R ev ist a d a S o c ie d ad e B r as ile ir a d e M e d ic in a T r o p ic al 2 9 ( 3 ) :2 5 1 - 2 5 7 , m ai- ju n , 1 9 9 6 .
ESTUDO DA EFICÁCIA E TOLERÂNCIA D O ARTESUNATO
ORAL ISOLADO E EM ASSOCIAÇÃO CO M M EFLOQUINA,
N O TRATAM ENTO DA MALÁRIA FALCIPARUM NÃO
COM PLICADA EM ÁREA ENDÊM ICA D O PARÁ, BRASIL
Bernardo da Silva Cardoso, Heitor V ieira D ourado, M aria da Conceição N ascimento Pinheiro, José A ngelo Barlleta Crescente, W alter W anderley
A moras, Jorge Baena e Sandra Saraty
C o m o o bje t iv o d e a v a lia r a e fi c á c i a e t o le r ân c ia d o ar t e s u n at o n o t r at am e n t o d a m a lár ia fa l c i p a r u m n ã o c o m p lic ad a e m á r e a e n d ê m ic a d o E s t ad o d o P ar á, 1 5 3 p a c ie n t e s f o r a m r a n d o m iz ad o s e e s t u d ad o s e m três g ru p o s, d is t r ib u íd o s p o r e s q u e m a t e r ap ê u t ic o ( I r e c e b e u m e flo q u in a lO O O mg; I I u t iliz o u ar t e s u n at o lO O O mg; III u s o u a c o m b i n a ç ã o d e 6 0 0 m g d e ar t e s u n at o s e g u id a d e 5 0 0 d e m e flo q u in a) . A a v a l i a ç ã o c o n s t o u d e e x a m e c lín ic o e p ar as it o ló g ic o d ia r ia m e n t e n o s p r im e ir o s 7 d ia s e s e m an alm e n t e a t é o 3 5 s d i a d o ac o m p a n h a m e n t o e d e an á l is e b io q u ím ic a e h e m at o ló g ic a r e a l i z a d a an t e s e n o 7a d ia, v is an d o o c o n t r o le d e e m a e a id e n t ific a ç ã o d e p o s s ív e is e fe it o s as s o c iad o s á ad m m is t r a ç ão d a s dr o g as . O s g r u p o s e s t u d ad o s f o r a m h o m o g ê n e o s q u a n t o a o sex o , p a r a s it e m i a e p r e s e n ç a d e f e b r e . O t e m p o p a r a d e s ap ar e c im e n t o d a p ar as it e m ia f o i m ais c u r t o n o s g r u p o s I I e III, r esp e c t iv am e n t e, c u jo s e s q u e m as t e r ap ê u t ic o s e m p r e g ar am ar t e s u n at o . O d e s ap ar e c im e n t o d a f e b r e f o i m ais r áp id o n o g r u p o t r at ad o c o m a c o m b in a ç ã o d a s d r o g as . A lt e r aç õ e s c lín ic as e b io q u ím ic as as s o c iad a s a ad m in is t r aç ão d as d r o g as n ã o m o s t r ar am d ife r e n ç as s ig n ific at iv as e n t r e o s g r u p o s e s t u d ad o s . O d e s ap ar e c im e n t o p r e c o c e d a f e b r e e p ar as it e m ia, e a au s ê n c ia d e im p o r t an t e s e fe it o s in desejáv eis, s u g e r e m q u e ar t e s u n at o ad m in is t r ad o is o lad am e n t e o u e m c o m b in a ç ã o c o m m e flo q u in a c o n s t it u e m m e d id as t e r ap ê u t ic as c a p a z e s d e c o n t r ib u ir p a r a o c o n t r o le d a d o e n ç a n a r e g ião .
P al av r a s - c h av e s : A r t e s u n at o . A n t im a lá r ic o . E f i c á c i a . M a lá r ia f a l c i p a r u m . M e flo q u in a.
No Brasil, d entre as d o enças transm issív eis, a m alária rep resenta o p rincip al p ro blem a sanitário na atualid ad e, send o q ue em to m o de 98% d o s caso s o co rre na Reg ião A m az ô nica12. D o s exam es p o sitiv o s p ara P. f a l c i p a r u m , esp éc ie resp o nsáv el p elas fo rm as m ais grav es e p o r f r e q ü e n te s r e c r u d e s c ê n c ia s , 99% o co rreram nessa reg ião 12. Infere-se q ue a interrelação d e fato res eco nô m ico s, so ciais, am b ie n tais, tais c o m o : in te n sific aç ão d o p ro cesso d e m ig ração interna, d esenv o lv im ento d e p ro jeto s eco nô m ico s em reg iõ es end êm icas, p ro liferaç ão d e c ep as d e P . f a l c i p a r u m re siste n te , c o n trib u am p ara a c o n se q ü e n te
N úcleo de M ed icina T ropical da U niversidade Federal do Pará. Fundação N acional d e Saúde.
