Comparação dos efeitos de dexmedetomidina administrada em dois momentos diferentes para lesão de isquemia/reperfusão renal em ratos.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Comparac

¸ão

dos

efeitos

de

dexmedetomidina

administrada

em

dois

momentos

diferentes

para

lesão

de

isquemia/reperfusão

renal

em

ratos

Edip

Gonullu

a,∗

,

Sevda

Ozkardesler

b

,

Tuncay

Kume

c

,

Leyla

Seden

Duru

b

,

Mert

Akan

b

_,

_Mehmet

_Ensari

_Guneli

d

_,

_Bekir

_Ugur

_Ergur

e

_,

_Reci

_Meseri

f

_e

_Oytun

_Dora

b

a_Departamento_de_{Anestesiologia,}_Hospital_de_Ensino_e_Pesquisa_Van,_Van,_Turquia

b_Departamento_de_{Anestesiologia,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Dokuz_Eylul,_Izmir,_Turquia c_Departamento_de_Bioquímica,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Dokuz_Eylul,_Izmir,_Turquia

d_Departamento_de_Animais_de_{Laboratório,}_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Dokuz_Eylul,_Izmir,_Turquia e_Departamento_de_Histologia_e_Embriologia,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Dokuz_Eylul,_Izmir,_Turquia f_Departamento_de_Nutric¸ão_e_Dietética,_Faculdade_de_Ciências_da_Saúde,_Universidade_Ege,_Izmir,_Turquia

Recebidoem10dejaneirode2013;aceitoem10dejunhode2013 DisponívelnaInternetem21defevereirode2014

PALAVRAS-CHAVE

Renal;

Isquemia/reperfusão; Dexmedetomidina; Insuficiênciarenal aguda

Resumo

Justificativaeobjetivos: Investigarosefeitosdedexmedetomidinasobreainsuficiênciarenal isquêmicaemratos.

Métodos: Nopresenteestudo,26 ratosmachosadultos,albinosWistar,compeso230-300g, foram randomicamente divididos em quatro grupos: pseudo-operado (n=5), isquemia--reperfusão(grupoIR,n=7),IR/tratamentodereperfusãocomdexmedetomidina(grupoDex-R, n=7)eIR/tratamento pré-isquemiacomdexmedetomidina(grupoDex-I,n=7).No primeiro grupo,umapseudo-operac¸ãofoifeitaeclampeamentosrenaisnãoforamaplicados.Nogrupo IR,isquemiarenalfoiinduzidaporoclusãodasartériaseveiasrenaisbilateraisdurante 60minu-tosseguidaporreperfusãodurante24horas.NosgruposDex-ReDex-I,omesmoprocedimento cirúrgicodestinadoaogrupoIRfoifeitoedexmedetomidina(100mcg/kgintraperitoneal)foi administradacincominutosapósareperfusãoeantesdaisquemia.Nofimdareperfusão, amos-trasdesangueforamcoletadas,osratosforamsacrificadoseosrinsesquerdosprocessadopara histologia.

Resultados: Osníveisdenitrogênioureiconosangue(BUN)dosgruposDex-ReDex-Iestavam significativamente maisbaixos doque os dogrupo IR (p=0,015, p=0,043),embora ofluxo urináriotenhasidosignificativamentemaiornogrupoDex-R(p=0,003).Oescorehistopatológico renaldogrupoIRfoisignificativamentemaiordoqueosdosoutrosgrupos.Nãohouvediferenc¸a significativaentreosgruposDex-ReDex-I.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:edipgonullu@gmail.com(E.Gonullu).

(2)

Conclusões: Osresultados demonstraram que aadministraçãode dexmedetomidina reduziu histomorfologicamente alesãodeIRrenal.A administraçãode dexmedetomidinaduranteo períododereperfusãofoiconsideradacomomaiseficazporcausadoaumentododébitourinário edadiminuiçãodosníveisdeBUN.

