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ARTIGO
DE
REVISÃO
Microcephaly
and
Zika
virus:
a
clinical
and
epidemiological
analysis
of
the
current
outbreak
in
Brazil
夽
,
夽夽
Magda
Lahorgue
Nunes
a,b,∗,
Celia
Regina
Carlini
b,c,
Daniel
Marinowic
b,c,
Felipe
Kalil
Neto
b,d,
Humberto
Holmer
Fiori
a,b,
Marcelo
Comerlato
Scotta
b,e,
Pedro
Luis
Ávila
Zanella
a,b,
Ricardo
Bernardi
Soder
b,fe
Jaderson
Costa
da
Costa
a,baFaculdadedeMedicina,PontifíciaUniversidadeCatólicadoRioGrandedoSul(PUC-RS),PortoAlegre,RS,Brasil bZika-Team,InstitutodoCérebrodoRioGrandedoSul(Inscer),PortoAlegre,RS,Brasil
cInstitutodoCérebrodoRioGrandedoSul(Inscer),PortoAlegre,RS,Brasil
dProgramadePós-Graduac¸ãoemPediatriaeSaúdedaCrianc¸a,PontifíciaUniversidadeCatólicadoRioGrandedoSul(PUC-RS),
PortoAlegre,RS,Brasil
eDepartamentodePediatria,FaculdadedeMedicina,PontifíciaUniversidadeCatólicadoRioGrandedoSul(PUC-RS),Porto
Alegre,RS,Brasil
fDepartamentodeMétodosDiagnósticos,FaculdadedeMedicina,PontifíciaUniversidadeCatólicadoRioGrandedoSul(PUC-RS),
PortoAlegre,RS,Brasil
Recebidoem19defevereirode2016;aceitoem22defevereirode2016
KEYWORDS
Zikavirus; Microcephaly; Pregnancy; Cortical development; Neuroimaging
Abstract
Objective: ThisstudyaimedtocriticallyreviewtheliteratureavailableregardingtheZikavirus (ZikaV)outbreakinBrazilanditspossibleassociationwithmicrocephalycases.
Sources: ExpertsfromInstitutodoCérebrodoRioGrandedoSulperformedacritical (nonsys-tematic)literaturereviewregardingdifferentaspectsoftheZikaVoutbreakinBrazil,suchas transmission,epidemiology,diagnosticcriteria,anditspossibleassociationwiththeincreaseof microcephalyreports.ThePubMedsearchusingthekeywordZikavirusinFebruary2016 yiel-ded151articles.Themanuscriptswerereviewed,aswellasallpublications/guidelinesfrom theBrazilianMinistryofHealth,WorldHealthOrganizationandCentersforDiseaseControland Prevention(CDC-UnitedStates).
Summaryoffindings: Epidemiologicaldatasuggestatemporalassociationbetweenthe incre-asednumber ofmicrocephalynotifications inBrazil andoutbreakofZikaV,primarily inthe Brazil’sNortheast.Ithasbeenpreviouslydocumentedthatmanydifferentvirusesmightcause
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2016.02.009
夽 Comocitaresteartigo:NunesML,CarliniCR,MarinowicD,NetoFK,FioriHH,ScottaMC,etal.MicrocephalyandZikavirus:aclinical andepidemiologicalanalysisofthecurrentoutbreakinBrazil.JPediatr(RioJ).2016;92:230---40.
夽夽TrabalhodesenvolvidonoInstitutodoCérebro(InsCer)doRioGrandedoSulenaFaculdadedeMedicina,PontifíciaUniversidadeCatólica doRioGrandedoSul(PUC-RS),PortoAlegre,RS,Brasil.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:nunes@pucrs.br(M.L.Nunes).
congenital acquiredmicrocephaly. Stillthereis noconsensuson thebestcurve tomeasure cephaliccircumference,specifically inpreterm neonates.Conflictingopinionsregardingthe diagnosis of microcephaly (below 2 or 3 standard deviations)that should be used for the notificationswerealsofoundintheliterature.
Conclusion: Thedevelopmentofdiagnostictechniquesthatconfirmacause-effectassociation andstudiesregardingthephysiopathologyofthecentralnervoussystemimpairmentshouldbe prioritized.Itisalsonecessarytostrictlydefinethecriteriaforthediagnosisofmicrocephaly toidentifycasesthatshouldundergoanetiologicalinvestigation.
©2016PublishedbyElsevierEditoraLtda.onbehalfofSociedadeBrasileiradePediatria.Thisis anopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).
PALAVRAS-CHAVE
VírusZika; Microcefalia; Gestac¸ão; Desenvolvimento cortical;
Neuroimagem
MicrocefaliaevírusZika:umolharclínicoeepidemiológicodosurtoemvigência noBrasil
Resumo
Objetivos: Oobjetivodesteestudofoifazerumarevisãocríticadaliteraturasobreosurtode vírusZika(ZikaV)noBrasilesuapossívelassociac¸ãocomcasosdemicrocefalia.
Fontededados: Especialistas em áreas afins do Instituto doCérebro do Rio Grande do Sul fizeramumarevisãocrítica(nãosistemática)daliteraturasobreoZikaV,suasformasde trans-missão,aepidemia noBrasil,oscritérios diagnósticoseapossívelassociac¸ãocomoscasos crescentesdemicrocefalia.Ousodapalavra-chave‘‘Zikavírus’’nabasededadosdoPubMed emfevereirode2016retornou151publicac¸ões.Essestextosforamrevisados,assimcomotodas aspublicac¸õeserecomendac¸õesdoMinistériodaSaúde,daOrganizac¸ãoMundialdeSaúdeedo CentrodeControledeDoenc¸as(CDC-USA).
Síntesedosdados: Osdadosepidemiológicossugeremumarelac¸ãotemporalentreaumentoda notificac¸ãodecasosdemicrocefaliaeosurtodeZikaV,principalmentenoNordestedoBrasil. Agentesviraiscomprovadamentepodemsercausadoresdemicrocefaliacongênitaadquirida. Nãoexisteumconsensosobreamelhorcurvadeperímetrocefálicoaserusada,principalmente nosprematuros.Assimcomotambémexistemdivergênciassobreadefinic¸ãodemicrocefalia (abaixodedoisoutrêsdesvios-padrão)aserpadronizadanasnotificac¸ões.
Conclusão: Deve-sepriorizarodesenvolvimentodetécnicasdiagnósticasqueconfirmemuma relac¸ãode causaeefeitoeestudos sobremecanismosdapatogênesedainfecc¸ãopeloZika nosistemanervosocentral.Tambéménecessáriodefinireuniversalizar oscritérios diagnós-ticosparaaidentificac¸ãodoscasosdemicrocefaliaquedevemsersubmetidosàinvestigac¸ão etiológica.
©2016PublicadoporElsevierEditoraLtda.emnomedaSociedadeBrasileiradePediatria.Este éumartigoOpenAccesssobalicençadeCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/4.0/).
