Meningite pneumocócica: perfil epidemiológico pré e pós a introdução da vacina pneumocócica conjugada 10valente.

(1)

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Pneumococcal

meningitis:

epidemiological

profile

pre-and

post-introduction

of

the

pneumococcal

10-valent

conjugate

vaccine

夽

,

夽夽

Tatiane

E. Hirose

a,∗

,

Eliane

M.C.P.

Maluf

b,c

e

Cristina

O. Rodrigues

a

a_Departamento_de_Pediatria,_Setor_de_Ciências_da_Saúde,_Universidade_Federal_do_Paraná_(UFPR),_Curitiba,_PR,_Brasil b_Departamento_de_Clínica_Médica,_Setor_de_Ciências_da_Saúde,_Universidade_Federal_do_Paraná_(UFPR),_Curitiba,_PR,_Brasil c_Disciplina_de_Saúde_da_Família,_Área_{Materno-Infantil,}_Universidade_Positivo,_Curitiba,_PR,_Brasil

Recebidoem25defevereirode2014;aceitoem10dejulhode2014

KEYWORDS

Streptococcus pneumoniae; Pneumococcal meningitis; Invasive pneumococcal disease; Vaccines

Abstract

Objectives: Toevaluatethepossibleeffectsoftheintroductionofthepneumococcalconjugate 10-valentvaccinescheduleinthestateofParana onpneumococcalmeningitiscasesandto assessthedistributionofserotypesamongcases.

Method: Cross-sectional study with retrospectivedata collection of casesof pneumococcal meningitisinthestateofParanáreportedtoSistemadeInformac¸ãodeAgravosdeNotificac¸ão (SINAN),from1998to2011.Atotalof1,339casesofpneumococcalmeningitiswereanalyzed; 1,205 casesfromthepre-vaccineperiod (1998-2009)were comparedto134cases fromthe post-vaccineperiod(2010-2011).Descriptiveandcomparativestatisticalanalyses(chi-squared testandprevalenceratio)wereperformedusingJMP5.1.2statisticalsoftware(JMPStatistical Discovery,NorthCarolina,USA) andEPIINFO6(Centersfor DiseaseControlandPrevention, Georgia,EUA).

Results: Therewas a significantreductionin themean ratesof incidenceandmortalityin the general population. The analysis of cases in the pre- and post-vaccination periods in the age groups covered by vaccination (younger than 2 years) showed significant reducti-onsinincidencerates(6.01cases/100,000 to2.49cases/100,000 individuals)andmortality (1.85cases/100,000 populationto0.47cases/100,000population),whilethemeanlethality ratedidnotchangesignificantly.Therewasasignificantreductionincaseswhoseserotypesare includedinthevaccine(80.7%to53.3%).

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.07.002

夽 _Como_citar_este_artigo:_Hirose_TE,_Maluf_EM,_Rodrigues_CO._Pneumococcal_meningitis:_{epidemiological}_profile_pre-_and_{post-introduction}

ofthepneumococcal10-valentconjugatevaccine.JPediatr(RioJ).2015;91:130---5.

夽夽_Estudo_vinculado_à_Universidade_Federal_do_Paraná_(UFPR),_Curitiba,_PR,_Brasil.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:tatianehirose@hotmail.com(T.E.Hirose).

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Conclusion: Evenafterashorttimeofuse,the10-valentpneumococcalconjugatevaccinehas already hadasignificantimpactinreducingtheincidenceandmortalityofmeningitiscases amonginfants,aswellasthereductionofcaseswhoseserotypesareincludedinthevaccine. ©2014SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

PALAVRAS-CHAVE

Streptococcus pneumoniae; Meningite pneumocócica; Doenc¸a pneumocócica invasiva; Vacinas

Meningitepneumocócica:perfilepidemiológicopréepósaintroduc¸ãodavacina pneumocócicaconjugada10valente

Resumo

Objetivos: Avaliarospossíveisefeitos daintroduc¸ãodavacina pneumocócica conjugada 10 valentenocalendáriovacinalnoParanásobreoscasosdemeningitepneumocócica;avaliara distribuic¸ãodossorotiposdentreoscasos.

