A K T U E L N A T E M A UDC: 616.12−008.318−073.7 : 575.1
Produženi QT interval: genetska osnova i uticaj lekova
Long QT syndrome: genetic implications and drug influence
Nataša Savić*, Ljiljana Gojković-Bukarica†
*Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta „Dr Vukan Čupić“, Beograd; Medicinski fakultet, †Institut za kliničku farmakologiju, farmakologiju i toksikologiju,
Beograd
Ključne reči:
sindrom produženog QT intervala; genetika; elektrokardiografija; lekovi, delovanje na fiziološke funkcije.
Key words:
long QT syndrome; genetics; electrocardiography; physiological effects of drugs.
Uvod
QT interval u elektrokardiogramu (EKG) je interval od početka Q zupca do završetka T talasa i ekvivalent je akcio-nog potencijala komora, tj. njihove depolarizacije i repolari-zacije. Na njegovu dužinu utiču frekvencija srčanog rada, godine života i pol. Kao preciznija mera srčanog ciklusa ko-mora uzima se korigovana vrednost QT intervala (QTc) koja se izračunava po Bazettovoj formuli tako što se vrednost QT intervala podeli kvadratnim korenom rastojanja između dva R zupca. Normalne vrednosti QTc intervala su do 440 ms, a vrednosti 440−460 ms kod muškaraca i 440−470 ms kod že-na smatraju se graničnim 1.
Produženi QT interval može biti praćen nastankom sin-kopa, srčanog zastoja i sindromom iznenadne srčane smrti koji je i najčešći uzrok smrti kod odojčadi 2. U osnovi ovih događaja nalazi se nastanak ventrikularne tahikardije tipa torsade de pointes (TdP). Ovaj tip aritmija u EKG zapisu praćen je specifičnim nalazom: posle sinusnog ritma nastaje ventrikularna ekstrasistola praćena kompenzatornom pau-zom, potom stiže sinusni impuls sa produženim QT interva-lom, a zatim nastaje niz ektopičnih ventrikularnih impulsa sa promenljivom amplitudom QRS kompleksa, što stvara utisak njihovog uvijanja oko izoelektrične linije 3 (slika 1). Epizoda TdP završava se najčešće spontano, ali može da pređe i u ventrikularnu fibrilaciju koja se završava smrću.
Sl. 1 − a) EKG zapis produženog QT intervala.
Zvezdicom je obeležen prevremeni atrijalni impuls nakon koga je prisutna kompenzatorna pauza i sledeći sinusni impuls sa produženim i deformisanim QT intervalom (strelica).
b) EKG zapis ventrikularne aritmije tipa torsade de pointes:
nakon četiri impulsa polimorfne ventrikularne tahikardije sledi kompenzatorna pauza nakon čega se registruje sinusni impuls sa produ-ženim i deformisanim QT intervalom (strelica). Dalje se u zapisu registruje nova epizoda polimorfne ventrikularne tahikardije (torsade de
Genetska osnova produženog QT intervala
Sindrom produženog QT intervala može biti urođen, kada nastaje kao posledica mutacije gena koji najčešće kodi-raju voltažno-senzitivne Na+ i K+ kanale. Ovi kanali su tran-smembranski proteinski kompleksi građeni iz dve subjedini-ce: α subjedinice koja učestvuje u formiranju pore za prola-zak jona i sadrži voltažni senzor i β subjedinice koja ima re-gulatornu ulogu (slika 2).
Sl. 2 − a) Struktura voltažno-senzitivnog K+ kanala (Kr). α subjedinica sastoji se iz šest transmembranskih domena (S1-S6) i P petlje; β subjedinica ima jedan transmembranski domen. Četiri α i četiri β subjedinice formiraju funkcionalni kanal.
b) Struktura voltažno-senzitivnog Na+ kanala. α subjedinica sastoji se iz četiri transmembranska domena od kojih svaki ima šest transmembranskih segmenata, četvrti segment je voltažni senzor 12.