Introduc
¸ão
AOrganizac¸ãoMundialdeSaúde(OMS)lanc¸ouumalertae decretouestadodeemergênciainternacionalemfunc¸ãodo aumentodeincidênciademicrocefaliaemzonasendêmicas comproliferac¸ãodovírusZika(ZikaV).1
Adoenc¸a,queentrounoBrasilpossivelmenteem2014,
disseminou-senaRegião Nordesteeestámigrandoparaas
Américas.Acredita-sequedevacontinuarrapidamentease
propagar,jáqueoprincipalvetor,omosquitoAedesaegypti,
estáemperíododefrancadisseminac¸ãoemfunc¸ãodas
tem-peraturaselevadasdoverãonohemisfériosul.2---4
Uma possível relac¸ão entre infecc¸ão intrauterina pelo
ZikaV e microcefalia precoce foi inicialmente proposta,
baseadana observac¸ão demédicosdoNordestedo Brasil,
quedetectaramumsúbitoaumentonaincidênciade
nasci-mentosdecrianc¸asmicrocefálicas,apósaidentificac¸ãoda
entradadovírusnoBrasil.Entretanto,essarelac¸ãodecausa
e efeito ainda necessita ser comprovada.5,6 O fatoé que
aentradadoZikaV nosistemanervoso central(SNC),que
quebrandoaprotec¸ãodabarreirahematoencefálica,jáfoi
previamentedemonstradaemexperimentoscomanimais.7,8
A recentedescobertade outrasformas de transmissão
dovírus,alémdapicadadoinsetocontaminado,atravésde
contatosexualouporsecrec¸ões(saliva,urina),ea
ausên-cia de vacinas ou tratamento específico têm alarmado a
populac¸ão. Adicionalmente, a falta de marcadores
bioló-gicos de maior durac¸ão, que possibilitem a confirmac¸ão
diagnóstica,elevamdeformageométricaonúmerodecasos
suspeitos e consequentemente o registro de casos
falso--positivos.9---11
Opediatraéumdosprofissionaisqueestãomuito
expos-tosàdemandadeconhecimentodessanovadoenc¸a,poisé
quematendeoneonatoeiniciaainvestigac¸ãodoquadrode
microcefalia.Comoaliteraturacientíficaéaindaescassae
novasdescobertaseinformac¸õestêmocorridorapidamente
e com ampladivulgac¸ão da mídia, este artigo teve como
objetivoreunir um grupo multidisciplinarde especialistas
em áreas afins que se propôs a revisar criticamente
diferencialeperspectivasdeinvestigac¸ãoquepossibilitem
confirmararelac¸ãoentreoZikaVeamicrocefalia.
Metodologia
Artigoderevisãonãosistemáticafeitaporpainelde espe-cialistas.Este artigo foi dividido em tópicos considerados significativos para um melhor entendimento do surto de ZikaVnoBrasil,taiscomoasdificuldadesdiagnósticasdessa infecc¸ãoeodiagnósticodiferencialcomasdemaisinfecc¸ões cujovetor é o mosquitoAedesaegypti, ascaracterísticas biológicasdoZikaV, aspossíveisrelac¸õesentreainfecc¸ão porZikaVealterac¸õesdodesenvolvimentodoSNC,os cri-térios para determinac¸ão de microcefalia e o diagnóstico diferencialetiológicodasmicrocefalias.Adicionalmente dis-cutimospossíveismodelosexperimentaisqueauxiliariamno entendimentodafisiopatogeniadaslesõesdoSNC.
Resultados
Ousodapalavra-chave‘‘Zikavírus’’ nabase dedadosdo PubMed em fevereiro de 2016 retornou 151 publicac¸ões. Esses textos foram revisados, assim como todas as publicac¸ões e recomendac¸ões do Ministério da Saúde, da Organizac¸ãoMundialdeSaúdeedoCentrodeControlede Doenc¸as(CDC-USA).
Etapasdodesenvolvimentointrauterinodosistema nervosocentral(SNC)edistúrbiosassociados
Odesenvolvimento doSNC em humanosinicia na fasede gastrulac¸ão,emtornodo14◦diaembrionário,quandoocorre
umespessamentodamembranaectodérmica,quedará ori-gemàplacaneural.Apartirdaídoisgrandesprocessosvão correrdeformasequencial,aformac¸ãodotuboneuraleo desenvolvimentodoprosencéfalo.Natabela1estãolistados
osmarcosdodesenvolvimento,seuperíododeocorrênciae
asmalformac¸õesdecorrentesdeproblemasocorridosnessas
fases.12
Afasedeproliferac¸ãoébastantecomplexaeampla,
ini-ciaemtorno do2◦-4◦ mêsdegestac¸ãocomaproliferac¸ão
neuronal e a gerac¸ão das células radiais gliais e se
pro-longa do 5◦ mês até o fim do 1◦ ano de vida, quando
ocorreaproliferac¸ãoglial.Oprocessoinicialécaracterizado
por células tronco da matriz germinativa que se
divi-demdeformasimétrica,formamasunidadesproliferativas
neuronais-gliais, que se distribuem na zona
periventricu-lar. Após inicia-se uma divisão assimétrica, na qual cada
célulatroncodáorigemaoutracélulatroncoeaumacélula
neuronalpós-mitótica.Essadivisãoassimétricadeterminao
tamanhodaunidadeproliferativa.13
Os neurônios pós-mitóticos migram ao longo das glias
radiaisparaformarasvárias camadasdocórtexcerebral.
Cercade1/3dosneurôniosnãousaoarcabouc¸odagliaradial
emigradeformatangencialnadirec¸ãocortical.14Duranteo
processodemigrac¸ão,neurôniospassamatravésde
neurô-niosquejáseencontramemposic¸ãonocórtex,levamauma
laminac¸ãonaqualosúltimosneurôniosquechegamnazona
corticalposicionam-senasuperfíciemaisexternadocórtex.
Essa organizac¸ão final de seis camadas, histologicamente
distintas, reúne uma extraordinária diversidade de
subti-posneuronais,queservemcomoblocosparaaformac¸ãode
umpoderosocircuitoneural.Nosúltimosanos,umenorme
progresso temsido feitopara acompreensãodos eventos
moleculares que controlam o desenvolvimento do córtex
cerebral,bemcomodaspatologiasassociadasaalterac¸ões
nesseprocesso.15
As alterac¸ões do desenvolvimento do córtex cerebral
apresentam-se como um grupo de malformac¸ões
distin-tas e com patogênese ainda não bem definida. Entre
as malformac¸ões corticais, um subconjunto de
patolo-gias tem sido associado a alterac¸ões na migrac¸ão celular
e à neurodiferenciac¸ão, entre essas as lisencefalias, as
polimicrogiriase asdisplasiascorticais focais.Alguns
pes-quisadores sugeremque alémdas alterac¸ões na migrac¸ão
celular e neurodiferenciac¸ão, devem-seconsiderar outros
fatoresnapatogênesedasmalformac¸õescorticais,taiscomo
a proliferac¸ão celular, a morte celular, o crescimento e
o desenvolvimento intracortical pós-migrac¸ão celular e a
formac¸ãodosaxôniosedosdendritos.16,17
A maioria das patologias associadas à alterac¸ão na
migrac¸ão celular apresenta uma variedade de genes que
podem estar associados ao fenótipo doente, porém em
algunscasosoaparecimentoéesporádico.Destaca-seaalta
epileptogenicidadedocórtexnessescasos.18
Vários fatores ambientais já foram identificados como
causadoresdemalformac¸õescorticais.Aexposic¸ãomaterna
duranteoperíodogestacionalaagentescomoetanol,alguns
ácidos, drogas anticonvulsivantes, mercúrio, radiac¸ão e
agentesvirais,entreoutros,poderesultaremdistúrbiosno
desenvolvimentocorticaldofeto.17
Diagnósticodemicrocefalia
A associac¸ão observada entrea infecc¸ão fetal pelo ZikaV e a ocorrência de microcefalia ao nascer tem elevado a importância de umdiagnóstico precisode microcefalia. É necessárioidentificar possíveiscasos e,ao mesmotempo, evitar umainvestigac¸ãocustosae umestadodealertano sistemadesaúde.Naprática,amedidadoperímetro cefá-licoaonascerabaixodedoisdesvios-padrãodamédiaparaa idadegestacionaltemsidousadaparaodiagnósticoclínico de microcefalia. Relatos sobre a prevalência de microce-falia por meio desse critério foram de aproximadamente 0,5%,oqueébemabaixodoqueseriaesperadoparadois desvios.19,20Isso,provavelmente,deve-seaumadistribuic¸ão
nãonormaldamedidadoperímetrocefálico.Amicrocefalia
grave,abaixodetrêsdesvios-padrãodamédia,ocorreem
umacada1.000nascimentos.19
Apesardeserummétodosimpleserelativamente
confiá-velparadiagnóstico,asimplesmedidadoperímetrocefálico
podenãorefletirumcérebroanormalmentepequenoenão
oferecedadosparaevidenciarumformatoanormaldo
crâ-nio.Dessaforma,édevitalimportânciaqueamedidaesua
interpretac¸ãosejamcorretas.