Introduc

¸ão

Insuficiência renalagudaé umarespostaisquêmica aguda dosrinsqueocorreporcausadahipoperfusãosecundáriaà hipotensão,hipovolemiaedesidratac¸ão,bemcomolesãode isquemia/reperfusão(IR),eapresentaaltastaxasde morbi-dadeemortalidadenapráticaclínica.1---3

Aumento da permeabilidade microvascular, edema intersticial,vasorregulaçãoprejudicada,infiltraçãode célu-las inflamatórias, disfunção das células do parênquima e necrosetubularaguda(NTA) forammostradosem estudos histopatológicos relacionadosà lesão deIRrenal.4---6 _Essas alterações exacerbaram 24 horas após a reperfusão, cor-relacionaram comníveis elevados de nitrogênio ureicono sangue(BUN)ecreatininasérica(Cr)esãousadascomoum indicadordafunçãorenalemcenáriosclínicos.7,8

Dexmedetomidina é um dextroestereoisômero ativo da medetomidina e agonista seletivo de ␣2 --adrenorreceptores.9 _{Dexmedetomidine} _reduz _os _níveis plasmáticosdecatecolaminas,10,11_proporciona_estabilidade hemodinâmica durante a cirurgia12,13 _e _aumenta _a _taxa de fluxo da urina.14 _Villela _et _al.15 _e _Frumento _et _al.16 relataram que dexmedetomidina causou diurese aquosa ao reduzir a secrec¸ão de vasopressina e melhorou signi-ficativamente a func¸ão renal no pós-operatório em seus estudosclínicoseexperimentais.Kocogluetal.17_avaliaram os efeitos de dexmedetomidina em lesão de IR renal e descobriram que os valores histológicos melhoraramapós 45minutos de reperfusão depois de umahora de isquemia renalcompleta.

O objetivo deste estudo foi avaliar osefeitos histopa-tológicosebioquímicosdadexmedetomidinaadministrada emdoismomentos diferentes(antes daisquemiaeno iní-ciodareperfusão)sobrealesãodeIRrenalna24a_hora_de reperfusão.

Material

e

métodos

Vinteeseisratosadultos,albinosdalinhagemWistar,com peso 230-300g, foram usados neste estudo. Os animais foramalojadosemambientecomluzcontroladaporciclos de12horas(claro/escuro)ecomacessoacomidaeágua. Osprotocolosexperimentaiseosmétodosdecuidadosdos animais noexperimento foramaprovados pelo Comitê de PesquisaemAnimaisExperimentaisdenossainstituic¸ão.

Os ratos foram divididos em quatro grupos: pseudo--operado(n=5),nãotratadoIR(grupoIR,n=7),tratamento de reperfusão com dexmedetomidina (100␮g/kg 5min pós-reperfusão, IP, grupo Dex-R, n=7), tratamento pré--isquêmico com dexmedetomidina (100␮g/kg 5min antes daisquemia,IP,grupoDex-I,n=7).Osratosforam aneste-siadosporviaintraperitonial(IP)comcetamina(50mg/kg)

e cloridrato de xilazina (10mg/kg) e os pedículos renais bilateraisforamexpostos pós-laparotomia.Apósa aneste-sia,osratosforamaquecidoscomlâmpadadeaquecimento paramanteratemperaturacorporaleretala37◦_C._Soluc¸ão

salinaisotônicaequivalentea25%dopesodoratofoi admi-nistradaporviaIPantesdofechamentodoabdome.Paraa lesãodeisquemia-reperfusãoinduzida,ospedículosrenais bilateraisforamocluídosporhemóstasecomclampeamento durante 60minutos. No fim do período de isquemia, os clampesforamremovidosparaareperfusãodesangue.No grupopseudo-operado,ospedículosrenaisbilateraisforam expostos sem qualquer intervenc¸ão pós-laparotomia. Os animaisexpostosa 60minutosdeisquemiaforamalojados emgaiolasmetabólicas24horasapósareperfusão;amostras deurinaforamcoletadasem24horas.Noiníciodoestudo, umaamostrade1mLdesanguefoicolhidadaveialateral dacaudaparaamedirosparâmetrosbasaisdafunc¸ãorenal antesdaincisãoabdominal.

Nofimdareperfusão,osanimaisforamanestesiados,as amostrasdesanguecoletadasdoátriodireitoparamediros parâmetrosdafunc¸ãorenaleosrinsesquerdosexcisados. Osrinsforamfixadosemformoltamponadoa10%e embe-bidosemceradeparafina,cortadosemlâminasde4-5␮me coradoscomhematoxilinaeeosinaparaestudohistológico, comousodemicroscópiodeluz.