Método: Estudoobservacional,transversal, comcoletade dadosretrospectivadoscasosde meningite pneumocócica noEstado doParaná, notificadosao SINAN,no período de1998 a 2011.Foramanalisados1339casosdemeningitepneumocócicaecomparadosos1205casosdo períodopré-vacina(1998a2009)comos134doperíodopós-vacina(2010a2011).A análise estatísticadescritivaecomparativa(testequi-quadradoerazãodeprevalência)foirealizada nosoftwaredeestatísticaJMP5.1.2(JMPStatisticalDiscovery,CarolinadoNorte,EUA)eno ProgramaEPIINFO6.

Resultados: Observou-sereduçãosignificativadastaxasmédiasdeincidênciaemortalidadena populaçãogeral.Aanálisedoscasosnosperíodospréepós-vacinanasfaixasetárias contempla-daspelavacinação(menoresde2anos)mostroureduçõessignificativasdastaxasdeincidência (6,01 casos/100.000 para 2,49casos/100.000 habitantes), mortalidade (1,85 casos/100.000 habitantespara0,47casos/100.000habitantes),enquantoquealetalidademédianão apresen-touvariaçãosignificativa.Houvereduçãosignificativadoscasoscujossorotiposestãoincluídos navacina(80,7%para53,3%).

Conclusão: Mesmo com um tempo reduzido de uso, a vacina pneumocócica conjugada 10 valentejáapresentouumimpactorelevantenadiminuic¸ãodoscoeficientesdeincidênciae mor-talidadedoscasosdemeningiteentreoslactentes,alémdereduc¸ãodecasoscujossorotipos estãoincluídosnavacina.

Introduc

¸ão

OStreptococcuspneumoniae(pneumococo)podeser encon-trado na mucosa da nasofaringe e orofaringe de seres humanos sadios e tem importância por sua morbidade e mortalidaderelacionadaadoenc¸ascomomeningite, pneu-monia,septicemia,entreoutras.1_No_Brasil_é_considerado_o segundoagentecausadordemeningitesbacterianas,apósa Neisseriameningitidis.2

Aprevençãodadoençapneumocócicabaseia-se princi-palmentenaimunizaçãoativa.Sãoidentificados93sorotipos do pneumococo,3 _de _acordo _com _a _{antigenicidade}_e imu-nogenicidadedacápsulapolissacarídica,principalfatorde virulência da bactéria. Osantígenos polissacarídeos indu-zemrespostaimunológicasorotipo-específica,tendogrande utilidade para composição das vacinas pneumocócicas. Avacina23 valente constitui-sedepolissacarídeos capsu-larespurificadosde23sorotiposdoStreptococcus pneumo-niae,produzrespostaimunológicatimo-independenteepor isso é indicada apenas para maiores de 2 anos deidade. Quandoospolissacarídeossãoconjugadosindividualmente a carreadores proteicos há melhora na imunogenicidade, pois sãocapazes dedesencadear respostaimunológica de memória (timo-dependente), podendo ser administradas

paracrianc¸asmenoresde2 anosdeidade,principalfaixa etáriaacometidapordoenc¸apneumocócicainvasiva.1,4,5

Asvacinaspneumocócicasconjugadasliberadaspor agên-ciasreguladoraseatualmentecomercializadasnoBrasilsão a 10 valente e a 13 valente, que protegem contra 10 e 13 sorotipos de pneumococo, respectivamente. A vacina pneumocócicaconjugada 10 valente passou a fazer parte do calendário do Programa Nacional de Imunização (PNI) apartirde2010paracriançasmenoresde24meses.Avacina pneumocócicapolissacarídica 23 valenteé disponibilizada pelos Centros de Referências de Imunobiológicos Especi-ais(CRIE)parapacientesacimadedoisanosdeidadeque apresentemcondiçõesderiscoparadoençapneumocócica invasivaeparaidososacimade60anosinstitucionalizados.6 Oobjetivo dopresentetrabalhofoiavaliar oefeito da introdução davacinapneumocócica conjugada10 valente nocalendário do PNI, sobre os indicadores epidemiológi-cosesorotiposdasmeningitespneumocócicasnoEstadodo Paraná.

