REVISTA
BRASILEIRA
DE
ANESTESIOLOGIA
PublicaciónOficialdelaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia www.sba.com.brARTÍCULO
CIENTÍFICO
Comparación
de
los
efectos
de
la
dexmedetomidina
administrada
en
2
momentos
diferentes
para
lesión
de
isquemia-reperfusión
renal
en
ratones
Edip
Gonullu
a,∗,
Sevda
Ozkardesler
b,
Tuncay
Kume
c,
Leyla
Seden
Duru
b,
Mert
Akan
b,
Mehmet
Ensari
Guneli
d,
Bekir
Ugur
Ergur
e,
Reci
Meseri
fy
Oytun
Dora
baDepartamentodeAnestesiología,VanTrainingandResearchHospital,Van,Turquía
bDepartamentodeAnestesiología,FacultaddeMedicina,UniversidadDokuzEylul,Izmir,Turquía cDepartamentodeBioquímica,FacultaddeMedicina,UniversidadDokuzEylul,Izmir,Turquía
dDepartamentodeAnimalesdeLaboratorio,FacultaddeMedicina,UniversidadDokuzEylul,Izmir,Turquía eDepartamentodeHistologíayEmbriología,FacultaddeMedicina,UniversidadDokuzEylul,Izmir,Turquía fDepartamentodeNutriciónyDietética,FacultaddeCienciasdelaSalud,UniversidadEge,Izmir,Turquía
Recibidoel10deenerode2013;aceptadoel10dejuniode2013 DisponibleenInternetel16demayode2014
PALABRASCLAVE
Renal;
Isquemia-reperfusión; Dexmedetomidina; Insuficienciarenal aguda
Resumen
Justificaciónyobjetivos:investigar losefectosdeladexmedetomidinasobrela insuficiencia renalisquémicaenratones.
Métodos: enelpresenteestudio,26ratonesmachosadultos,albinosWistar,conunpesode 230-300gfuerondivididosaleatoriamenteen4grupos:seudooperado(n=5),isquemia-reperfusión (grupoIR,n=7),IR/tratamientodereperfusióncondexmedetomidina (grupoDex-R,n=7)e IR/tratamientopreisquemiacondexmedetomidina(grupoDex-I,n=7).Enelprimergrupo,se realizóunaseudooperaciónynoseaplicaronpinzamientos renales.EnelgrupoIR,la isque-miarenalfueinducidaporoclusióndelasarteriasyvenasrenalesbilateralesdurante60min seguidaporreperfusióndurante24h.Enlosgrupos Dex-RyDex-I,sellevóacaboelmismo procedimientoquirúrgicodestinadoalgrupoIR,yladexmedetomidina(100g/kg intraperi-toneal)fueadministrada5mindespuésdelareperfusiónyantesdelaisquemia.Alfinalde lareperfusión,fueronrecogidasmuestrasdesangre,losratonesfueronsacrificadosyelri˜nón izquierdoprocesadoparahistología.
Resultados: losnivelesdenitrógenoureicoenlasangre(BUN)delosgruposDex-RyDex-Ieran significativamentemásbajosquelosdelgrupoIR(p=0,015;p=0,043),aunqueelflujo urina-rioerasignificativamentemayorenelgrupoDex-R(p=0,003).Lapuntuaciónhistopatológica renaldelgrupoIRfuesignificativamentemayorqueladelosotrosgrupos.Nohubodiferencia significativaentrelosgruposDex-RyDex-I.
∗Autorparacorrespondencia:DepartamentodeAnestesiología,
VanTrainingandResearchHospital,Van,Turquía.
Correoelectrónico:edipgonullu@gmail.com(E.Gonullu).
2255-4963/$–seefrontmatter©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslosderechosreservados.
Conclusiones:losresultados demostraronquela administracióndedexmedetomidinaredujo histomorfológicamentelalesióndeIRrenal.Laadministracióndedexmedetomidinaduranteel períododereperfusiónfueconsideradamáseficazdebidoalaumentodeproduccióndeorina yaladisminucióndelosnivelesdenitrógenoureicoenlasangre.