Učestalost mutacija gena koji su odgovorni za pojavu sindroma produženog QT intervala je 1 na 3 000−5 000 slu-čajeva, a 32% asimptomatskih nosilaca mutacije ima QTc u okviru normalnih granica 4. Do danas je identifikovano preko 500 različitih mutacija na nivou 10 gena koje su odgovorne za nastanak ovog sindroma: KCNQ1, HERG, SCN5A, KCNE1, KCNE2, ANKB, KCNJ2, CACNA1, CAV3 i SCN4B. Stopa penetrantnosti mutacija različita je i kreće se u rasponu 25−90%. Interesantno je da 25−30% osoba kod kojih je registrovan ovaj sindrom ipak nema genetski posta-vljenu dijagnozu 5.
U prošlosti se najviše koristila klasifikacija zasnovana na homozigotnoj ili heterozigotnoj prezentaciji bolesti: Ro-man-Wardov sindrom se nasleđuje dominantno, Jervell-Lange-Nielsenov sindrom se nasleđuje recesivno i udružen je sa bilateralnom gluvoćom. U tabeli 1 predstavljena je sadaš-nja klasifikacija urođenog sindroma produženog QT inter-vala zasnovana na mutacijama na specifičnim genima 6.
Tri najzastupljenija oblika bolesti, koja zajedno čine oko 65% slučajeva, su LQT1, LQT2 i LQT3. Ova tri oblika međusobno se razlikuju prema penetrantnosti kod nosilaca mutacije, provocirajućim činiocima koji dovode do nastanka ventrikularne aritmije i prema izgledu QT intervala i T talasa u EKG zapisu. Prvi oblik, LQT1, nastaje kao posledica mu-tacije KCNQ1 gena na hromozomu 11 koji kodira α subjedi-nicu Ks kanala u srcu odgovornih za sporu fazu repolarizaci-one izlazne K+ struje (IKs). Kao posledica mutacije smanjena je ekspresija ovih kanala i usporena repolarizacija. Penet-rantnost ovog tipa mutacije iznosi oko 62%. Epizode ventri-kularne aritmije nastaju u toku fizičke aktivnosti ili tokom simpatičke stimulacije (68%), a plivanje se često navodi kao sport u toku koga se javljaju poremećaji srčanog ritma. U EKG zapisu registruje se visok T talas sa širokom bazom, produženog trajanja 7, 8. U tipu LQT2 postoji mutacija HERG gena na hromozomu 7 koji kodira Kr kanale u srcu odgovor-ne za brzu fazu repolarizacioodgovor-ne izlazodgovor-ne K+ struje (IKr). Nas-taje smanjena ekspresija ovih kanala i produžena repolariza-cija. Smatra se da je penetrantnost u sklopu ovog poremećaja oko 79% i da oko 20% nosilaca mutacije ima normalan EKG zapis. Kod onih kod kojih postoji merljivo produženje QT
Tabela 1 Klasifikacija urođenog oblika sindroma produženog QT intervala zasnovana na
mutacijama specifičnihgena 6
Tip Gen (lokus) Protein Struja Učestalost (%)
Roman-Wordov sindrom (autozomno dominantan)
LQT1 KCNQ1 (11p15.5) α subjedinica IKs K+ 30−35
LQT2 HERG (7q35-36) α subjedinica IKr K+ 25−30
LQT3 SCN5A (3p21-p24) α subjedinica INa Na+ 5−10
LQT4 ANKB (4q25-q27) ankvirin β Na+/Ca++ < 1
LQT5 KCNE1 (21q22.1) β subjedinica IKs K+ < 1
LQT6 KCNE2 (21q22.1) β subjedinica IKr K+ < 1
LQT7 KCNJ8 (17q23) α subjedinica Kir 2.1 K+ < 1
LQT8 CACNA (12p13.3) α subjedinica Cav 1.2 Ca++ (tip L) < 1
LQT9 CAV3 (3p25) kaveolin 3 Na+ < 1
LQT10 SCN4B (11q23) β subjedinica INa Na+ < 1
Jervell-Lange-Nielsenov sindrom (autozomno recesivan)
JLN1 KCNQ1 (11p15.5) α subjedinica IKs K+ > 90,5
intervala često se viđa i bifidni, nazubljen T talas male am-plitude. Ventrikularne aritmije nastaju kao odgovor na emo-cionalni stres (49%), a ređe se javljaju u toku sna (22%) i fi-zičke aktivnosti 7. Podtip LQT3 nastaje zbog mutacije SCN5A gena na hromozomu 3 koji kodira voltažno-senzitivne Na+ kanale. Posledica ovoga je usporena inaktiva-cija Na+ kanala i produžena repolarizacija komora. Najveći rizik od nastanka malignih ventrikularnih aritmija je u toku sna i bradikardije 6. Penetrantnost kod ovog podtipa je goto-vo 90%. U EKG zapisu jasno se uočava produžen QT inter-val sa kasnim početkom T talasa 8.