Alterações histopatológicas foram analisadas para infiltraçãomononuclearcelular,extravasamentode eritró-citos, dilatação capilar, morfologia do corpúsculo renal, vacuolização de túbulos proximais, apoptose, perda de bordaemescovadascélulasdotúbuloproximal,dilatação tubulareformaçãodecilindros.Lesãotubulointersticialfoi classificada como a seguir: 0=nenhuma, 1=0-10%, 2= 11-25%,3=26-45%,4=46-75%e5=76-100%18_._A_pontuação_dos dadoshistológicosfoifeitaporpesquisadorquedesconhecia adesignaçãodosgrupos.

Os níveis sanguíneos de nitrogênio ureico e Cr sérica forammedidos.Aexcrec¸ãofracionáriadesódio(FANa)eo clearancedeCr(CCr)foramcalculadosapartirdaseguinte fórmula:FANa=UNaV/(PNa×clearancedecreatinina)×100 (UNaV: sódio urinário, PNa: sódio plasmático);19₌_(Urina Cr×volumedeurina)/(Crplasmática×tempo).20

Para a análise estatística,o SPSS 15,0 (Statistical Pac-kagefortheSocialSciences,versão15,Chicago,IL,EUA)foi usado.Todososdadosforamexpressoscomomédia± desvio--padrão (média±DP).A análiseunivariada foifeitacom o usodotesteUdeMann-Whitneyparacomparardoisgrupos independentes.Oníveldesignificânciaestatísticafoiaceito comop<0,05.

Resultados

(3)

Tabela1 Escoreshistopatológicosdosgrupos

Grupos Túbuloproximal Infiltrac¸ãodecélulas

mononucleares

Extravasamento deeritrócitos

Pseudo-operado(n=5) 0,00±0,00 0,20±0,44 0,00±0,00

IR(n=6) 2,50±0,55 1,33±0,52 2,17±0,75

Dex-R(n=7) 1,57±0,53 0,86±0,38 1,29±0,49

Dex-I(n=7) 1,71±0,49 1,00±0,58 1,57±0,53

Valoresdep

p12 0,003 0,010 0,004

p13 0,002 0,029 0,002

p14 0,002 0,030 0,002

p23 0,018 0,081 0,036

p24 0,026 0,291 0,133

p34 0,591 0,593 0,298

IR, grupo isquemia-reperfusão; Dex-R, isquemia-reperfusão/tratamento de reperfusão com dexmedetomidina; Dex-I, isquemia--reperfusão/tratamento pré-isquêmico com dexmedetomidina. Teste U de Mann Whitney foi usado para comparar dois grupos independentes.

p12:comparaçãodepseudo-operadoeIR. p13:comparaçãodepseudo-operadoeDex-R. p14:comparaçãodepseudo-operadoeDex-I. p23:comparaçãodeIReDex-R.

p24:comparac¸ãodeIReDex-I. p34:comparac¸ãodeDex-ReDex-I.

completaram o estudo. Os escores histopatológicos dos ratosemtodososgrupossãomostradosnatabela1.

Osescoreshistomorfológicosdaslesõesdogrupo pseudo--operadoforamdemodosignificanteestatisticamentemais baixos do que os dos grupos IR,Dex-I e Dex-R (respecti-vamente,p=0,003;p=0,002;p=0,002).Osescoresforam significativamentemaisaltos nogrupo IRdo quenos gru-pos Dex-I e Dex-R (respectivamente,p=0,018, p=0,026). Adiferenc¸aentreosescoresdogrupoDex-ReDex-Inãofoi estatisticamentesignificante(p=0,59).

Infiltrac¸ãodecélulasmononucleares

Osescoreshistomorfológicos das lesões dogrupo pseudo--operado(controle)foramsignificativamenteinferioresaos dos grupos IR, Dex-I e Dex-R (respectivamente, p=0,01, p=0,029,p=0,03).Asdiferenc¸asentreosescoresdosgrupos IR,Dex-Ie Dex-Rnãoforamestatisticamentesignificantes (respectivamente,p=0,08,p=0,29). Adiferenc¸a entreos escoresdosgrupos Dex-Re Dex-Inãofoiestatisticamente significativa(p=0,59).