©2013SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslos derechosreservados.
Introducción
La insuficiencia renal aguda es una respuesta isquémica agudadelosri˜nonesqueocurredebidoala hipoperfusión secundariaalahipotensión,hipovolemiaydeshidratación, eisquemia-reperfusión(IR),conaltastasasde morbimorta-lidadenlaprácticaclínica1---3.
El aumento de la permeabilidad microvascular, edema intersticial,alteraciónvasorreguladora,infiltraciónde célu-lasinflamatorias,disfuncióndelascélulasdelparénquimay necrosistubularaguda,fueronmostradosenestudios histo-patológicos relacionadoscon lalesión deIR renal4---6.Esas
alteraciones se exacerbaron 24h después de la reperfu-siónysecorrelacionaronconniveleselevadosdenitrógeno ureicoensangre(BUN)ycreatininasérica(Cr),yson usa-das como un indicador de la función renal en entornos clínicos7,8.
La dexmedetomidina es un dextroestereoisómero activo de la medetomidina y agonista selectivo de los adrenorreceptores-␣29. La dexmedetomidina reduce
losniveles plasmáticosde catecolaminas10,11, proporciona
estabilidadhemodinámicadurantelacirugía12,13yaumenta
la tasa de flujo de la orina14. Villela et al.15 y Frumento
et al.16 relataron que la dexmedetomidina causó diuresis
acuosa al reducir la secreción de vasopresina y mejoró significativamente la función renal en el postoperatorio ensusestudios clínicosyexperimentales.Kocoglu etal.17
evaluaron losefectosde ladexmedetomidina enlalesión de IR renal, descubriendo que los valores histológicos mejorarondespuésde45mindereperfusióndespuésde1h deisquemiarenalcompleta.
El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos histopatológicos y bioquímicos de la dexmedetomidina administradaen2momentosdiferentes(antesdela isque-miayaliniciodelareperfusión),sobrelalesióndeIRrenal enlavigésimacuartahoradereperfusión.
Material
y
métodos
Veintiséisratonesadultos,albinosdelarazaWistar,conun pesode230-300gfueronutilizadosenesteestudio.Los ani-malesfueron alojados enun ambientecon luzcontrolada porciclosde12h (luz/oscuridad)ycon accesoacomiday agua. Los protocolos experimentalesy métodos de cuida-dosdelosanimalesenel estudiofueronaprobadosporel ComitédeInvestigaciónenanimalesdeexperimentaciónde nuestrainstitución.
Losratonesfuerondivididosen4grupos:grupo seudoope-rado(n=5),grupono-tratadoIR(grupoIR,n=),tratamiento de reperfusión con dexmedetomidina (100g/kg, 5min
posreperfusión, vía intraperitoneal [IP]) (grupo Dex-R, n=7), y tratamiento preisquémico con dexmedetomidina
(100g/kg, 5min antes de la isquemia, IP) (grupo Dex-I,
n=7).LosratonesfueronanestesiadosporvíaIPcon keta-mina(50mg/kg)yclorhidratodexilacina(10mg/kg),ylos pedículosrenalesbilateralesfueronexpuestos poslaparoto-mía.Despuésdelaanestesia,losratonesfueroncalentados conunalámparadecalentamientoparamantenerla tempe-raturacorporalyrectala37◦C.Unasoluciónsalinaisotónica
equivalente al 25% del peso del ratón fue administrada porvíaIP antesdelcierredelabdomen.Para lalesiónde IRinducida,lospedículosrenalesbilaterales fueron oclui-dos por hemostasia con pinzamiento durante 60min. Al final delperíodo de isquemia, las pinzas fueron retiradas paralareperfusión desangre. Enel gruposeudooperado, lospedículosrenalesbilaterales fueronexpuestos sin nin-gunaintervenciónposlaparotomía.Losanimalesexpuestos a60min deisquemia fueron alojados enjaulas metabóli-cas24horas despuésde lareperfusión. Muestrasdeorina serecogieronen24h.Aliniciodelestudio,unamuestrade 1mLdesangreserecogiódelavenalateraldelacolapara medirlosparámetrosbasalesdelafunciónrenalantesdela incisiónabdominal.