Amedidadoperímetrocefálicoéfeitacomfitamétrica
flexívelenãoelástica.Mede-seodiâmetrodocrânioemsua
maiorcircunferência,comafitaemtornodacabec¸a,
posi-cionadanatestaacimadosolhos,passaacimadasorelhase
pelaporc¸ãomaisproeminentedaparteposteriordocrânio.
Em bebêsnãoprematuros,esseperímetro devesermaior
doque 32cm(pequena variac¸ãopela idadegestacionale
sexo).Operímetrocefálicoaumentaquaselinearmenteaté
37-38semanasdegestac¸ão.21
Aescolhadacurvaeoscritériosdedefinic¸ãode
Tabela1 MarcosdodesenvolvimentodoSNC
Marcodo desenvolvimento
Descric¸ão Períodode
ocorrência
Malformac¸õesoudoenc¸asresultantes
Neurulac¸ão primária
Formac¸ãodotuboneural,porc¸ãocaudal 3a-4asemana
degestac¸ão
Craniorasquisetotal Anencefalia Mieslosquise Encefalocele Meningomielocele
Malformac¸ãodeArnold-Chiari Neurulac¸ão
secundária
Formac¸ãodotuboneuralpartesacrae cóccixdacolunavertebral
4a-5asemana
degestac¸ão
Estadodisráficooculto(mielocistocele, diastematomielia,meningocele,lipoma, teratoma,cistodermoide)
Desenvolvimento doprosencéfalo
Induc¸ãoventraldotuboneural, formac¸ãodafaceehemisférios cerebrais
2◦-3◦mêsde gestac¸ão
Aprosencefalia Atelencefalia Holoprosencefalia Agenesiadecorpocaloso Agenesiadeseptopelúcido Displasiasepto-óptica Proliferac¸ão Proliferac¸ãoneuronal,dascélulas
radiaisgliaisedaglia
3◦-4◦mêsde gestac¸ão
Microcefalia Macrocefalia Migrac¸ãoneuronal Deslocamentodascélulasneuronaisda
matrizgerminativaatéacórtexcerebral
3◦-5◦mêsde gestac¸ão
Lisencefalia Esquizencefalia Paquigiria Polomicrogiria Heterotopianeuronal Displasiasfocais Organizac¸ão Diferenciac¸ãodosneurônios
(alinhamento,formac¸ãodascamadas corticais),desenvolvimentodassinapses (ramificac¸õesdendríticaseaxonais), apoptose,proliferac¸ãoediferenciac¸ão daglia
5◦mêse pós-natal
Retardomentalidiopático S.Down
S.X-Frágil S.Angelman Autismo
Distúrbiospotenciaisassociadosa prematuridadeedesnutric¸ão InsultosPeriepós-natais Mielinizac¸ão Aquisic¸ãodabainhademielinaquevai
cobrirosaxônios
Nascimentoe pós-natal
Hipoplasiadesubstânciabranca Desnutric¸ão
Prematuridade
Acidemiasorgânicaseaminoacidopatias
ModificadodeVolpe.12
no que refere-se aos prematuros.22,23 A Organizac¸ão
Pan--AmericanadeSaúdesugereousotantodacurvadeFenton
como dacurva do estudo InterGrowth.24---26 Entretanto, a
análisefeitaporVictoraetal.mostraoquantoaescolhada
curvapodeimpactarnonúmerodecasossuspeitose
aumen-tardeformaexponencialascrianc¸asasereminvestigadase
expostasàradiac¸ãodetomografiacomputadorizada.Esses
autores sugerem que se deve priorizar instrumentos com
maiorespecificidade,comoacurvaInterGrowth,emtroca
dasensibilidade.23
Tambéméimportanteumaanálisedeproporcionalidade
doperímetrocefálicoemrelac¸ãoàsoutrasmedidasde
cres-cimentodorecém-nascido,comopesoecomprimento,pois
issotambéméimportantenadefinic¸ãodasuspeitasobrea
etiologiadamicrocefalia.19
Apesardeserumamedidaobjetiva,umestudoque
veri-ficou avariac¸ão entrediferentesobservadores evidenciou
diferenc¸asdemaisde2cmem5%delas.27Assim,é
necessá-riootreinamentodopessoalqueexecutaamedidaequando
essaforlimítrofeouanormal,deveserrepetida.
Napresenc¸adeformasanormaisdecrâniopor
caracterís-ticasfamiliares,genéticasoupelomoldamentodecorrente
doprocesso denascimento, a medida doperímetro
cefá-licopodeserenganosaenãorefletirumareduc¸ãodotecido
cerebral. Uma das sugestões para reduzir os diagnósticos
errôneosdemicrocefaliaseriaarepetic¸ãodasmedidasapós
umoumaisdiasdonascimento,especialmentenapresenc¸a
de cavalgamento de suturas ao nascer juntamente com
medidaslimítrofes. O formato anormal deve direcionar a
umaavaliac¸ãomaisdetalhadaparapresenc¸ade
cranioeste-nosee/oudoenc¸asgenéticas.
Diagnósticodiferencialetiológicodasmicrocefalias
pode induzir a microcefalia. Esses fatores podem afetar somente o desenvolvimento do cérebro ou comprometer outraspartesdocorpo edeterminar dismorfismos (micro-cefaliassindrômicas).22,28
Parafacilitarainvestigac¸ãoclínicaeodiagnóstico
dife-rencialdasmicrocefalias,vamosinicialmenteclassificá-las
combasenomomentododiagnóstico.Assim,as
microcefa-liaspodemserdivididasemduascategorias:acongênitae
após-natal,quesedesenvolveemgeralnosdoisprimeiros
anosdevida.22,28---30Asmicrocefaliaspodemsergenéticasou
adquiridas.Essasenglobamosfatoresexternos/ambientais
potencialmentelesivosaocérebro.