Extravasamentodeeritrócitos

Osescoreshistomorfológicos das lesões dogrupo pseudo--operado (controle) foram significativamente mais baixos doqueosdos grupos IR,Dex-Ie Dex-R (respectivamente, p=0,004,p=0,002,p=0,002).OsescoresdogrupoIRforam significativamente mais altos do que os do grupo Dex-R (p=0,03),masnãohouvediferenc¸aestatisticamente signi-ficanteentreosescoresdosgruposIReDex-I(p=0,29).

Ogrupopseudo-operadoapresentoucaracterísticas mor-fológicasnormais.Nenhumainfiltrac¸ãocelularouperdade bordaemescovadascélulasdotúbuloproximalfoi obser-vada(fig.1).

No grupo IR, infiltração de células mononucleares na áreaperitubular,especialmentenaáreacortical,perdade borda em escova das células do túbulo proximal, atrofia tubular, dilatação tubular e vacuolização foram observa-das. Em algunstúbulos, a deposiçãode materialproteico foi observada,com formaçãodecilindros e detritos celu-lares nolúmen dos túbulos. Em algumasáreas docórtex, vasodilatação eextravasamento deeritrócitoseram proe-minentes(fig.2A-C).

Atrofia tubular, dilatação tubular e vacuolização, deposiçãodematerialproteiconostúbuloseperdade frag-mentosebordasemescova dascélulasdolumedotúbulo forammaisobservadasnogrupoIRdoquenogrupoDex-R (fig.3A-B).

Reduc¸ões da infiltrac¸ão de células mononucleares na região cortical, especialmente na área peritubular, e da

Figura 1 Cortes do grupo pseudo-operado. G: glomérulo;

(4)

Figura2 (A)Cortesdogrupoisquemia-reperfusão.G:glomérulo;P:túbuloproximal;D:túbulodistal;(→)acúmulodematerial proteiconos túbulos; (⋆ células epiteliais do túbuloproximal vertidaspara o lume.(B)Cortes dogrupo isquemia-reperfusão.

G: glomérulo;P: túbuloproximal; D: túbulodistal; (→) infiltrac¸ão de células mononucleares; (⋆)células epiteliais do túbulo

proximalvertidasparaolume.(C)Cortesdogrupoisquemia-reperfusão.(→)extravasamentodeeritrócitos;(⋆)túbuloseacúmulo

dematerialproteiconostúbulos.

Figura3 (A-B)Cortesdogrupodetratamentodereperfusãocomdexmedetomidina.G:glomérulo;P:túbuloproximal;D:túbulo distal;(→)aaparênciadequeoacúmulodematerialproteiconostúbulosreduziuemcomparac¸ãocomosoutrosgrupos.

Figura4 (A-B)Cortesdogrupodetratamentopré-isquemiacomdexmedetomidina.G:glomérulo;P:túbuloproximal;D:túbulo distal;(→)célulasepiteliaisdotúbuloproximalvertidasparaolume.

degenerac¸ãodecélulastubulareseextravasamentode eri-trócitos foram observadas no grupo Dex-I comparado ao grupoIR(fig.4A-B).

NacomparaçãohistomorfológicadosgruposDex-Re Dex--I,perdadebordaemescovadascélulasdotúbuloproximal, atrofiatubular, dilataçãotubular,vacuolização, deposição dematerialproteicoemalgunstúbulos,formaçãode cilin-drose detritoscelularesnolumedostúbulosfoimaiorno grupoDex-I doquenogrupoDex-R. Naanáliseestatística do escore semiquantitativo da microscopia de luz desses doisgrupos,diferençasestatisticamentesignificantesforam determinadasnosescoresdeextravasamentodeeritrócitos, túbuloproximaleinfiltraçãodecélulasmononucleares.

Parâmetrosbioquímicos

No grupo IR, o volume de urina e CCr estava significati-vamente menor (respectivamente, p=0,006, p=0,025) e os níveis de BUN, Cr e excrec¸ão de FANa estavam signi-ficativamente maiores do que no grupo pseudo-operado (respectivamente,p=0,006,p=0,006,p=0,025).

Ovolumedeurinafoisignificativamentemaiornogrupo Dex-R do que nos grupos IR e Dex-I (respectivamente,

p=0,003,p=0,030)eovalordoBUNfoisignificativamente menornosgruposDex-ReDex-IdoquenogrupoIR (respec-tivamente,p=0,015, p=0,043).Osdadosbioquímicosdos grupossãoapresentadosnatabela2.