Alfinaldelareperfusión,losanimalesfueron anestesia-dos,serecogieronmuestrasdesangredelaaurículaderecha paramedirlosparámetrosdelafunciónrenalylosri˜nones izquierdos fueron resecados. Los ri˜nones se metieron en formolal 10% yse zambulleronen cera deparafina, cor-tadosenláminas de 4-5m y te˜nidas con hematoxilina y
eosinapara el estudio histológico,usando unmicroscopio deluz.
Lasalteracioneshistopatológicasfueronanalizadaspara lainfiltracióndecélulasmononucleares,extravasaciónde eritrocitos, dilatación capilar, morfología del corpúsculo renal,vacuolizacióndetúbulosproximales,apoptosis, pér-didadelbordeencepillodelascélulasdeltúbuloproximal, dilatacióntubularyformacióndecilindros.Lalesión tubu-lointersticialseclasificócomo acontinuación exponemos: 0=ninguna, 1=0-10%, 2=11-25%, 3=26-45%, 4=46-75% y 5=76-100%18. La puntuación de los datoshistológicos fue
realizadaporuninvestigadorquenoconocíaladesignación delosgrupos.
LosnivelesdeBUNyCrséricafueronmedidos.Tambiénla excreciónfraccionadadesodio(FENa)yelaclaramientode Cr(CCr)fueroncalculadosapartirdelasiguientefórmula: FENa=UNaV/(PNa×CCr)×100(UNaV:sodiourinario,PNa: sodio plasmático)19;=(Cr urinaria
×volumen deorina)/(Cr plasmática×tiempo)20.
Tabla1 Puntuacioneshistopatológicasdelosgrupos
Grupos Túbuloproximal Infiltracióndecélulasmononucleares Extravasacióndeeritrocitos
Seudooperado(n=5) 0,00±0,00 0,20±0,44 0,00±0,00 IR(n=6) 2,50±0,55 1,33±0,52 2,17±0,75 Dex-R(n=7) 1,57±0,53 0,86±0,38 1,29±0,49 Dex-I(n=7) 1,71±0,49 1,00±0,58 1,570,53
Valoresdep
p12 0,003 0,010 0,004
p13 0,002 0,029 0,002
p14 0,002 0,030 0,002
p23 0,018 0,081 0,036
p24 0,026 0,291 0,133
p34 0,591 0,593 0,298
Dex-I:isquemia-reperfusión/tratamientopreisquémicocondexmedetomidina;Dex-R:isquemia-reperfusión/tratamientodereperfusión condexmedetomidina;IR:grupoisquemia-reperfusión.
Eltest-UdeMann-Whitneyfueusadoparacomparar2gruposindependientes. p12:comparacióndeseudooperadoeIR.
p13:comparacióndeseudooperadoyDex-R. p14:comparacióndeseudooperadoyDex-I. p23:comparacióndeIRyDex-R.
p24:comparacióndeIRyDex-I. p34:comparacióndeDex-RyDex-I.
Resultados
Untotal de26 ratones fueron incluidosen el estudio.Un ratóndelgrupoIRmurióduranteelperíododeisquemiay fueexcluidodelestudio;portanto,25ratonescompletaron elestudio.Laspuntuacioneshistopatológicasdelosratones entodoslosgruposaparecenenlatabla1.
Las puntuacioneshistomorfológicas de las lesiones del gruposeudooperado fueron de modo significativo estadís-ticamentemásbajasquelasdelosgruposIR,Dex-IyDex-R (respectivamente,p=0,003;p=0,002;p=0,002).Las pun-tuacionesfueronsignificativamentemásaltasenelgrupoIR queenlosgruposDex-IyDex-R(respectivamente,p=0,018; p=0,026). La diferencia entre las puntuacionesdel grupo Dex-R y del Dex-I no fue estadísticamente significativa (p=0,59).