Uticaj lekova na dužinu QT intervala
Opisano je da lekovi mogu da prouzrokuju produženje QT intervala i kod osoba kod kojih je QTc normalan. Up-ravo ovaj fenomen, zajedno sa poremećajem ritma tipa TdP, najčešći je pojedinačni razlog za povlačenje nekih le-kova iz upotrebe. Tako je npr. u SAD povučeno sa tržišta devet strukturno različitih lekova koji su propisivani za ne-kardiološke indikacije (cisaprid, terfenadin, astemizol, gre-pafloksacin, terodilin, droperidol, lidoflazin, sertindol, le-vometadil) 9. Danas je uvedena obaveza da se u toku pret-kliničkog ispitivanja novih lekova testiraju i njihova proa-ritmogena svojstva.
Svako produženje QT intervala nije praćeno aritmijom tipa TdP, ali produženje QT intervala preko 500 ms značajno povećava rizik od njenog nastanka 9. Sa druge strane, svaki slučaj TdP praćen je produženjem QT intervala što ujedno predstavlja i jedan od dijagnostičkih kriterijuma. Produžena repolarizacija komora stvara uslove za nastanak „rane nak-nadne depolarizacije“ verovatno kao posledica oporavka od-ređenih Ca++ kanala i prelaska u stanje koje omogućava nji-hovo aktiviranje. Kada ta depolarizacija dostigne kritični prag, dolazi do nastanka prevremenog akcionog potencijala koji dovodi do re-entry tahikardije tipa TdP (slika 3). Faktor
koji bolje koreliše sa pojavom TdP je postojanje povećanja transmuralne disperzije repolarizacije (TDR). Za sve supstan-cije za koje je na izolovanim transmuralnim preparatima srca pokazano da povećavaju TDR ispostavilo se da izazivaju ovaj tip aritmija kod ljudi 10. Fenomen TDR može se objasniti os-novnim elektrofiziološkim karakteristikama komora. Iako hi-stološki jedinstven, miokard komora u elektrofiziološkom smi-slu deli se na tri sloja: epikardijum, mezokardijum (M ćelije) i endokardijum. Njihovi akcioni potencijali razlikuju se po tome što depolarizacijska ulazna Na+ struja (I
Na) kraće traje u epi-kardijumu i endoepi-kardijumu nego u M ćelijama, što omogućava duži ulazak Na+ jona u M ćelije i po tome što je repolarizacij-ska izlazna K+ struja koja se ostvaruje preko Ks kanala znač aj-nija u epikardu i endokardu, dok je u M ćelijama od malog značaja, pa je usporen izlazak K+ jona. Posledica ovih razlika je pojava da akcioni potencijal najkraće traje u epikardijumu, nešto duže u endokardijumu, a najduže u M ćelijama. U osno-vi ovog fenomena nalazi se različita dužina trajanja repolariza-cije, što određuje različitu dužinu trajanja refraktarnog perioda u pojedinim ćelijama i predstavlja osnovu za nastanak re-entry tahikardija. Ove razlike u normalnim uslovima iznose svega nekoliko milisekundi, ali određuju ono što nazivamo TDR. Elektrokardiografski zapis registruje gradijent potencijala svih mišićnih ćelija određenog dela miokarda tako da vrh T talasa odgovara repolarizaciji epikardijuma, a repolarizacija M ćelija odgovara kraju T talasa 11.