Discussão

Nesteestudoexperimental,usamosummodelodeIRrenal emratodurante60minutosparacriarumalesãorenalcom risco de morte, que foi induzida por clampeamento das estruturasvascularesrenaisbilaterais.Alesãorenalfoi ana-lisadade acordo com asalterações histomorfológicas e a funçãorenalna24a_hora_de_reperfusão._No_presente_estudo, emcomparaçãocomogrupopseudo-operadoparaossinais dessadeficiêncianafunçãorenal,ogrupoIRapresentouuma diminuiçãosignificantedovolumedeurina(VU)eCCreum aumentosignificativodosníveisdeFANa,BUNeCr.

(5)

Tabela 2 Dados bioquímicosdos grupos na 24a _hora _após _reperfusão;_níveis _de_BUN, _creatinina _no_sangue, _clearance _de

creatinina,volumeurinárioeexcrec¸ãofracionadadeNa+

Grupos BUN Cr CCr VU FANa+

Pseudo-operado(n=5) 21,80±3,42 0,55±0,04 0,64±0,11 7,72±0,66 125,23±28,56

IR(n=6) 129,33±11,32 2,98±0,84 0,01±0,02 0,95±1,25 19542,82±27244,54

Dex-R(n=7) 113,71±16,46 2,80±1,00 0,05±0,04 5,92±1,69 4735,43±7441,64

Dex-I(n=7) 92,00±43,23 2,35±1,23 0,17±0,19 2,9±2,44 943,28±1378,02

Valoresdep

p12 0,004 0,004 0,036 0,004 0,036

p13 0,003 0,003 0,003 0,073 0,030

p14 0,003 0,003 0,008 0,003 0,032

p23 0,014 0,628 0,267 0,001 0,267

p24 0,051 0,445 0,143 0,138 0,071

p34 0,805 0,620 0,432 0,026 0,268

IR, grupo isquemia-reperfusão; Dex-R, isquemia-reperfusão/tratamento de reperfusão com dexmedetomidina; Dex-I, isquemia--reperfusão/tratamentopré-isquêmicocomdexmedetomidina;BUN,nitrogênioureiconosangue;Cr,níveldecreatininanosangue; CCr,clearancedecreatinina;VU,volumedeurina;FANa+_,_excrec¸ão_fracionada_de_Na+_.

TesteUdeMannWhitneyfoiusadoparacomparardoisgruposindependentes. p12:comparac¸ãodepseudo-operadoeIR.

p13:comparaçãodepseudo-operadoeDex-R. p14:comparaçãodepseudo-operadoeDex-I. p23:comparaçãodeIReDex-R.

p24:comparac¸ãodeIReDex-I. p34:comparac¸ãodeDex-ReDex-I.

Em estudos anteriores, nos quais modelos delesão de IRrenalforamcriados,diferentesdurac¸õesdeisquemiae reperfusãoforamaplicadas.7,17,19,20,22 _Williams_et_al.7 cria-ramisquemiapor45minutoscomclampeamentodeartérias eveiasrenaisbilateraiseinvestigaramosefeitos dalesão deIRsobreosníveisdeBUNeCrehistologiarenalna reper-fusãopor0,0,5,1,2,4,6,9e24horaseapósumasemana. Essespesquisadoresrelataramquea lesãorenalmais pre-cocecomec¸ounaquartahoraapósisquemiapor45minutos eatingiu opicona 24a_hora._Da _mesma_forma,_Yamamoto etal.23 _e_Arendshorst_et_al.24 _relataram_que_ATN_e_defeito deperfusãomedulartornaram-semaisevidentesapós22-48 horasdereperfusão.