Métodos

Estudo observacional, transversal, com coleta de dados

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Streptococcus pneumoniae, comprovados laboratorial-mente, ocorridos no Estado do Paraná e notificados ao SistemadeInformac¸ãodeAgravos deNotificac¸ão(SINAN), noperíododejaneirode1998adezembrode2011.

Aanálisedoscasosdemeningitepneumocócicafoi reali-zadacomparando-seosperíodosdeacordocomaintroduc¸ão

da vacina pneumocócica conjugada 10 valente no PNI.

Operíodo pré-vacinacontemplou osanos de1998 a 2009 eoperíodopós-vacina,osanosde2010e2011.

Osindicadoresutilizadosparaaanálisedoscasosaolongo dos anos ou nos períodos pré e pós-vacina, baseadosnos dadospopulacionais doInstituto Brasileirode Geografiae Estatística(IBGE)foramosseguintes:

• Taxa de incidência média: (média do número de casos demeningite noperíodo/populac¸ãomédiadoperíodo) *100.000

• Taxa de mortalidade média:(média do númerode óbi-tospormeningite pneumocócicanoperíodo/populac¸ão médiadoperíodo)*100.000

• Letalidademédia:(médiadonúmerodeóbitospor menin-gitepneumocócicanoperíodo/médiadonúmerodecasos demeningitepneumocócicanoperíodo)*100

Utilizou-se o termo cobertura vacinalpara a frequên-ciadossorotiposdisponibilizadosnasvacinasconjugadasna amostraestudada.

Os dados foram registrados em planilha do Microsoft Excel® ₂₀₁₀ _(Microsoft, _Nova _York, _EUA), _conferidos _e

exportadosparaossoftwaresdeestatísticaJMPStatistical Discovery Software5.1.2 (JMP Statistical Discovery, Caro-lina do Norte, EUA) e Programa EPI INFO 6 (Centers for DiseaseControlandPrevention,Georgia,EUA).Aestimativa dediferençaentrevariáveiscategóricasfoirealizadapelo testedequi-quadrado,comumnívelmínimodesignificância de5%.Foiutilizadaarazãodeprevalêncianacomparação doscasosemmenoresde1anoentreosperíodospréepós vacina,comintervalodeconfiançade95%.

OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisa daSecretariade SaúdedoEstado doParaná/ Hospital do Trabalhadorem26deagostode2010,processoN◦_218/2010.

Resultados

Entrejaneirode1998edezembrode2011foramnotificados aoSINAN1354casosdemeningitepneumocócicanoestado doParaná.Destapopulaçãoforamexcluídos15casosdevido àincoerênciadeinformaçõeseduplicidadedenotificações, totalizando1339casos,sendo1205noperíodopré-vacinae 134nopós-vacina.

Adistribuic¸ãodoscasosdeacordocomafaixaetárianos doisperíodosencontra-senatabela1.Analisandoos perío-dospré-vacinaepós-vacina,percebe-seumareduc¸ãode54% nafrequênciadoscasosnafaixaetáriamenorde1ano(de 26,1%para11,9%,respectivamente).Arazãodeprevalência entreoscasosdemeningitepneumocócicaemmenoresde 1anoentreosperíodospréepósvacinafoide2,68(IC95% 1,62-4,44/p<0,01).

1.Avaliac¸ão dosindicadoresepidemiológicosnos perío-dospréepós-vacina

Tabela 1 Distribuic¸ão dos casos de meningite pneumo-cócica entre os períodos pré (1998-2009) e pós-vacina (2010-2011)segundofaixaetária.Paraná,1998-2011

PRÉ-VACINA PÓS-VACINA

FAIXAETÁRIA n % n %

<1ano 314 26,1 16 11,9

1-4anos 156 12,9 20 14,9

5-9anos 102 8,5 15 11,2

10-14anos 86 7,1 9 6,7

≥15anos 543 45,1 74 55,2

Total 1201 100,0 134 100,0

Casos/ano 100 67

Obs:4casossemdadosdeidadenoperíodopré-vacina.