Infiltracióndecélulasmononucleares
Laspuntuacioneshistomorfológicosdelaslesionesdelgrupo seudooperado (control) fueron significativamente inferio-resalasdelosgruposIR,Dex-IyDex-R(respectivamente, p=0,01;p=0,029;p=0,03).Lasdiferenciasentrelas pun-tuaciones de los grupos IR, Dex-I y Dex-R no fueron estadísticamente significativas (respectivamente,p=0,08; p=0,29).Ladiferencia entrelas puntuacionesde los gru-pos Dex-R y Dex-I no fue estadísticamente significativa (p=0,59).
Extravasacióndeeritrocitos
Laspuntuacioneshistomorfológicasdelaslesionesdelgrupo seudooperado(control)fueronsignificativamentemásbajas quelas de lasgrupos IR,Dex-I yDex-R (respectivamente, p=0,004;p=0,002;p=0,002).Laspuntuacionesdelgrupo IR fueron significativamente más altas que las del grupo Dex-R(p=0,03),peronohubodiferenciaestadísticamente
significativaentrelaspuntuacionesdelosgruposIRyDex-I (p=0,29).
Elgruposeudooperadotuvocaracterísticasmorfológicas normales.Noseobservóningunainfiltracióncelularni pér-didadelbordeencepillodelascélulasdeltúbuloproximal (fig.1).
EnelgrupoIR,seobservóinfiltracióndecélulas mono-nucleareseneláreaperitubular,especialmenteenelárea cortical, pérdida del borde en cepillo de las células del túbuloproximal,atrofiatubular,dilatacióntubulary vacuo-lización.Enalgunostúbulos,fueobservadaladeposiciónde materialproteico, conunaformacióndecilindros y detri-toscelulares enla luzdelostúbulos.Enalgunasáreasde lacorteza,destacabavasodilataciónyextravasaciónde eri-trocitos(fig.2A-C).
La atrofia tubular, dilatación tubular y vacuolización, deposicióndematerialproteicoenlostúbulosypérdidade fragmentosybordesencepillodelascélulasdellumendel
Figura2 (A)Cortes delgrupoisquemia-reperfusión.D: túbulodistal;G:glomérulo;P:túbuloproximal; (→)acumulaciónde material proteicoen lostúbulos; (*): células epiteliales deltúbulo proximalvertidas ala luz. (B)Cortes delgrupo isquemia-reperfusión.D: túbulodistal;P:túbuloproximal; (→)infiltracióndecélulas mononucleares; (*):células epiteliales deltúbulo proximalvertidasalaluz.(C)Cortesdelgrupoisquemia-reperfusión.(→)extravasacióndeeritrocitos;(*):túbulosyacumulación dematerialproteicoenlostúbulos.
Figura3 (A-B)Cortesdelgrupodetratamientodereperfusióncondexmedetomidina.D:túbulodistal;G:glomérulo;P:túbulo proximal;(→)laaparienciadequelaacumulación dematerialproteicoenlostúbulosseredujoencomparaciónconlosotros grupos.
túbulofueronmásobservadasenelgrupoIRqueenelgrupo Dex-R(Figs.3Ay3B).
Reduccionesdelainfiltracióndecélulasmononucleares enlaregióncortical,especialmenteeneláreaperitubular, ydeladegeneracióndecélulastubularesyextravasaciónde eritrocitosfueronobservadasenelgrupoDex-Icomparado conelgrupoIR(Figs.4Ay4B).
EnlacomparaciónhistomorfológicadelosgruposDex-R yDex-I,la pérdidadelbordeencepillo delas célulasdel túbuloproximal,atrofiatubular,dilatacióntubular, vacuoli-zación,deposicióndematerialproteicoenalgunostúbulos, formacióndecilindrosydetritoscelularesenlaluzdelos túbulos,fuemayorenelgrupoDex-IqueenelgrupoDex-R. Enelanálisisestadísticodelapuntuaciónsemicuantitativa de la microscopia deluz de esos 2 grupos, fueron deter-minadas diferenciasestadísticamente significativas en las puntuaciones deextravasación de eritrocitos,túbulo pro-ximaleinfiltracióndecélulasmononucleares.