Svi lekovi koji povećavaju TDR dovode i do vidljivih promena u izgledu T talasa. On postaje proširen, aplatiran, pojavljuje se dvogrbi T talas ili je on sinusoidnog oblika. Le-kovi koji dovode do produženja QT intervala najčešće bloki-raju IKr struju i na taj način produžavaju trajanje repolariza-cije komora. Ovaj fenomen javlja se i kod zdravih osoba, ali je izraženiji kod nosilaca poznatih mutacija gena za LQT ili ukoliko je prisutan njihov polimorfizam. Smatra se da je po-limorfizam gena odgovoran za 10−15% slučajeva lekovima indukovanog nastanka TdP 8.
Antiaritmici
Lekovi za koje se zna da izazivaju pro-duženje QT intervala i samim tim nose odre-đeni rizik od nastanka aritmije tipa TdP i iz-nenadne srčane smrti dele se na kardiološke lekove i lekove iz drugih terapijskih grupa. Iz grupe kardioloških lekova značajni su antia-ritmici grupe Ia (hinidin, prokainamid i dizo-piramid) i antiaritmici III grupe (dofetilid, ibutilid i sotalol). Ovi lekovi izazivaju produ-ženje QT intervala od preko 50 ms, a rizik od pojave pomenutog poremećaja ritma general-no je veći od 1% 9. Najveći je za hinidin i kre-će se do 8,8%.
Antiaritmici grupe Ia blokiraju voltaž-no-zavisne Na+ kanale i, produžavajući de-polarizaciju, dovode do produženja akcionog potencijala. Pored ovog glavnog dejstva oni blokiraju i IKr struju vezujući se u unutrašnjo-sti pore kanala. Pri nižim frekvencijama rada Sl. 3 − Levo: shematski prikaz transmembranskog potencijala komora i
EKG zapis u bazalnim uslovima (B) i u prisustvu leka koji blokira IKr kanal
srca oni imaju veći afinitet za K+ kanale i taj fenomen nazi-va se obrnuta zavisnost od upotrebe (reverse use-dependence) 12. Koncentracije hinidina koje izazivaju blo-kadu IKr 10 puta manje su od onih neophodnih za blokadu drugih K+ kanala, što uslovljava produženje QT intervala i pri subterapijskim koncentracijama u plazmi. Hinidin se metaboliše u jetri isključivo putem enzima CYP3A4, tako da inhibicija ovog enzima, pri istovremenoj primeni drugih lekova, može da dovede do povećanja koncentracije hinidi-na u plazmi.
Antiaritmici III grupe ostvaruju svoje terapijsko dejstvo tako što blokiraju IKr, ali pored toga oni blokiraju u manjoj meri i druge struje. Unutar ove grupe postoje razlike koje se odnose na to u kom delu miokarda ovi lekovi ostvaruju najz-načajniji blok. Sotalol dovodi do značajne TDR, jer je repo-larizacija najviše produžena u M ćelijama. U njima posle blokade IKr ostvaruje se repolarizacija isključivo preko IKs koja ima malu aktivnost u ovom tipu srčanih ćelija. Sa druge strane, amijodaron predominantno blokira IKs i dovodi do produženja akcionog potencijala najviše u ćelijama epikarda i endokarda, koji se po trajanju približava M ćelijama. Tako je i pored produženja QT intervala smanjena TDR i samim tim mogućnost nastanka re-entry tahikardije 10. Smatra se da je to jedan od razloga što amjodaron, za razliku od sotalola, dofetilida i ibutilida, retko izaziva aritmije, mada on donekle blokira i ICa i poseduje i neke osobine β blokatora. Rizik od nastanka TdP aritmije pri primeni amjodarona manji je od 1%, pri primeni sotalola je 0,9−3,4%, a pri iv primeni ibutili-da u atrijalnom flateru ili fibrilaciji najveći je i iznosi 3,6−8,3% 8
.