Comparandoosindicadoresepidemiológicosentreosdois períodos estudados na população geral, encontrou-se diminuição significativa dos mesmos. A taxa de inci-dência média apresentou redução de 36,0% (1,00 caso/ 100.000 habitantes para 0,64 casos/100.000 habitantes) (p<0,001) e a taxa de mortalidade média reduziu 65,5%, de0,29casos/100.000habitantespara0,10casos/100.000 habitantes(p<0,001).

Analisandooperfildosindicadoresentreosperíodospré epós-vacinaespecificamentenapopulaçãodemenoresde 2 anos, observaram-se reduções significativas nas taxas deincidênciae taxasdemortalidademédias (tabela2).A taxadeincidênciamédiareduziu59,9%(6,21casos/100.000 para 2,49 casos/100.000 habitantes) (p<0,01), e taxa de mortalidade média reduziu 75,5% (1,92 óbitos/100.000 habitantespara0,47óbitos/100.000habitantes)(p<0,01). Resultadossemelhantesforamobtidosnaanáliserealizada na faixa etária demenores de 1 anoe entre 1 e 2 anos. Embora as taxas de letalidade também tenham sofrido reduções entreosdoisperíodos,asdiferençasobservadas nãoforamestatisticamentesignificativas.

2.Distribuic¸ãodos sorotipos identificados nos períodos préepós-vacina

Noperíodopré-vacina,46,3%(558/1205)doscasosforam sorotipados.Destes,58,1%correspondiamacasoscujo soro-tipodopneumococoestavaincluídonavacinaconjugada10 valente(1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F).Noperíodo pós-vacina, 45,5% (61/134) dos casos foram sorotipados, dentreosquais47,5%foramcausadosporsorotiposincluídos navacina.Quandoseconsideraapossívelprotec¸ãocruzada entreossorotipos 6Ae 6B,encontramos nosperíodos pré e pós-vacinaaidentificac¸ãode62,2%e52,5%, respectiva-mente,dossorotiposincluídosnavacina10valente.

Na análise dos sorotipos mais frequentes entre os períodos, na populac¸ão geral, percebeu-se aumento da frequência dos casos comsorotipo 3, 10A e 4no período pósvacina,sendoqueosdoisprimeirossorotiposnãoestão incluídosnavacinaconjugada10valente.

3.Distribuic¸ãodos sorotipos nafaixaetáriamenor que 2anos

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Tabela2 Indicadoresepidemiológicosparameningitepneumocócicaemmenoresde2anos.Paraná,1998-2011

COEFICIENTES PRÉ-VACINA PÓS-VACINA p

<1ano

Taxadeincidênciamédia(casos/100.000) 14,85 5,53 <0,001

Taxademortalidademédia(óbitos/100.000) 4,59 1,04 <0,001

Taxadeletalidademédia(%) 30,89 18,8 0,45

1-2anos

<2anos

Tabela3 Coberturadavacinapneumocócicaconjugada10 valentenosperíodospréepós-vacinasegundoidade.Paraná, 1998-2011

PRÉ-VACINA PÓS-VACINA p

<12MESES

10valente 76,6% 60,0% 0,42

protec¸ãocruzada 80,90% 60,0% 0,14

12-23MESES

10valente 73,9% 20,0% 0,05

<24MESES

10valente 75,9% 46,7% 0,03

Obs:Protec¸ãocruzadacomsorotipo6A.

10valentereduziude75,9%para46,7%entreosperíodospré epósvacina. Considerandoapenasafaixaetáriade12-23 meses,areduçãofoimaisimportante(de73,9%para20%).A comparaçãoentreosperíodospréepós-vacinanosmenores de2anos,comaampliaçãodaproteçãocruzadadosorotipo 6A,mostra redução significativadoscasos cujossorotipos estão incluídosna vacina(de80,7% para53,3%, p=0,030) (tabela3).