Nas microcefalias congênitas adquiridas os fatores
agressivos atuam durante o desenvolvimento do cérebro
intraúteroeincluemasinfecc¸õesmaternas(toxoplasmose,
citomegalovírus,herpes vírus,sífilis, rubéola,HIV e agora
a possível associac¸ão com o ZikaV), a exposic¸ão a
dro-gas/substânciastóxicas(destaca-seoconsumomaternode
bebidas alcoólicas, síndrome alcoólica fetal), irradiac¸ão,
fatores disruptivos que interrompem o desenvolvimento
cerebralnormal(porex.,hemorragia, isquemia,síndrome
hipóxico-isquêmica, trauma crânio-encefálico) e carência
nutricional(desnutric¸ãomaterna,insuficiênciaplacentária,
hipotireoidismooudeficiênciadefolatonamãe).22,28,31---33
Asmicrocefaliascongênitasgenéticaspodemestar
asso-ciadasacromossomopatiasouadeterminadosgenes,como
na microcefalia autossômica recessiva (MCPH, do inglês,
MicrocephalyPrimaryHereditary,historicamenteconhecida
como microcefalia vera), na qual pelo menos 12 genes
foramidentificados,quecodificamproteínasassociadasao
centrossoma.34,35 Aquio termo microcefaliaprimária
cor-respondeàquelasem queareduc¸ãodovolumecerebralé
primariamente decorrente dareduc¸ão da populac¸ão
neu-ronal durante a neurogênese.29,36 Em geral na MCPH a
estrutura geral do cérebro está mantida, não há outras
malformac¸ões ou alterac¸ões dos padrões de
desenvolvi-mentodocérebro.
Asmicrocefaliaspós-nataissãoaquelasemqueacrianc¸a
nascecomperímetrocefáliconormal,háumadesacelerac¸ão
do crescimento craniano com o tempo, atinge níveis de
microcefalia.Asmicrocefaliasdeiníciopós-natalestão
asso-ciadasacausasgenéticasouafatoresexternos/ambientais
(adquiridas).22
Como exemplo de microcefalias pós-natais adquiridas
incluímos aquelas decorrentes de traumatismo
crânio--encefálico,aisquemia/hemorragiacerebral,aencefalitee
adesnutric¸ãograve,entreoutras.Váriasmicrocefalias
pós--nataissãodeterminadaspormutac¸õesque interferemna
regulac¸ãodaexpressãodegenesduranteodesenvolvimento
doencéfalo.30
Entre as microcefalias pós-natais genéticas, todas
associadas a mutac¸ões (mutac¸ão delec¸ão, inserc¸ão,
duplicac¸ão, fusão, mudanc¸as circunstanciais de
aminoá-cidos), encontram-se as decorrentes de erros inatos do
metabolismo,doenc¸asneurodegenerativasevárias
síndro-mes,como,porexemplo,asdeAngelman,dePitt-Hopkins,
de Rubinstein-Taybi e de Christianson e os transtornos
relacionadosàMECP2(síndromedeRett).30
O conhecimento daprevalência, a história clínica e o
exameclínicoeneurológicodetalhadospodemnosconduzir
aodiagnóstico.Ahistóriaclinicapoderevelaraexposic¸ãoa
agente,acidenteouepisódionocivoaocérebroeoexame
clínicopodesugeriralgumassíndromesmenosfrequentes.
OvírusZika
Pertencente à família Flaviviridae, o vírus Zika é relacio-nadoaoutrosflavovírusderelevânciamédicatransmitidos por artrópodes vetores, como os agentes causadores da dengue,febrechikungunya,febreamarelaeencefalitedo OestedoNilo.OvírusZikafoiisoladoem1947emprimatas nãohumanos (macacos sentinelas paramonitoramentoda febreamarela),emUganda,naflorestaZika,motivodessa denominac¸ãoparaessevírus.37
ExistempelomenosduaslinhagensdovírusZika,a
afri-cana(quealgunsautoressubdividem emOeste eLesteda
África)eaasiática.Estudosfilogenéticosindicamqueovírus
atualmenteemexpansãonasAméricasderivoudalinhagem
asiática.38 Atransmissão do vírus Zika é primordialmente
vetorial por mosquitos do gênero Aedes, no ciclo
selvá-tico por espécies como A. albopictus, entre outras, e no
ciclo urbano pelo A. aegypti. O vírus é transmitido pelo
vetorhematófagoduranteorepastosanguíneo,aloja-seem
suas glândulas salivares, nasquais se multiplica sem
afe-taroinseto, permanecenesseportodasuavida.Alémde
primatas,provavelmente outros mamíferos, como zebras,
elefantesetambémroedores,podemserreservatórios
natu-raisdovírusZika.
Flavovírus são pequenas (∼50nm) partículas esféricas,
envoltasemumenvelopelipídico.39 OZikaéumvírusRNA
simples-fita com 10.794 kilobases, com duas regiões não
codificantes eumalongafase deleituraquecodificauma
poliproteína.Essaéclivadaporproteasesdacélula
hospe-deiraparaoriginaraproteínaCdocapsídeo,oprecursorde
membrana(prM),aproteínaEdoenvelope,eseteproteínas
nãoestruturais, classificadas como deNS1 a NS7.Os
víri-ons,oupartículasvirais,contêm180cópiasdaproteínaE,
quantidadesdesconhecidasdasoutrasproteínaseumaúnica
moléculadoRNA viral.A superfíciedos vírionsé formada
pelasproteínasEeM.AproteínaE(∼53kDa)églicosilada,
éoprincipaldeterminanteantigênicoviral,comfunc¸õesde
ligac¸ãoefusãodemembranaquandoovírusentranacélula
infectada.40 Postula-seque osvírions sãoendocitados e a
exposic¸ãoaomeioacídiconoslisossomos promoveafusão
entreoenvelopedovíruse asmembranascelulares. Após
aliberac¸ãodoRNAviralnocitoplasmadacélulainfectada,
esse é reproduzido e traduzido pela maquinaria celulare
levaàformac¸ãodenovaspartículasvirais.
DoisgenomascompletosdovírusZika,inclusiveda
varie-dadecirculantenasAméricasjáestãodisponíveis.38,41Faye
etal.estudaram37isoladosdovírus,provenientesde
dife-rentesfontes(mosquitos, pacientes,animaisetc.) obtidos
na Áfricaeevidenciaramindíciosderecombinac¸ão gênica
ealterac¸õesnopadrãodeglicosilac¸ãodaproteínaEcomo
prováveis adaptac¸ões ao vetor A. dalzieli.40 Freire e al.,
ao investigar17 sequênciasgenômicasdovírus,sugeriram
que mudanc¸as no uso de códons para a proteína NS1 na
linhagemasiática dovírus Zika podemestar
correlaciona-das com maiores taxas de reproduc¸ão e título viral em
humanos.42
Infecc¸õesviraisintrauterinasqueresultameminsultosao
sistemanervosocentralsãorelativamenteraras,
destacam--seo citomegalovírus,oherpes víruse arubéolaentreos
jáconhecidosporcausarempatologiasfetais.Entreos
fla-vovírus, apenas alguns casos foram relatados de vírus da
encefalite do Oeste do Nilo em gestantes como provável
EpidemiologiaeprotocolodevigilâncianoBrasil
Osprimeiroscasosdeinfecc¸ãoem humanosforam descri-tos na Nigéria e na Tanzânia em 1952-1954.37 O vírus se
disseminou posteriormente parao continente asiático e a
comunidadeinternacionalsomente passou areconhecero
potencialepidêmico dovírusZikaa partirde2005e
prin-cipalmente após o surto de 2007 na Micronésia (ilha Yap
noPacífico)eode2012/2013naPolinésiaFrancesa.Casos
importadosforamdescritosapartirde2013naAlemanha,
noCanadá,naItália,noJapão,nosEUAenaAustrália.Em
2014foidescritaapresenc¸adovírusnaIlhadePáscoa(Chile,
OceanoPacífico).44Em29dedeabril2015foidetectadapela
primeiravezacirculac¸ãodessevírusnoBrasilenaAmérica
do Sul (continente).Pesquisadores da Universidade
Fede-ral da Bahia (UFBA) reportaram a identificac¸ão ZikaV por
meiode técnica RT-PCR em oitode 25amostras testadas
(Camac¸ari/BA).3,45
O governobrasileiro deuinício em outubro de2015 às
investigac¸õesconjuntascomPernambucoapósaobservac¸ão
do aumento do número de casos de microcefalia,
princi-palmentenesseestado, edaconfirmac¸ão daalterac¸ão do
padrão de casos de microcefalia. Em novembro lanc¸ou a
primeira Diretriz Nacional de Microcefalias, ainda com o
diagnóstico de microcefalia quando o perímetro cefálico
(PC) era ≤33cm. Nesse mesmo mês, após a detecc¸ão do
ZikaVnolíquidoamnióticoemgestantesnaParaíbapela
Fio-cruz,confirmou arelac¸ão microcefaliacom infecc¸ão pelo
ZikaV.46 Em dezembrodomesmo anodivulgouo Protocolo
deMicrocefalia---Vigilância---Versão1,quealterouo
diag-nósticodemicrocefalia,quepassouaserdefinidaquandoo
PCera≤32cm,eincluiunesseprotocolotambémgestantes
comexantema, abortoespontâneo,fetocom microcefalia
enatimorto.44 Em14dedezembrodivulgouoProtocolode
Microcefalia --- Atenc¸ão à Saúde.Importante ressaltarque
essa alterac¸ão do perímetro cefálico para diagnóstico de
microcefaliapodeinfluenciarnaanálisedosdados.