Gu et al.22 _criaram _uma _lesão _renal _moderada _com clampeamentodospedículosrenais bilateraispor 25minu-tos. Para uma lesão renal com risco de morte em ratos, elesfizeramoclampeamentodopedículorenaldireitopor 40minutosecolheramorimesquerdo.Essespesquisadores relataramqueamédiadosníveisplasmáticosdeCreureia aumentou mais de sete vezes na 24a _hora _de _reperfusão após isquemia por 40minutos. Kocoglu et al.17 docu-mentaram dados histológicos da lesão de reperfusão por 45minutosapós isquemiade 60minutosno rimesquerdo deratossubmetidosànefrectomiadorimdireito.Emnosso estudo,um modelo de isquemiade 60minutos foi criado com clampeamento dos pedículos renais bilaterais e os efeitos da IR e dos tratamentos com dexmedetomidina foramestudados24horasapósareperfusão.Ainsuficiência renalagudaassociadaàisquemiaéumasíndromecomplexa que envolve vasoconstric¸ão renal, lesão tubular, necrose dascélulastubulares,insuficiênciadefiltrac¸ãoglomerulare lesãoglomerular.25,26_Os_medicamentos_que_podem_ser efi-cazesparacombaterosváriosfatoresquecontribuempara essedanotêm sidousados na profilaxia e notratamento.

Aativaçãosimpática---porcausadalibertaçãopré-sináptica denoradrenalinaedoaumentodosníveisdenoradrenalina nacirculaçãoinduzidospeloestressenorime, consequen-temente,areduçãodofluxosanguíneorenaledafiltração glomerular---foisugeridacomoumdospossíveismecanismos dainsuficiênciarenalagudaproduzidapelalesãodeIR.

(6)

Kocoglu etal.17 _relataram _que _uma_dose _de ₁₀₀

␮g/kg dedexmedetomidinaIPadministradanoinícioda reperfu-são previne a lesão causada por 60 minutos de isquemia seguida de reperfusão por 45minutos, que causou insufi-ciência renal aguda, apresentando glomérulos normais e ligeiroedemadascélulastubulares.Emnossoestudo, dife-rente daquele de Kocoglu et al.,17 _{dexmedetomidina} _foi usadaemdoismomentosdistintos:noiníciodareperfusão eantesdaisquemia.Alémdisso,avaliamosseoefeito reno-protetor continuouatéa 24a_quarta_hora, _quando_a _lesão de IRatingiu o pico, com examehistopatológico e testes de funçãorenal.Nosso estudo mostrou que infiltraçãode célulasmononucleares,perdadebordaemescovadas célu-las do túbulo proximal, atrofiatubular, dilatação tubular, vacuolização,proteínaseacúmulodedetritoscelularesem algunstúbuloseextravasamentodeeritrócitosforam obser-vados nogrupo IR.Também mostramos que asalterações do túbulo proximal, que foram observadas no grupo IR, diminuíramsignificativamenteemambososgrupostratados com dexmedetomidina e que as alterações do extravasa-mentodeeritrócitosdiminuíramsignificativamentenogrupo que recebeudexmedetomidina no períodode reperfusão. Essesachadoshistológicosmostraramquedexmedetomidina apresentouefeitorenoprotetorparcialemambososgrupos na24a_hora_de_reperfusão.

Gu et al.22 _avaliaram _os _efeitos _de _{dexmedetomidina} tanto em culturas de células humanas in vitro quanto de ratos in vivo. Os estudos in vitro demonstraram que dexmedetomidina forneceu proteção à estrutura tubular e preveniu a morte celular com a ativação da via Akt e enfraquecimentodaviaHMGB1/TLR4mediadapeloreceptor ␣2-adrenérgico.Osestudosinvivocomratosdemonstraram que a administraçãode dexmedetomidina a umadose de 25␮g/kgIP antesdaisquemiacausouumaredução signifi-cativadosníveisdeureiaeaumentodeCrna24a_hora,_por causadoefeitoisquêmicoproduzidopeloclampeamentodos pedículosrenaisbilateraispor 25minutos.Os pesquisado-restambémrelataramumareduçãodosescoresdaslesões histológicas de 53% e 38%, com a administração de dex-medetomidinapréepós-isquemia,respectivamente.Nesse mesmoestudo,osautoresrelataramqueadeterioraçãoda função renal produzida por isquemia durante 40minutos, que foi mais grave (sete vezes na 24a _hora _após _a _lesão de IR), diminuiu significativamentecom tratamento tanto pré-quantopós-isquemiaeessefoiumefeitodependente dos receptores ␣2-adrenérgicos. Em nosso estudo, similar aosresultadosdeGuetal.,22_descobrimos_que_a_histologia e a função renal (apenas para os níveis de BUN) melho-raram significativamente com o uso de dexmedetomidina pré- e pós-isquemia para lesões de IR mais graves. Além disso, Curtis et al.35 _avaliaram _os_efeitos _de dexmedeto-midina sobreas alteraçõeshistológicas renais e níveis de CrapósalesãodeIRemratosanestesiadoscomcetamina. Essespesquisadores,diferentesdenós,administraramuma dose deagonista dosadrenorreceptores-␣2de1␮g/kg por viaintravenosa(IV)durante10minutosecontinuaramcom umadose de1␮g/kg/h.Nesseestudo, o tempode isque-miafoide45minutosenefrectomiaecoletadeamostrasde sangueforamfeitas48horasapósareperfusão.

