma de permutador Na+/H+ mais
abundante na membrana apical, responsável pela rea-bsorção de grande parte do NaCl e do NaHCO3 i ltrado
nos glomérulos. Tem papel essencial na homeostase de volume, ácido-base e na determinação dos níveis da pressão arterial16.
A IL-18 urinária pode servir como indicador de lesão tubular proximal em ATN. Ela é uma citocina pró-inl a-matória liberada em resposta a lesão tubular17. A
apli-cação clínica desse teste pode ser substancial, já que exige técnicas coni ável, precisa e rápida e ser pron-tamente mensurável utilizando-se kits de imunoensaio (Elisa).
Já a cistatina C é um inibidor da cisteíno proteinase, produzida por células nucleadas em taxa constante. Ela é livremente i ltrada pelo glomérulo, reabsorvida e metabolizada, mas não secretada pelos túbulos18,19.
Ela pode detectar a LRA um ou dois dias antes da cre-atinina e, além disso, não é afetada por baixas doses de hormônio tireoidiano e dei ciência ou excesso de corticóide5. A técnica utilizada para sua dosagem tem
sido a nefelometria, no sangue ou na urina.
A Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) é uma proteína transmembrana que está presente no túbulo renal pro-ximal e é superegulada e excretada na urina na vigên-cia de uma lesão. Em indivíduos normais e sem a lesão renal ela não está presente. A elevação dessa enzima sugere o início de um processo patológico em células do epitélio tubular proximal, sendo assim considerada um sensível marcador de lesão tubular proximal. Pode ser detectada na biópsia renal e urina de pacientes com necrose tubular aguda isquêmica20.
A lesão renal é ainda pouco compreendida e uma das razões é a existência de marcadores pouco precisos e sem mensuração direta. Estudos sobre aspectos da disfunção renal freqüentemente utilizam a creatinina como sinalizador, entretanto a sua elevação sérica só ocorre quando já existe um comprometimento renal estabelecido.
A lesão renal é uma condição clínica comum durante a hospitalização principalmente em pacientes internados em UTI, ambiente no qual sua taxa de mortalidade au-menta independentemente de outros fatores11,21.
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CONCLUSÕES
Esse estudo demonstrou que nas últimas décadas houve um progresso no conhecimento sobre marcado-res de função renal em decorrência da dii culdade, até os dias atuais, relacionados à prevenção e o tratamen-to da lesão renal aguda. Esse avanço contribuiu para a identii cação de diversas proteínas, cuja i nalidade é proporcionar a detecção precoce da disfunção renal e garantir ao paciente o diagnóstico preciso, que possi-bilite instituir tratamento adequado e individualizado, para o grau de comprometimento.
Entretanto, estudos multicêntricos que demonstrem maior abrangência, com amostras maiores são fun-damentais para que se possam sugerir mudanças na rotina diagnóstica desta síndrome.
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