Lekovi drugih terapijskih grupa koji dovode do produženja QT intervala
Najčešće korišćeni lekovi drugih terapijskih grupa koji dovode do produženja repolarizacije komora su antihistami-nici (astemizol i terfenadin), antibiotici (eritromicin, klarit-romicin, azitromicin i sparfloksacin), antigljivični lekovi iz grupe azola (ketokonazol i itrakonazol) i antipsihotici (hlor-promazin, tioridazin, mezoridazin, flufenazin, pimozid i ha-loperidol). Oni dovode do produženja QT intervala 5−10 ms, a rizik od nastanka TdP manji je od 1%.
Terfenadin inhibiše IKr struju i pri terapijskoj primeni izaziva prosečno produženje QT intervala od oko 6 ms 9. Ovo produženje veće je pri primeni viših doza i kod bolesni-ka sa srčanom insuficijencijom, kod kojih je smanjena repo-larizacijska rezerva. Terfenadin se gotovo kompletno meta-boliše pri prvom prolasku kroz jetru aktivnošću enzima CYP3A. Njegov metabolit feksofenadin ima dejstva antihis-taminika, ali ne pokazuje sposobnost blokade IKr. U situaci-jama kada je aktivnost CYP3A inhibisana (primenom erit-romicina, ketokonazola) ili kada je smanjena (usled bolesti jetre), kao i u uslovima predoziranja, raste koncentracija ne-metabolisanog terfenadina u plazmi i dolazi do značajnog produženja QT intervala. Astemizol, takođe, ima metaboli-zam koji je isključivo zavisan od CYP3A, što može da pred-stavlja mesto nepoželjnih interakcija sa posledicama po pro-duženje QT intervala. Za razliku od njih u metabolizam
ceti-rizina, antihistaminika druge generacije, uključeno je više CYP enzima, pa zbog toga ovaj lek nema izražen proaritmij-ski potencijal.
Makrolidni antibiotici (eritromicin, klaritromicin, azit-romicin) produžavaju repolarizaciju izazivajući blokadu IKr i do sada je registrovano nekoliko slučajeva TdP nakon njiho-ve oralne, a naročito parenteralne primene 13. Metabolizam ovih antibiotika zavisi isključivo od CYP3A enzima. Zbog toga raste rizik od nastanka fatalnih aritmija i iznenadne sr-čane smrti kada se makrolidi primenjuju sa drugim lekovima, inhibitorima CYP3A enzima, pa takve kombinacije treba iz-begavati 14. Iako svi lekovi iz ove grupe izazivaju približno podjednako produženje QT intervala, njihov aritmogeni po-tencijal nije identičan. On je najveći za eritromicin, nešto ni-ži za klaritromicin, najnini-ži za azitromicin. Razlog leni-ži u č i-njenici da nastanak rane naknadne depolarizacije i TdP zavisi prvenstveno od toga koja je faza akcionog potencijala i re-polarizacije produžena. Eritromicin i klaritromicin produža-vaju treću fazu akcionog potencijala, koja odgovara brzoj re-polarizaciji. Kao posledica usporenja ove faze stvara se „voltažni prozor“ u kome dolazi do ponovne aktivacije L tipa Ca++ kanala, ulaska Ca++ u ćeliju i nastanka rane naknadne depolarizacije. Azitromicin produžava drugu fazu repolariza-cije tako da je očuvana brza repolarizacija čime se sprečava reaktivacija Ca++ kanala.