Emjaneirode2016foilanc¸adaaDiretrizNacionalpara
Estimulac¸ão Precoce de Bebês com Microcefalia. Nesse
mês também ocorreu a identificac¸ão pelo CDC-EUA de
quatro casos relacionados com o ZikaV. O governo
bra-sileiro fez ajustes nas definic¸ões operacionais de casos:
A) Definic¸õesde casos paravigilância demicrocefalia: (i)
Recém-nascido com microcefalia, (ii) Aborto espontâneo
sugestivodeinfecc¸ãocongênita,(iii)Natimortocom
micro-cefalia e/oumalformac¸õesdo SNC sugestivasde infecc¸ão
congênita, (iv) Feto com microcefalia e/oualterac¸ões do
sistemanervosocentral,sugestivosdeinfecc¸ãocongênita;
eB)Definic¸õesdecasosparavigilânciadeinfecc¸ãopelovírus
Zikaduranteagestac¸ão:(i)Gestantecomexantemaagudo
sugestivodeinfecc¸ãopelovírusZika.46
Oscasossuspeitosdemicrocefaliasdevemser
notifica-dosimediatamenteàsautoridades sanitáriaseregistrados
no formulário de Registro de Eventos de Saúde Pública
(Resp---Microcefalias), disponível no enderec¸o eletrônico:
www.resp.saude.gov.br. Anotificac¸ão do caso suspeito de
microcefalianoRespnãoexcluianecessidadedese
notifi-caromesmocasonoSistemadeInformac¸õessobreNascidos
Vivos(Sinasc).47,48
Apósoestabelecimentodarelac¸ãoZikaVcom
microcefa-lia,énecessárioqueoscuidadoseasmedidasdeprevenc¸ão
sejamfeitoseintensificados,poréméfundamentalexplicar,
acalmare fazeruma análisedos números atuais sobreos
casos.
OMinistériodaSaúdedivulgouem20dejaneirode2016
uminformeepidemiológicocomalgumasalterac¸ões
relevan-teseinteressantes,comoatrocadonomedoProtocolode
VigilânciaeRespostaàOcorrênciadeMicrocefalia
Relacio-nadaaInfecc¸ãopeloVírusZikaparaProtocolodeVigilânciae
RespostaàOcorrênciadeMicrocefalia,independentemente
dacausa.Essemesmoinformedescreve,demodoseparado,
os 224 casos de microcefalia confirmados com exame de
imagem com alterac¸ão típica dos seis casos com amostra
positivaparaZikaV.49
Outroinformeepidemiológicoem2defevereirode2016
foidivulgadocomumacumulado(2015-2016)de4.783casos
notificadosdemicrocefaliase/ououtrasalterac¸õesdoSNC,
incluindopossíveiscasos relacionadosao ZikaVe a outras
infecc¸ões.Importantesalientarquenãotemosquase5.000
casosdemicrocefalia relacionadosao ZikaV,como muitas
pacientese tambémalguns profissionais desaúdepossam
imaginar. Na realidade, temos essa notificac¸ão de casos
suspeitos,onúmerodecasos aindaeminvestigac¸ãosoma
3.670, enquanto que o número de casos já concluídos é
em torno de1.113. Desses casosconcluídos, 709 (63%)já
foramdescartadosparamicrocefaliarelacionadaàinfecc¸ão
congênita.Oscasosrestantes,404(37%),foram
considera-dosconfirmados para microcefaliae/ou outras alterac¸ões
SNC,porémaidentificac¸ãodapresenc¸adoZikaVnolíquido
amniótico,naplacentaeemtecidosfetaisocorreusomente
em17casosatéomomento.49
Outroinformeepidemiológicoem12defevereirode2016
foidivulgadocomumacumulado(2015-2016)de5.079casos
notificadosdemicrocefaliase/ououtrasalterac¸õesdoSNC,
incluindopossíveiscasos relacionadosao ZikaVe a outras
infecc¸ões. Importante salientar que não temos em torno
5.000casosdemicrocefaliarelacionadosaoZikaVcomo
mui-taspacientesetambémalgunsprofissionaisdesaúdepossam
imaginar.Narealidadetemosessanotificac¸ãodecasos
sus-peitos,sendoqueonúmerodecasosaindaeminvestigac¸ão
soma3.852eonúmerodecasosjáconcluídoséemtornode
1.227.Dessescasosconcluídos,765(62%)jáforam
descarta-dosparamicrocefaliarelacionadaàinfecc¸ãocongênita.Os
casosrestantes,462(38%),foramconsideradosconfirmados
paramicrocefaliae/ououtrasalterac¸õesnoSNC,poréma
identificac¸ãodapresenc¸adoZikaVnoLA,naplacentaeem
tecidosfetaisocorreuem 41casosatéomomento.Desde
oiníciodasinvestigac¸ões,os462casosconfirmadosforam
registradosem175municípiosde13estadosbrasileiros.A
Região Nordeste concentra 98% dos municípios com casos
confirmados,Pernambucocom167casos,seguidoporBahia
(101),RioGrandedoNorte(70),Paraíba(54),Piauí(29),
Ala-goas(21),Ceará(11),EspíritoSanto(três),RiodeJaneiro
(dois),Pará(um),Goiás(um),MatoGrossodoSul(um)eRio
GrandedoSul(um).50
ABrazilianMedicalGeneticsSociety---ZikaEmbryopathy
TaskForceapontaquatrolimitac¸õesnorelatóriodoscasos:
umasubnotificac¸ãopréviadoscasosreaisdemicrocefalias
noBrasilequeopróprioprotocolodenotificac¸ãopodeter
favorecidooaumentodoscasosregistrados.Segundo:casos
leves de microcefalia talvez não fossem notificados
por-queo perímetro cefáliconão erarotineiramente medido.