Discussão

A análise dos efeitos da introdução da vacina conjugada 10 valente no calendário vacinaldo Brasil deve ser feita deformacriteriosa. Avacinapneumocócicaconjugada 10 valentefoiintroduzidanaimunizaçãoderotinanoBrasilde marçoasetembrode2010.7

Nopresente estudo,comparandoo períodopré-vacinal (1998-2009) com o pós-vacinal (2010 e 2011), mesmo incluindo o ano de 2010, período ainda de transição no qualosmunicípiosforamimplantandoavacina pneumocó-cicaprogressivamentenasunidadesdesaúde,encontrou-se reduçãode54%decasosdemeningiteemmenoresde1ano, commaiorprevalênciadecasosnessafaixaetárianoperíodo pré-vacina. Ao analisar a população geral, as taxas de

incidênciaedemortalidademédiasapresentaramredução de36,0%e65,5%,respectivamente.Paraafaixaetária con-templadapelavacina,ouseja,menoresde2anos,também foramobservadasreduçõessignificativasdastaxasde inci-dênciaedemortalidademédias(reduçãode59,9%e75,5%, respectivamente).

Desdeo Kaiser Permanent StudyCenter,8 _estudos_têm demonstradoosbenefíciosdousodevacinaspneumocócicas conjugadas.9,10

Para a vacina pneumocócica conjugada 7 valente (não mais comercializada) observou-se eficácia de 97% contra doenças pneumocócicas invasivas causadas por sorotipos vacinaise de 89%contra asdoenças pneumocócicas inva-sivasnogeral.Oimpactodestavacinafoievidenciadopela reduçãodas doenças invasivas de79% a 100% e noscasos devisitasmédicasporotitemédiaaguda,comimpactode 13%a43%.11_Com_relac_¸ão_à_vacina_{pneumocócica}_conjugada 10valente,Afonsoetal.encontraramreduções significati-vasnashospitalizaçõesporpneumoniaem BeloHorizonte, CuritibaeRecife,apóssuaintroduçãonocalendáriovacinal brasileiro.12_Tal_vacina_também_se_mostrou_efetiva_em estu-dosdaFinlândia13 _e_de_Quebec,14 _com_reduc_¸ões_das _taxas deincidênciadedoençaspneumocócicasinvasivas.Embora operíodopós-vacinalnoBrasilcompreendaumintervalode tempoaindapequeno,comcoberturavacinalpara3doses no1◦_ano_de_vida_de_35,36%_em_2010,_chegando_a_94,19%_em

2011,15_pode-se_observar_reduc_¸ão_dos_indicadores epidemio-lógicos,fatoquevemaoencontroaosestudosqueapontam benefícios com usode vacinas pneumocócicas conjugadas ematé15mesesapóssuaintrodução.14_O_impacto_do_uso_da vacinaebenefíciosindiretoscomo‘‘efeitoderebanho’’,ou seja,diminuiçãodecasosemnãovacinadospelareduçãode colonizaçãonasofaringeaetransmissãodesorotiposvacinais porcriançasvacinadas,16_seriam_muito_precoces_nessa_fase daanálise.Esperam-sedadoscompatíveisaosencontrados nosestudosdeefetividadecomaintroduçãodavacina pneu-mocócicaconjugada7valente,emqueosefeitosindiretos foramresponsáveisporreduçãode19%a62%naincidência geraldecasosdedoençapneumocócicainvasivaemmaiores de18anos,ede81%a92%decasosrelacionadosasorotipos vacinaisnamesmafaixaetária.11

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pesquisacomossorotiposincluídosnasvacinasconjugadas 10 valente, observou-se umataxa maisbaixa (pré-vacina 58,1%)comrelaçãoaoutrosestudosrelatados.Noentanto, considerando-seapossívelproteçãocruzadaentreos soroti-pos6Ae6B,teríamosnosperíodospré-vacinaaidentificação de62,2%.