Sposobnost antipsihotika da izazivaju produženje QT intervala i aritmije tipa TdP najpre je uočena kod tioridazina i drugih fenotiazina male jačine (hlorpromazin, mezorida-zin), što je uslovilo prelazak na visoko potentne fenotiazine (flufenazin, pimozid) i na butirofenone (haloperidol). Tokom devedesetih uvode se u terapiju i atipični antipsihotici (klo-zapin, risperidon, olan(klo-zapin, kvetiapin, ziprazidon) 15. Za sve ove lekove dokazano je da blokiraju IKr i dovode do produ-ženja QT intervala koje je najveće posle primene tioridazina (oko 30 ms). Elektrofiziološkim ispitivanjem dokazano je da ovaj lek, zajedno sa sertindolom i pimozidom, pokazuje vrlo malu (manju od 10 puta) selektivnost za D2 i 5-HT2A recepto-re u odnosu na Kr+ kanale. Od atipičnih antipsihotika olanza-pin ima najveću selektivnost za ove terapijski značajne re-ceptore, pa zato prouzrokuje najmanje produženje QT inter-vala (oko 1 ms). Pri određivanju rizika za nastanak TdP i iz-nenadne smrti pri primeni antipsihotika treba uzeti i obzir i pridružene faktore kao što su: sklonost shizoidne populacije predoziranju, visoka zastupljenost pušenja, dugotrajna pri-mena leka u starijoj populaciji sa brojnim propratnim obolje-njima.
Drugi lekovi koji mogu da blokiraju K+ kanale i da do-vedu do produženja QT intervala su antimalarici (hlorokvin, halofantrin), antiprotozoalni lekovi (pentamidin), antiemetici (ondansetron, tropisetron, granisetron), opijoidni analgetici (metadon), triciklični i tetraciklični antidepresivi (amitripti-lin, doksepin, imipramin, maproti(amitripti-lin, trazodon), diuretici (in-dapamid, triamteren), sedativi (hloral-hidrat), citostatici (ar-sen-trioksid, doksorubicin), narkotici (kokain) 12, 16.
Dosadašnje studije predlažu primenu određenih mera u cilju smanjivanja incidencije lekovima izazvane TdP i izne-nadne smrti. Tako, u mnogim zemljama uveden je zakon da se u toku pretkliničkih studija testira uticaj novih lekova na dužinu QT intervala. U kliničkim uslovima savetuje se sle-deće: svim bolesnicima pre započinjanja terapije lekom koji izaziva produženje QT intervala potrebno je uraditi rutinski EKG i raspitati se o postojanju slučajeva iznenadne smrti u porodici, ranijih epizoda sinkopa, naročito u toku fizičkog napora i srčanog zastoja. Mnoge kardiološke lekove (npr. hi-nidin) treba uvoditi u terapiju u bolničkim uslovima, gde je moguć neinvazivni monitoring. Posebnu pažnju treba obratiti na starije žene, osobe sa srčanom insuficijencijom i one koji dobijaju diuretike. Treba izbegavati kombinacije antiaritmika sa lekovima koji usporavaju njihov metabolizam, kao i kom-binacije sa lekovima koji produžavaju QT interval. Ukoliko je bolesnik imao epizodu TdP u toku primene jednog leka, treba očekivati da se isti poremećaj ritma može javiti i pri
primeni drugog leka koji produžava QT interval 12. U toku terapije sa visokorizičnim lekom potrebno je da se uradi EKG, jer to često predstavlja način da se otkriju asimptomat-ski nosioci mutacija i polimorfizma kod kojih je dužina QT intervala bila normalna pre primene lekova.