Terceiro: a infecc¸ão do ZikaV não foi confirmada
umadoenc¸aexantemática nãoespecíficadurantea
gravi-dezésubjetiva,podelevaraumviésdememóriaeresulta
numaclassificac¸ãoerradadapotencialexposic¸ãopeloZikaV.
Quarto: o relatório dos casos não comenta sobre outros
achadoscomunsem infecc¸õesintrauterinas,como
hepato-esplenomegalia,exantemaecoriorretinite,ouemalgumas
característicasquetêmsido relatadasemcasosde
presu-mívelZika,incluindoperdadeaudic¸ão, máculaspálidas e
dificuldadededeglutic¸ão.5
Essa análise dos números nãodeve servir para relaxar
com as medidas preventivas, pelo contrário, seria muito
interessanteorientarasgestantesaadotaremmedidasque
possamreduzirapresenc¸adomosquitoAedesaegypti,como
a eliminac¸ão de criadouros, proteger-se da exposic¸ão de
mosquitos, manter as portas e janelas fechadas ou
tela-das,usarcalc¸aecamisa demangacomprida erepelentes
permitidosnagestac¸ão.
Orientac¸ões multidisciplinares, como, por exemplo,
numarevisãoderotinadeumacrianc¸anopediatra,podem
ser uma oportunidade para que essa mulher receba a
orientac¸ãodequeelaprocureplanejarsuapróximagestac¸ão
e que procurese consultar com o ginecologista antesde
parardeusarseumétodocontraceptivo.
Quadroclínicodasinfecc¸õesporZikaVe
diagnósticodiferencialcomdengueechikungunya
Osvírus dadenguee dachikungunya apresentamsinais e sintomasclínicossemelhantes,principalmentenosestágios iniciaisdasdoenc¸as.51 IssotambémacontececomoZikaV.
Por essa razão é fundamental a diferenciac¸ão dessas três
patologias.
Zika
Cercade80%daspessoasinfectadassãoassintomáticas.52,53
Quandopresentes,ossintomaspodemdurardepoucosdias
atéuma semana. Os sintomassão geralmente brandos, é
característicooiníciosúbitodequadrofebril,artralgia,rash
maculopapular ou conjuntivite não purulenta. Conforme
dadosdesurtosanteriores,formasgraves sãoraras,razão
pelaqualéincomumocorreremhospitalizac¸õeseóbitos.53,54
Conformeo CDC (Center for Disease Control and
Preven-tion),deve-sesuspeitardodiagnósticodeZikaquandodois
oumaissintomas(incluindofebre,rash,artralgiaou
conjun-tivite)estão presentesduranteounoperíododeatéduas
semanasdeestadaemáreaendêmicapelovírus.55
Durante o surto de Zika ocorrido na Micronésia em
2007, os sintomas mais frequentes foram rash cutâneo,
febre,artralgiaeconjuntivite;cefaleia,mialgia,dor
retro--orbitária,edema evômitos forammenoscomuns. Dos49
casos confirmados, não foram relatadas hospitalizac¸ões,
manifestac¸õeshemorrágicasouóbitos.53
Dengue
Deve-sesuspeitardedengueemtodo pacienteque reside emáreasendêmicasouqueviajounasúltimasduas sema-nasparaessasregiões.56Odiagnósticodeveserconsiderado
em pacientes que apresentam febre (início abrupto, com
pico de 39◦-40◦C), rubor de pele difuso, leucopenia e
trombocitopenia.57,58Ossintomasdurampor5-7dias.
Cefa-leia, artralgia, dores nas costas, mialgia, dores ósseas e
sintomasgastrointestinais(anorexia,vômitosedesconforto)
sãocomuns. Dorretro-orbitária,com pequena pressão no
globo ocular, também é usual.56,57 Sinais sugestivos de
hemorragia incluempetéquias,púrpura, epistaxe,
sangra-mento vaginal e gengival, melena e hematêmese. Nessa
situac¸ão,deve-se ficaralerta paradenguehemorrágica,a
qual pode causar um colapso circulatório e consequente
choque.56,57
Chikungunya
Ao contrário dadengue e da Zika, a maioria das pessoas infectadaspelovíruschikungunyasãosintomáticas,menos de15%sãoassintomáticos.59,60Otempodeviremiaé
geral-mente de umasemana.61 Afebre é de iníciorápido, com
altastemperaturas(geralmentesuperioresa39◦C),
acom-panhadademialgia,astenia,cefaleia,artralgiaerash.Logo
apósoiníciodoquadrofebril,surgemasqueixasdemialgia
e artralgias severas, a ponto dedificultar a deambulac¸ão
do paciente.62 Rash ocorre de 20 a 80% dos casos, com
apresentac¸ão maculopapular e localizado geralmente no
tronco.63Sintomasmenoscomunsenãoespecíficosincluem
prurido,linfadenopatiaealterac¸õesdigestivas.63 Pacientes
querequeremhospitalizac¸ãogeralmentesãomaisvelhose
portadoresdepatologiascoexistentes (cardiológica,
respi-ratória,neurológica,diabetes).Outrogrupocomimportante
riscoparainfecc¸ãoseverasãoosneonatos(principalmente
com mães portadoras do vírus na gestac¸ão e exposic¸ão
duranteonascimento)ecrianc¸asjovens.64
Diagnósticolaboratorial
Odiagnósticolaboratorialdasinfecc¸õespeloZikaV baseia--se principalmente em testes de biologia molecular e sorológicos.65,66 A amplificac¸ão do RNA viral através da reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)
podeserfeitaemdiversosmateriaisbiológicos,comosoro,
líquor,líquidoamniótico,salivaeurina.9,10,67Nospacientes
com suspeita deinfecc¸ão por transmissão horizontal, sua
positividade está associadacom a faseaguda dainfecc¸ão
entretrês e sete diasapós o iníciodos sintomas, quando
ocorreviremiageralmenteembaixosníveis.3,65
Quandodisponíveis,sãoostestesdeescolhapara
diag-nóstico após a fase aguda. A interpretac¸ão dos testes
sorológicos para ZikaV, como Elisa IgM e IgG ou
plaque--reduction neutralizationtest(PRNT),deveser feitacom
cuidado, visto que esses apresentam reatividade cruzada
paraoutrasarboviroses,especialmenteempacientes
previ-amenteinfectadoscomoutrosflavivírus,comoadengue.65
Idealmente deve ser concomitantemente feita
sorolo-gia para dengue e após duas semanas novamente, para
comparac¸ãodetítulos,éconsideradaconfirmatóriaa
positi-vidadeemtítulosdeanticorposneutralizantesquatrovezes
superioresàdengue.53,67
Noscasossuspeitos,comoaindanãoháaindacompleto
conhecimentodaacuráciadediversostestesnodiagnóstico
dainfecc¸ãocongênita,sedisponíveldeve-sefazerRT-PCR,
idealmentenosprimeirosdoisdias,em sanguedocordão,
nolíquor ena placenta, associado adosagens de
anticor-posnolíquorenosoro.Oexameimuno-histoquímicopara
ZikaVnaplacenta enocordãoumbilical tambémdeveser
feito quando possível. A detecc¸ão do ZikaV em qualquer
dos materiais acima por RT-PCR ou imuno-histoquímica é
diagnóstico de infecc¸ão congênita. A sorologia reagente
será confirmatória caso em títulos superiores à sorologia
fetal,odiagnósticoconsistenafeituradeRT-PCRe
imuno--histoquímicanostecidosfetais.67
NeuroimagemeZikaV
Conformeasdiretrizes daAcademiaAmericanade Neuro-logia sobre microcefalia, osestudos de neuroimagem são úteisnaidentificac¸ãodelesõesestruturaisnaavaliac¸ãoda crianc¸acommicrocefalia,auxiliamnainvestigac¸ãode eti-ologiasgenéticas,adquiridasouambientais,aressonância magnéticaéométodomaisacuradoparaidentificac¸ãode padrõesespecíficosquepodemauxiliarodiagnóstico.22
Com relac¸ão às infecc¸õescongênitas, o mecanismo da
infecc¸ão e o dano cerebral dependem do agente
etioló-gicoenvolvido,determinamanifestac¸õesneurorradiológicas
epatológicascompadrõesdistintos.Osagentesvirais,por
exemplo,tendemaproduzirumanecroseseletivadetipos
específicosdecélulas,enquantoqueasbactériaseos
fun-gos são menos seletivos. Além disso, diferentes padrões
decalcificac¸õesvisualizadasnosexames deimageme nos
estudosanatomopatológicossãotípicosdasinfec¸õesStorch
(sífilis,toxoplasmose,rubéola,CMV,vírusda
imunodeficiên-ciahumana[HIV]eherpessimplex),omomentodoinsulto
duranteavidafetalestárelacionadoaefeitosteratogênicos
ouencefaloclásticos.68
A investigac¸ão por imagem de uma possível infec¸ão
intrauterina pelo ZikaV tem como objetivo principal
a detecc¸ão de complicac¸ões neurológicas relacionadas
à infecc¸ão transplacentária, tais como a microcefalia,
calcificac¸ões cerebrais, distúrbios da migrac¸ão neuronal,
perdadetecidoencefálicoedilatac¸ãodosistema
ventricu-lar.Aextensãoeagravidadedasalterac¸õesintracranianas
temrelac¸ãodiretacomperíodogestacionalemqueofeto
foiinfectadopelovírus,sãomaisseveraseextensasdurante
oprimeirotrimestredegestac¸ãoemaisbrandasnoterceiro
trimestre. A avaliac¸ão por imagem do feto oudo
recém--nascidotemsidoindicadanos casosdeinfecc¸ãomaterna
confirmadaouinconclusivapeloZikaV,bemcomomediante
provaslaboratoriaisouquadroclínicocompatíveis.