Parámetrosbioquímicos
EnelgrupoIR,elvolumendeorinayCCrresultaron significa-tivamente menores(respectivamente,p=0,006; p=0,025)
ylosnivelesdeBUN,CryFENasignificativamentemayores queenelgruposeudooperado(respectivamente,p=0,006; p=0,006;p=0,025).
Elvolumendeorinafuesignificativamentemayorenel grupoDex-RqueenlosgruposIRyDex-I(respectivamente, p=0,003;p=0,030)yelvalordelBUNfuesignificativamente menorenlosgruposDex-RyDex-IqueenelgrupoIR (res-pectivamente,p=0,015; p=0,043).Los datos bioquímicos delosgruposaparecenenlatabla2.
Discusión
Enesteestudioexperimental,usamosunmodelodeIRrenal en ratón durante 60min para crear una lesión renal con riesgodemuerte,quefueinducidaporpinzamientodelas estructurasvasculares renales bilaterales. La lesión renal fueanalizadadeacuerdoconlasalteraciones histomorfoló-gicasyconla funciónrenal enlavigésima cuartahorade reperfusión.Enelpresenteestudio,encomparaciónconel gruposeudooperadoparalossignosdeesadeficienciaenla funciónrenal,elgrupoIRtuvounadisminuciónsignificativa delvolumendeorinayCCryunaumentosignificativodelos nivelesdeFENa,BUNyCr.
Tabla2 Datos bioquímicosdelosgrupos enla24.a horadespués delareperfusión;nivelesdeBUN,creatininaensangre, aclaramientodecreatinina,volumenurinarioyexcreciónfraccionadadeNa+
Grupos BUN Cr CCr VU FENa+
Seudooperado(n=5) 21,80±3,42 0,55±0,04 0,64±0,11 7,72±0,66 125,23±28,56 IR(n=6) 129,33±11,32 2,98±0,84 0,01±0,02 0,95±1,25 19542,82±27244,54 Dex-R(n=7) 113,71±16,46 2,80±1,00 0,05±0,04 5,92±1,69 4735,43±7441,64 Dex-I(n=7) 92,00±43,23 2,35±1,23 0,17±0,19 2,9±2,44 943,28±1378,02
Valoresdep
p12 0,004 0,004 0,036 0,004 0,036
p13 0,003 0,003 0,003 0,073 0,030
p14 0,003 0,003 0,008 0,003 0,032
p23 0,014 0,628 0,267 0,001 0,267
p24 0,051 0,445 0,143 0,138 0,071
p34 0,805 0,620 0,432 0,026 0,268
BUN: nitrógeno ureico en sangre; CCr: aclaramiento de creatinina; Cr: nivel de creatinina en sangre; Dex-I: isquemia-reperfusión/tratamiento preisquémico con dexmedetomidina; Dex-R: isquemia-reperfusión/tratamiento de reperfusión con dexmedetomidina;FENa+:excreciónfraccionadadeNa+;IR:grupoisquemia-reperfusión;VU,volumendeorina.
Eltest-UdeMann-Whitneyfueusadoparacomparar2gruposindependientes. p12:comparacióndeseudooperadoeIR.
p13:comparacióndeseudooperadoyDex-R. p14:comparacióndeseudooperadoyDex-I. p23:comparacióndeIRyDex-R.
p24:comparacióndeIRyDex-I. p34:comparacióndeDex-RyDex-I.
Además,lapresenciadelalesióntubularrenalfue apo-yada por el aumento significativo de las puntuacionesde las lesioneshistopatológicas encomparación conel grupo seudooperado.Esoshallazgoshistológicosybioquímicos,de acuerdoconestudiosanteriores,evidenciaronquelalesión deIRcausóunadisfunción tanto glomerularcomotubular
enelri˜nón17,19,21.