TantoonossoestudoquantoodeGuetal.22 demonstra-ram que dexmedetomidina protegeu parcialmente os rins contraalesãodeIRnafasetardiadareperfusão.

Em estudoexperimental, Villelaetal.15 _relataram _que a administração de uma dose baixa de dexmedetomidina (bolus de1-2␮g/kg seguido de 1-2␮g/kg, infusão IV de 1h) em cães sob anestesia causou diurese de água livre comdiminuiçãodaosmolalidade urináriae níveis plasmá-ticosdevasopressina.Frumentoetal.16_relataram_melhoria pós-operatóriadafunçãorenalcominfusãode dexmedeto-midinaempacientessemdoençarenalsubmetidosàcirurgia torácica,comousodeindicadoresdefiltraçãoglomerular queenvolviamofluxodeurina,Crséricaealterações fra-cionáriasdoníveldeCrsérica.Nesseestudo,adiminuição dosníveisséricosdeCratingiu opicona primeirasemana pós-operatória.Adiminuição dosníveis deCr identificada noperíodosemadministraçãodofármaco foiaceitacomo prova de seu efeito benéfico na filtração glomerular. De acordocomFrumentoetal.16_,_a_melhoria_da_função_renal estava relacionada à vasoconstrição renal diminuída pela dexmedetomidina.Emnossoestudo,diferentementedesses pesquisadores,descobrimosumarecuperaçãolimitadados parâmetrosbioquímicosrenaisnalesãodeIR.Nesteestudo, emambos osgrupos quereceberamdexmedetomidina, os valores de BUN foram determinados como significativa-mente mais baixos do que os do grupo IR. Além disso, a administração de dexmedetomidina no quinto minuto de reperfusãoaumentou odébito urináriode modo significa-tivo.Contudo,essamelhoriadeterminadanadiureseenos níveis de BUN não pôde ser observada nos níveis sanguí-neos de Cr e CCr, que sãotestes renais maisespecíficos. Osresultados denossoestudosugeremque umaproteção histomorfológicaefuncionalparcialfoiobtidacom dexme-detomidinaemlesãodeIRrenal.

No presente estudo, cetamina-xilazina (KX) foi usada como o regime anestésico apropriado para estudos de isquemia-reperfusão.Porcausadasuacompatibilidadecom outros medicamentos e do amplo intervalo de confiança, cetaminaéumdosagentesanestésicosmaisusadosem estu-dosexperimentais.Naliteraturamédica,estudosanteriores apresentaram resultados conflitantes sobre o efeito de cetaminaemlesãodeIRrenal.35---38_Esses_estudos_que com-pararamdiferentesanestésicos nãotinham umverdadeiro grupocontrole.Da mesmaforma,umalimitaçãodenosso estudoéafaltadeumverdadeirogrupocontrole(placebo), poistodososanimaisreceberamKXcomooregime anesté-sico,deacordocomoComitêdeÉticadenossainstituição. Portanto,nãofoipossíveldeterminaraextensãodaproteção induzidapelaanestesiacomKXecompararcomumgrupo ‘placebo’.Parapadronizaroefeitodoregimeanestésicoem nossoestudo,todososgruposreceberamanestesiacomKX. Alémdisso,nossoestudoteveumgrupopseudo-operadoe umgrupocontrole(IR);quandoavaliamososresultados des-sesgrupos,nosquaisnenhummaterialativofoiusadoalém deanestesiacomKX,alesãodeIRrenalnãofoiobservada nogrupopseudo-operado,masocorreunogrupocontrole. Logo, estamos convencidos de que os resultados obtidos eramindependentesdoefeitodaanestesiacomKX.

(7)

diminuic¸ão dos níveis de BUN e do aumento do débito urinário.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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