Durante o período pré-natal, a ultrassonografia
obsté-trica é o examede escolha, é indicada parainvestigac¸ão
depossíveisanormalidadesestruturaisdosistemanervoso
centraleparaomonitoramentodocrescimentofetale
cere-bralacadatrêsaquatrosemanas.69Noperíodopós-natal,a
ultrassonografiatransfontanelaréométododeinvestigac¸ão
inicialparao recém-nascidocom perímetrocefálico igual
ouinferiora32cm.Apresenc¸adequalqueranormalidade
detectada pelo ultrassom transfontanelar deve ser
inves-tigada com exames mais detalhados e de maior acurácia
diagnóstica,taiscomo atomografiacomputadorizadaoua
ressonânciamagnética.67
As anormalidades encefálicas decorrentes da infecc¸ão
intrauterina pelo vírus Zika têm sido descritas
principal-mentepormeiodatomografiacomputadorizadanoperíodo
pós-natal. Os principais achados por imagem têm origem
em uma série de 35 casos de microcefalia, nascidos de
mães que tiveram contato com zonas endêmicas. Dos 35
recém-nascidos, 27 foram submetidos à tomografia
com-putadorizada e posteriormente reportados ao Centro de
Controle e Prevenc¸ão de Doenc¸as (CDC).5 Os achados de
imagemdessacoorteconsistememcalcificac¸õescerebrais,
predominantemente periventriculares, porém também no
parênquimacerebral,nostálamosenúcleosdabase.
Tam-bém foram detectadas anomalias de migrac¸ão neuronal,
taiscomolisencefalia,paquigiriaepolimicrogiria,presentes
em atéumterc¸o dos casos.Ventriculomegalia secundária
aatrofia cortical/subcortical tambémfoi frequentemente
encontrada.5Existem tambémrelatosdecasoscom ouso
de outros métodos de imagem, como a
ultrassonogra-fia obstétrica para investigac¸ão intrauterina de gestantes
com história de infecc¸ão pelo Zika, que evidenciaram
calcificac¸õescerebraisgrosseiras,anormalidadesnovermis
cerebelaredisgenesiadocorpocaloso.70
Recentemente,umrelato de casode umfeto
compro-vadamenteinfectadopelovírus Zika,submetidoa
necrop-sia e estudo neuropatológico, evidenciou microcefalia,
calcificac¸ões predominantemente corticais e subcorticais,
simplificac¸ão dos giros cerebrais, distúrbios da migrac¸ão
neuronal,perdadetecidocerebraledilatac¸ãoassimétrica
dosventrículos.Apesardeesteestudonãotercontemplado
examesdeneuroimagemmaisavanc¸ados,osachados
ultras-sonográficosdescritos certamentepoderiam sermaisbem
identificados e ilustrados por meio de exames de
tomo-grafiacomputadorizada ouressonânciamagnéticafetalou
pós-natal.71
Estratégiasparaestudodarelac¸ãoentreZikaV emicrocefalia
O entendimento global do neurodesenvolvimento normal, e desuas possíveisalterac¸ões, dependedoconhecimento amplo da formac¸ão do cérebro, do padrão das conexões entreosneurônioseentreasregiõescerebrais,bemcomo dascomunicac¸õessinápticasqueconstituemessasdevidas conexões. As novas metodologias de modelos celulares e organoides permitemsimular in vitro os processos envol-vidosna neurogênese embrionária,aspossíveisalterac¸ões ou intervenc¸ões que possam estar relacionadas com o desenvolvimento anormal do cérebro. Podem-se agora elucidar questões relacionadas às principais lacunas da formac¸ão do cérebro e gerar resultados únicos sobre a neurogênese embrionária e todos os processos envolvidos durante a formac¸ão cortical, bem como o entendimento completo da ac¸ão de agentes potencialmente causadores dealterac¸õesnoneurodesenvolvimentoembrionário.