Enestudios anteriores, enloscualesse crearon mode-losdelesióndeIRrenal,seaplicarondiferentesduraciones deisquemiayreperfusión7,17,19,20,22.Williamsetal.7
crea-ronisquemia durante 45min con pinzamiento de arterias yvenasrenalesbilateraleseinvestigaronlosefectosdela lesióndeIRsobrelosnivelesdeBUNyCrehistologíarenal enlareperfusióndurante0;0,5;1;2;4;6;9y24hydespués deunasemana.Esosinvestigadoresrelataronquelalesión renalmásrápida empezóenlacuartahora despuésdela isquemiade45min,alcanzandoelpicoenlavigésimacuarta hora.Igualmente,Yamamotoetal.23 yArendshorstetal.24
relataronquelanecrosistubularagudayeldefectode per-fusiónmedularfueronmásevidentesdespuésde22-48hde reperfusión.
Guetal.22crearonunalesiónrenalmoderadacon
pinza-mientodelospedículosrenalesbilateralesdurante25min. Paraoriginarunalesiónrenalconriesgodemuerteen rato-nes,elloshicieronelpinzamientodelpedículorenalderecho durante40minyextrajeronelri˜nónizquierdo.Esos investi-gadoresrelataronqueelpromediodelosnivelesplasmáticos deCr y deurea aumentó más de 7 veces en la vigésima cuartahoradereperfusióndespuésdelaisquemiadurante 40min. Kocoglu et al.17 documentaron datos histológicos
dela lesión de reperfusióndurante 45min después de la isquemiade60minenelri˜nónizquierdoderatones some-tidosanefrectomíadelri˜nónderecho.Ennuestroestudio, secreó unmodelo deisquemiade60minmediante pinza-miento de lospedículos renales bilaterales, ylos efectos
delaIRytratamientoscondexmedetomidinafueron estu-diados24hdespuésdelareperfusión.Lainsuficienciarenal agudaasociadaconlaisquemiaesunsíndromecomplejoque involucravasoconstricciónrenal,lesióntubular,necrosisde las célulastubulares, insuficienciadefiltración glomerular ylesiónglomerular25,26.Losmedicamentosquepuedenser
eficacesparacombatirlosvariosfactoresquecontribuyen paraeseda˜nosehanvenidousandoenlaprofilaxisyenel tratamiento.Laactivaciónsimpáticadebidaalaliberación presinápticadenoradrenalinayelaumentodelosnivelesde noradrenalinaenlacirculacióninducidosporelestrésenel ri˜nón,yporende,lareduccióndelflujosanguíneorenalyde lafiltraciónglomerular,fuesugeridacomounodelos posi-blesmecanismosdelainsuficienciarenalagudaproducida porlalesióndeIR.
Ladexmedetomidinaesunagonistaselectivopotentede losadrenorreceptores-␣2.Existen informesdequela
dex-medetomidina posee una eficacia protectora real para la isquemia focalen conejos, yla isquemia cardíaca, lesión por reperfusión e isquemia del prosencéfalo incompleta en ratones27---29. El mecanismo preciso del efecto
protec-tordelosagonistas␣2-adrenérgicosenelcerebro noestá
claro. Se creeque la neurotransmisióncatecolaminérgica talvez estérelacionadacon eseefecto.La dexmedetomi-dinareducelasecreciónexcesivadenoradrenalinadebido a la isquemia debido a la activación presináptica de los adrenorreceptores-␣2. Eso evita el metabolismo excesivo
de noradrenalina que provoca la formación de radicales libres. Sesugiere que laprotección contrala lesión cere-bralsuministradaporlaproduccióndeH2O2disminuyeenla
reperfusióndebidoalaprevencióndeladesaminación oxi-dativa decatecolaminas30,31.Ademásdeeso,seconsidera
N-metil-D-aspartato32. Además de esos posibles
mecanis-mos,Engelhardetal.32 relataronque ladexmedetomidina
aumentólaconcentracióndeproteínasantiapoptóticas.En otroestudio,Wijeysunderaetal.33sugirieronquelos
agonis-tas␣2-adrenérgicosredujeronlamortalidadyelinfartode
miocardioenlacirugíavascular.Enestudiosanteriores,el efectoantiisquémicodeladexmedetomidinaquedó demos-tradoconlaadministracióndealtasdosis(100g/kg);por
tanto,ennuestroestudio,usamosladexmedetomidinaen dosisde100g/kgparalalesióndeIRrenal17,27,34.