Zaključak
Produženi QT interval predstavlja problem u kliničkoj praksi kome se posvećuje sve veća pažnja i koji je oblast in-tenzivnog istraživanja. Genetske studije kod pojedinaca koji imaju klinički izražene simptome produženog QT intervala i/ili pozitivnu porodičnu anamnezu za iznenadnu srčanu smrt, mogu za početak da budu ograničene na KCNQ1, HERG i SCN5A gene sa verovatnoćom otkrivanja mutacije od 65%. Predstojeće studije tek treba da objasne značaj po-limorfizma određenih gena za pojavu produženja QT inter-vala.
L I T E R A T U R A
1. Chou TC, editor. Electrocardiography in clinical practice. Philadelphia: W.B. Sounders Co; 2001. (English)
2. Schwartz PJ, Priori SG, Dumaine R, Napolitano C, Antzelevitch C, Stramba-Badiale M, et al. A molecular link between the sudden infant death syndrome and the long-QT syndrome. N Engl J Med 2000; 343(4): 262−7.
3. Grace AA, Camm AJ. Quinidine. N Engl J Med 1998; 338(1): 35−45.
4. Priori SG. Inherited arrhythmogenic diseases: the complexity beyond monogenic disorders. Circ Res 2004; 94(2): 140−5. 5. Napolitano C, Priori SG, Schwartz PJ, Bloise R, Ronchetti E, Nastoli
J, et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clini-cal practice. JAMA 2005; 294(23): 2975−80.
6. Medeiros-Domingo A, Iturralde-Torres P, Ackerman MJ. Clinical and genetic characteristics of long QT syndrome. Rev Esp Cardiol 2007; 60(7): 739−52. (Spanish)
7. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Na-politano C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening ar-rhythmias. Circulation 2001; 103(1): 89−95.
8. Gupta A, Lawrence AT, Krishnan K, Kavinsky CJ, Trohman RG. Current concepts in the mechanisms and management of drug-induced QT prolongation and torsade de pointes. Am Heart J 2007; 153(6): 891−9.
9. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 2004; 350(10): 1013−22.
10.Fenichel RR, Malik M, Antzelevitch C, Sanguinetti M, Roden DM, Priori SG, et al. Drug-induced torsades de pointes and implica-tions for drug development. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15(4): 475−95.
11.Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch C. Characteristics and distri-bution of M cells in arterially perfused canine left ventricular wedge preparations. Circulation 1998; 98(18): 1921−7. 12.Tamargo J. Drug-induced torsade de pointes: from molecular
biology to bedside. Jpn J Pharmacol 2000; 83(1): 1−19. 13.Milberg P, Eckardt L, Bruns HJ, Biertz J, Ramtin S, Reinsch N, et
al. Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolongation: fast phase 3 repolarization prevents early afterdepolarizations and torsade de pointes. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303(1): 218−25.
14.Ray WA, Murray KT, Meredith S, Narasimhulu SS, Hall K, Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 2004; 351(11): 1089−96. 15.Glassman AH, Bigger JT Jr. Antipsychotic drugs: prolonged QTc
interval, torsade de pointes, and sudden death. Am J Psychia-try 2001; 158(11): 1774−82.
16.Stojnić N, Gojković-Bukarica L, Perić M, Grbović L, Lešić A, Bum-baširević M, et al. Potassium channel opener pinacidil induces relaxation of the isolated human radial artery. J Pharmacol Sci 2007; 104(2): 122−9.
Rad je primljen 25. XII 2007.
Tabela 2 Faktori rizika i mehanizam kojim oni utiču na nastanak lekovima izazivanog
produženja QT intervala 9
Faktor rizika Mehanizam
Ženski pol uticaj polnih hormona na kinetiku jonskih kanala i repolarizaciju Hipokalijemija smanjena IKr i olakšana blokada od strane nekih lekova
Hipomagnezijemija
Bradikardija produženo trajanje akcionog potencijala Hipertrofija i insuficijencija
miokarda
produženo trajanje akcionog potencijala, oslabljene izlazne repolari-zacione struje
Terapija digitalisom Visoka koncentracija leka Brza iv infuzija lekova koji produžavaju QT interval Supklinički sindrom produženog QT intervala