Neurôniose/ou célulasgliais humanasnão estão pron-tamentedisponíveisparaapesquisaexperimental.Estudos de patologias associadas ao sistema nervoso central têm sido tradicionalmente limitados a modelos animais ou linhagens celulares de menor relevância para o entendi-mento da fisiopatologia neuronal.72---74 A importância do
uso de células humanas, com proximidade da doenc¸a a
serinvestigada, ficaevidentepelo número dedrogas que
apresentameficáciaeseguranc¸aquandotestadasem
mode-losanimais, porém subsequentemente falhamem ensaios
clínicos.74 Assim, faz-se necessário o uso denovos
mode-losque fielmenterepresentem as doenc¸as humanas reais
esuaspeculiaridadesfisiológicas,paramelhorarataxade
sucessodasnovasdescobertas,principalmenterelacionadas
aoneurodesenvolvimento.73
Atualmente,temosàdisposic¸ãoatecnologiadegeraros
chamadosmodeloscelulares,pormeiodareprogramac¸ãode
célulassomáticasemnívelembrionário,ouatémesmo
Essesmodelosapresentamaltarelevânciaparaoestudode
doenc¸asemhumanos,fornecemexcelentescondic¸õesparao
entendimentodemecanismoseconstituemumaexímia
fer-ramentaparaexperimentosdealtorendimento,permitem
atéa construc¸ão deplataformas paraa triagemdenovos
medicamentosemdiversasdoenc¸as.72
As células obtidas por meio da reprogramac¸ão
celu-larsãochamadasdecélulas-troncopluripotentesinduzidas
(iPS, do inglês Induced Pluripotent Stem Cells) e são
muitosimilaresàscélulas-troncoembrionárias,apresentam
as mesmas características de autorrenovac¸ão e
poten-cial de diferenciac¸ão em linhagens dos três folhetos
embrionários.75,76 Aaplicac¸ãodatecnologiadagerac¸ãode
célulasiPSestábaseadaemduasgrandesáreasdeatuac¸ão,a
gerac¸ãodecélulasespecíficasparaousoemmedicina
rege-nerativae/ouamodelagemdedoenc¸aseatriagemdenovos
fármacos.CélulasiPSpodemsergeradasdepacientes
por-tadoresdeumadeterminadadoenc¸aouentãodeindivíduos
saudáveis e posteriormente diferenciadas para o células
adultas.Combasenasdoenc¸asemqueofenótipoéexpresso
nascélulasadultas,pode-se fazera edic¸ão e correc¸ão no
genomadessascélulas,rastrearcompostoscapazesde
cor-rigirapatologiacelularouavaliarapossíveltoxicidadede
algumasdrogas.73ApartirdeumacélulaiPS,podemser
obti-dosinvitropequenosorganoidescomumaorganizac¸ãoem
miniaturamuitosemelhanteàdocérebrohumano,
chama-dosdeminicérebros,habilitados arecapitularumnúmero
surpreendente de características do desenvolvimento do
cérebro.
As infecc¸ões virais capazes de promover alterac¸ões no
neurodesenvolvimentopodemserinvestigadaspormeioda
exposic¸ão decélulasiPShumanasaosvírus, permitemum
estudo detalhado das diferentesetapas da progressão da
infecc¸ãoviral,bemcomoasconsequênciasdessaexposic¸ão
duranteodesenvolvimentoembrionáriodocérebro.D’Aiuto
etal.,em2014, apresentaramumestudosobrea
suscep-tibilidade de células iPS humanas ao citomegalovírus e a
atuac¸ãodesseduranteaformac¸ãodeumneurônioadulto.
Oestudoindicouimportantesdiferenc¸asnasalterac¸ões
cau-sadaspelocitomegalovírusemcélulasembrionárias,células
precursoras neurais e neurônios adultos. Isso sugere que
a exposic¸ão ao citomegalovírus no período embrionário é
determinanteparaodesenvolvimentodamalformac¸ão
cere-bralocasionadapelovírus.77
Emcasosdemicrocefaliacausadospormutac¸ões
gené-ticas, por exemplo, minicérebros foram gerados a partir
de células (iPS) derivadas de fibroblastos de pele de
um paciente com microcefalia. Os minicérebros gerados
assemelharam-secomofenótipodemicrocefalia,sãomuito
menoresemcomparac¸ãocomminicérebrosgeradosa
par-tirdecélulasde pacientescontrole,permitemumestudo
detalhadodaneurogêneseembrionária,principalmente da
formac¸ãocorticaldessescérebros.78,79
Discussão
Aassociac¸ãoentreadoenc¸aporZikaVduranteagestac¸ão e o desenvolvimento de microcefalia vem alarmando a populac¸ãodeformaglobal.5---8 Amicrocefaliaé um
distúr-biodafasedeproliferac¸ãoneuronal,queocorredeforma
precocenagestac¸ão (3◦-4◦ mês)12 eque,em algunscasos
descritos,parececoincidircomossintomasdainfecc¸ãona
mãe.Comooscritériosparadefinic¸ãodemicrocefalianão
têmsido usadosdeformapadronizada,ecomo havia
cla-ramenteumasubnotificac¸ãodessescasosnoBrasil,édifícil
estabelecercomcertezaseocorreumaumentorealda
inci-dênciadessapatologia.22---26 Adicionalmente,osexamesde
neuroimagemdisponíveismostramqueoutrasmalformac¸ões
do desenvolvimento cortical fetal também estão
presen-tes, tais como distúrbios damigrac¸ão neuronal (3-5◦ mês
degestac¸ão)ecalcificac¸õesdifusas(morteneuronal).Isso
sugereouumalongadurac¸ãodapatogênesedovírusnoSNC
ouuma suscetibilidadede maisfases dodesenvolvimento
cortical.5,12---14,70
Se considerarmos a ampla dispersão do Aedes aegypti
noterritórionacionalequeosmétodosadotadospara
con-troledapopulac¸ãodovetortardamemmostrarresultado,
éesperadoqueoscasosdeinfecc¸ãopeloZikaVcontinuem
aaumentar, tornemprioritárioe urgenteconhecermaisa
fundotantoapatologiacomooagenteetiológico.Estudos
recentes sugerem que alterac¸ões nos componente
mole-culares do ZikaV,em especial daproteína E, presentena
superfíciedovírus,poderiamestarcorrelacionadascomuma
maior‘‘agressividade’’doZikaV,reforc¸ariamseu
neurotro-pismoesuacapacidadedecausardoenc¸aemhumanos.40,42
Asituac¸ãoexigeabordagens múltiplasemultidisciplinares
para controle do vetor e da infecc¸ão pelo ZikaV e passa
peloesclarecimentodapopulac¸ão.Omédicopediatrabem
informadoéumafiguracentralnesseprocesso.
ÉfatoqueoZikaVconseguevencerabarreira
placentá-riaeatingirolíquidoamnióticoeostecidosfetais.11Porém,
é necessáriotranquilizar asgestantes,pois nãoépossível
afirmarqueesseaumentonasnotificac¸õesdemicrocefalia
sejaexclusivamenterelacionadoaovírus,muitoscasos
ini-cialmente suspeitosjáforamdescartados.23 Oscasoscom
confirmac¸ão laboratorial são poucos em relac¸ão ao alto
númerodenotificac¸ões.Independentementedisso,as
medi-dasdeprevenc¸ãocontinuamasernecessáriasedevemser
identificadas.
A disponibilidade de testes para o diagnóstico
labora-torial da infecc¸ão por Zika, tanto na fase aguda quanto
posteriormenteaessa,aindaémuitorestrita.Adificuldade
na confirmac¸ãoouexclusãodainfecc¸ãoaindaprejudica o
entendimento da história natural da doenc¸a e darelac¸ão
comamicrocefaliaetambémcomasíndromede
Guillain--Barré.54 Em virtude da grande preocupac¸ão mundial em
relac¸ão ao potencial teratogênico da infecc¸ão por Zika,
haverámaioresforc¸oparadesenvolvimentodetestescom
custoacessívelecommaioracurácia,comosorologiascom
menorriscodereac¸ãocruzada.80
Concluindo, existe claramente uma relac¸ão temporal
entreaumentodanotificac¸ãodecasosdemicrocefaliaea
epidemiadevírusZika,principalmentenoNordestedo
Bra-sil.Entretanto,odesenvolvimentodetécnicasdiagnósticas
queconfirmemumarelac¸ãodecausaeefeito,os
mecanis-mosdapatogênesedainfecc¸ãopeloZikanosistemanervoso
central ecritérios diagnósticosmaisadequadamente
defi-nidos para a identificac¸ão dos casos de microcefalia que
devemsersubmetidosainvestigac¸ãoaindasãonecessários.
Conflitos
de
interesse
Agradecimentos
MLN,CRCeJCCtêmBolsadeProdutividadeemPesquisapelo ConselhoNacionaldeDesenvolvimentoCientíficoe Tecnoló-gico(CNPq).
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