Kocogluetal.17relataronqueunadosisde100
g/kgde
dexmedetomidinaIPadministradaaliniciodelareperfusión previenelalesióncausada por60mindeisquemiaseguida dereperfusióndurante45min,loquecausólainsuficiencia renalaguda,presentandoglomérulosnormalesyunligero edema de las células tubulares. Ennuestro estudio, dife-rentedeldeKocogluetal.17,ladexmedetomidinafueusada
en2momentosdiferentes:aliniciodelareperfusiónyantes delaisquemia.Ademásdeeso,evaluamossielefecto reno-protector continuó hasta la vigésimacuarta hora,cuando la lesión de IR alcanzó el pico, con examen histopatoló-gicoytestdefunciónrenal.Nuestroestudiomostróquela infiltracióndecélulasmononucleares,pérdidadelbordeen cepillo delas célulasdeltúbulo proximal,atrofiatubular, dilatacióntubular,vacuolización, proteínas yacumulación dedetritoscelularesenalgunostúbulosyextravasaciónde eritrocitosfueronobservadosenelgrupoIR.También mos-tramosquelasalteracionesdeltúbuloproximal,quefueron observadasenelgrupoIR,disminuyeronsignificativamente enambosgrupos tratadoscon dexmedetomidinayquelas alteracionesdelaextravasacióndeeritrocitosdisminuyeron significativamente en el grupo que recibió dexmedetomi-dinaenelperíododereperfusión.Esoshallazgoshistológicos evidenciaron que ladexmedetomidina presentóun efecto renoprotectorparcialenambosgruposenlavigésimacuarta horadereperfusión.
Guetal.22calcularonlosefectosdeladexmedetomidina
tanto en cultivos de células humanas in vitro como de ratones in vivo. Los estudios in vitro demostraron que la dexmedetomidina suministró protección a la estructura tubularyprevinolamuertecelularconlaactivacióndela víaAktyladebilitacióndelavíaHMGB1/TLR4mediadapor elreceptor␣2-adrenérgico.Losestudiosinvivoconratones
demostraron que la administración de dexmedetomidina enunadosisde25g/kgIPantesdelaisquemiacausóuna
reducciónsignificativadelosnivelesdeureayelaumento deCr enla vigésimacuarta hora,debidoal efecto isqué-micoproducidoporelpinzamientodelospedículosrenales bilaterales durante 25min. Los investigadores también relataronunareduccióndelaspuntuacionesdelaslesiones histológicasdeun53%yun38%,conlaadministracióndela dexmedetomidinapreyposisquemia,respectivamente.En esemismoestudio,losautoresinformaronqueeldeterioro de la función renal producida por la isquemia durante 40min, que fuemásgrave(7 veces enlavigésima cuarta hora después de la lesión de IR), disminuyó significativa-mente con el tratamiento tanto pre como posisquemia, y ese fue un efecto dependiente de los receptores ␣2
-adrenérgicos. Ennuestro estudio, similara los resultados deGuetal.22,descubrimosquelahistologíayfunciónrenal
(solamenteparalosnivelesdeBUN),mejoraron significati-vamenteconelusodedexmedetomidinapreyposisquemia
para lesiones de IR más graves. Además, Curtis et al.35
calcularon los efectos de la dexmedetomidina sobre las alteracioneshistológicasrenalesylosnivelesdeCrdespués delalesióndeIRenratonesanestesiadosconketamina.Esos investigadores,adiferenciadenosotros,administraronuna dosis de agonista de los adrenorreceptores-␣2 de 1g/kg
porvía intravenosadurante 10min ycontinuaron conuna dosisde1g/kg/h.Eneseestudio,eltiempodeisquemia
fuede45min,ylanefrectomíayextraccióndelasmuestras desangrefueronrealizadas48hdespuésdelareperfusión. TantonuestroestudiocomoeldeGuetal.22demostraron
queladexmedetomidinaprotegióparcialmentelosri˜nones contralalesióndeIRenlafasetardíadelareperfusión.