TaxasencontradasnoBrasilforamde77,6%paraavacina conjugada10valenteede86%paraavacinaconjugada13 valenteparadoenc¸aspneumocócicasinvasivas;17,18_dados_da Áfricaapontam taxas de 70% a 84% para a vacina conju-gada 10 valentee de 79% a 88% paraa vacinaconjugada 13 valente.19 _Para _meningite, _as _coberturas _das _vacinas conjugadas 10 e 13 valente seriam de 82,8% e 94,2%, respectivamente.2

Neste estudo, comparando os períodos pré e pós a introdução da vacinaconjugada 10 valente no calendário deimunizaçõesbrasileiro,observou-seumaredução signi-ficativa das taxas de sorotipos incluídos na vacina como causadores de doenças na faixa etária abaixo de 2 anos (80,7% para 53,3%), o que poderia ser justificado pela utilizaçãoderotinadetalimunobiológico.

Fazendo uma projeção comparando a cobertura das vacinas pneumocócicas conjugadas disponíveis no Brasil, observa-semelhor cobertura(sorotipos incluídosnas vaci-nascoincidentescomosisoladosnoEstado)coma13valente emrelaçãoa10valente,tantonoperíodopré-vacina(69,2% e 58,1%, respectivamente, p<0,01) quanto no pós-vacina (68,9% e 47,5%, respectivamente, p=0,017). Se a cober-turadavacina10 valentefosseestendidacoma proteção cruzadadosorotipo6A,essadiferençanãosemanteriano períodopós-vacina(13valente:68,9%e10valente:52,5%, p=0,064), apenas no pré-vacina (13 valente: 69,2% e 10 valente:62,2%,p=0,014).

O efeito desubstituição de sorotipos, conhecido como replacement, ou seja, aumento de casos por sorotipos não incluídos nas vacinas conjugadas por redução da circulação dos sorotipos vacinais em uma população vacinada20 _parece_ser_muito_precoce,_além_do_fato_de_que flutuaçõesnafrequênciadossorotipospodemacontecersem anecessidadedepressãoseletivadevacinas.21_No_presente estudo, observou-se umaumento do número de casos no períodopós-vacina pelos sorotipos 3 e 10A, nãoincluídos navacinaconjugada10valente.NaEuropaeEstados Uni-dos,após a utilizaçãoda vacinapneumocócicaconjugada 7valente,osprincipaissorotipos nãovacinaisencontrados emdoençaspneumocócicasinvasivasforam1,3,7F,15,19A, 27Fe33F.22

A análise dos casos de meningite pneumocócica nos períodos pré e pós-vacina mostrou redução dos casos na faixa etária menor de 1 ano, reduções significativas dos coeficientesdeincidênciaemortalidadegeraise dos mes-mos coeficientes nas faixas etárias contempladas pela vacina.Ascoberturasdasvacinaspneumocócicasnoscasos demeningitemostraram-semenoresqueadescritana lite-ratura,mascomreduçãodossorotiposvacinaisnoperíodo pós-vacina.

O estudo apresenta como limitação a fonte de dados para análise, baseada em dados de notificações. Embora a notificação de meningites seja compulsória no Bra-sil, a ausência de algumas informações, a discordância dedadoseafaltadepreenchimentocorretoporvezes impe-diram uma análise mais completa dos dados disponíveis,

informações estas que não puderam ser incluídas nesta pesquisa. No entanto, estimula-se o desenvolvimento de novos estudos que acompanhem o cenário das doenças pneumocócicasinvasivasnoEstado(nãosódasmeningites), osefeitosdaintroduçãodavacinapneumocócicaconjugada ao calendário vacinale amanutenção davigilância sobre ossorotiposcirculantesnapopulação.

Avigilânciapermanentedoscasosdemeningite pneumo-cócica,bem comodos sorotipos maisprevalentes permite aescolha dasvacinasconjugadas maisadaptadas àregião geográficaesuapopulac¸ão.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

Nossosagradecimentosàequipedefuncionáriosdo Depar-tamento de Vigilância Epidemiológica (DEVE), Divisão de VigilânciadeDoenc¸asTransmissíveis(DVVTR)daSecretaria deEstadodaSaúdedoParaná,emparticularaSra.Marlene SeraWillepelacolaborac¸ãocomosdadosdisponíveis.

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