En un estudio experimental, Villela et al.15 relataron
quelaadministracióndeunabajadosis de dexmedetomi-dina(bolode 1-2g/kg seguido de1-2g/kg, eninfusión
intravenosade1h),enperrosbajoanestesiacausódiuresis deagualibrecondisminucióndelaosmolaridadurinariay nivelesplasmáticosdevasopresina.Frumentoetal.16
infor-maronunamejoríapostoperatoria delafunciónrenalcon infusióndedexmedetomidinaenpacientessinenfermedad renalsometidosa cirugíatorácicaconel usode indicado-resdefiltración glomerular envolviendo el flujode orina, CrséricayalteracionesfraccionariasdelniveldeCrsérica. Eneseestudio,ladisminucióndelosnivelesséricosdeCr alcanzóelpicoenlaprimerasemanapostoperatoria.La dis-minucióndelosnivelesdeCridentificadaenelperíodosin administracióndelfármacoseaceptócomounapruebade suefectobenéfico enlafiltración glomerular. Deacuerdo conFrumentoetal.16,lamejoríadelafunciónrenalestaba
relacionadaconlavasoconstricciónrenaldisminuidaporla dexmedetomidina.Ennuestroestudio,adiferenciadeesos investigadores,descubrimosuna recuperaciónlimitadade losparámetrosbioquímicosrenalesenlalesióndeIR.Eneste estudio,enambosgruposquerecibierondexmedetomidina, losvalores de BUN fueron determinados como significati-vamentemás bajosque losdel grupo IR.Además deeso, laadministracióndedexmedetomidinaalquintominutode reperfusiónaumentólaproduccióndeorinademodo signifi-cativo.Sinembargoesamejoríadeterminadaenladiuresis yenlosnivelesdeBUNnopudoserobservadaenlosniveles sanguíneosdeCryCCr,quesonpruebasrenalesmás espe-cíficas. Los resultadosde nuestro estudiosugieren quese obtuvounaprotecciónhistomorfológicayfuncionalparcial conladexmedetomidinaenlalesióndeIRrenal.
En el presente estudio, la ketamina-xilacina (KX) fue usada como el régimen anestésico apropiado para los estudiosdeIR.Debidoasucompatibilidadconotros medi-camentosyal ampliointervalo deconfianza, laketamina es uno de los agentes anestésicos más usados en estu-dios experimentales. En la literatura médica, estudios anteriorespresentaron resultados contradictorios sobreel efecto de la ketamina en la lesión de IR renal35---38. Esos
todoslosgruposrecibieronanestesiaconKX.Además, nues-troestudiotuvoungruposeudooperadoyungrupocontrol (IR); cuandocalculamoslos resultadosde esos grupos, en losque nofueusadoningúnmaterial activoademásdela anestesiaconKX,lalesióndeIRrenalnofueobservadaen elgruposeudooperado,perosíenelgrupocontrol.Porla tanto,estamosconvencidosdequelosresultadosobtenidos eranindependientesdelefectodelaanestesiaconKX.
Comoconclusión,podemos decirque el usodela dex-medetomidinatantoantesdelaisquemiacomodespuésde la reperfusiónredujo, histomorfológicamente,los efectos dela lesión de IRrenal en la vigésimacuarta hora. Aun-quenosehayadeterminadounadiferenciahistomorfológica significativaentre los 2 métodos, la administración de la dexmedetomidinaenelperíododereperfusiónfue conside-radamáseficaz debidoala disminucióndelosnivelesde BUNyalaumentodelaproduccióndeorina.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.
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