A poio financeiro: Lab oratório M epha - Sw itzerland.
E n d e r e ç o p a r a c o rr e s p o n d ê n c i a '. D r” M aria da C onceição N. Pinheiro. Av. G eneralíssim o D eod oro 92, Bairro Umarizal, 6 6 0 55 - 2 4 0 Belém , PA.
Receb id o p ara p ub licação em 1 0 / 0 2 / 9 5 .
elev ação das taxas d e m o rbid ad e e m o rtalid ad e, nessa reg ião 13.
Seg und o d ad o s d o Sistem a d e Info rm açõ es so bre Malária, d a Fu nd ação N acio nal d e Saúd e, o s estad o s d e Ro nd ô nia, M ato G ro sso e Pará são d etento res d o s p rincip ais fo c o s ativ o s d essa d o ença, p o r ap resentarem o s m aio res núm ero s d e caso s d o p aís13.
N as ú ltim a s d é c a d a s , e s s e s e s ta d o s am az ô nico s têm ap resentad o o s m ais elev ad o s ín d ic es d e c resc im en to p o p u lac io n al, c o m o reflexo da p o lítica d e o cu p aç ão eco nô m ica d esenv o lv id a p elo G o v erno Fed eral, a p artir d o s ano s 70.
C ar d o s o BS, D o u r ad o H V , P in h e ir o M CN , C r e s c e n t e JA B, A m o r as W W , B a e n a f . S ar at y S . E st u do d a e fi c á c i a e t o le r ân c ia d o ar t e s u n at o o r a l is o lad o e e m as s o c i a ç ã o c o m m e flo q u ín a. n o t r at am e n t o d a m a lãr ia f a l c i p a r u m n ã o c o m p lic a d a e m ã r e a e n d ê m ic a d o P a r á - B ras il. R ev ist a d a S o c ie d ad e B r as ile ir a d e M e d ic in a
T r o p ic al 2 9 : 2 5 1 - 2 5 7 , m ai- ju n , 1 9 9 6 .
co m o as c o nstru çõ es d e ro d o v ias, hid relétricas, exp lo ração m ineral (m ineração e garim p agem ), p ro je to s d e c o lo n iz a ç ã o , d e n tre o u tro s, fu ncio nav am c o m o frentes fetichistas d e atração , na b u sca d a so brev iv ência2 .
N esse co ntexto , o p erfil ep id em io ló g ico da A m azô nia brasileira fo i c éleb re e d rasticam ente alterad o , ao so frer p ro fund as transfo rm açõ es am bientais, no s seus asp ecto s físico s, bio ló g ico s e so ciais, q u e afetaram o m eio am biente e to rnaram p éssim as as já p recárias co nd içõ es de vid a e d e trabalho d a m aio ria da p o p ulação d essa reg ião 2.
A resistência d o P . f a l c i p a r u m nessa região a c e rto s fárm ac o s e s p e c íf ic o s , tais c o m o clo ro q uina, am o d iaquina, quinino e sulfas, d entre o utro s, tem sid o registrad a5 6 14. Essa q u estão v em co ntribuind o p ara o uso de tratam ento s m ais o nero so s e m eno s eficaz es, q u e aind a p arecem au m entar o s nív eis d e risco d a into lerância e d e into xicaçõ es, além d e m anter ativ o s fo c o s d e irrad iação da malária.
Na m aio r p arte d o s p aíses end êm ico s, o o b jetiv o d a luta co ntra o p alud ism o é ev itar a m o rtalid ad e e red uz ir a m o rbid ad e e as p erd as s ó c i o - e c o n ô m i c a s o c a s i o n a d a s p e la enferm id ad e11. O u so d e d ro gas antim aláricas, no s últim o s tem p o s, tem sid o um a das o p çõ es v iáv eis na b u sca d o co ntro le d essa d o ença. A m e f lo q u in a , p o r e x e m p l o , v e m s e n d o em p reg ad a em d iferentes áreas end êm icas d o m und o , v isand o o tratam ento da m alária, p o r P. f a l c i p a r u m , resistente à clo ro q uina3 “ 10 16 19 20. Estud o s recentes so b re a resistência i n v it r o d o P . f a l c i p a r u m a an tim aláric o s, em áreas end êm icas da A m azô nia, não ev id enciaram cep as resistentes à m eflo q uina5 6.
O artesunato , um d eriv ad o d a artem isinina, utilizad o m ais recentem ente no tratam ento da m alária p elo P . f a l c i p a r u m , tem -se m o strad o efetiv o no ráp id o claream ento da parasitem ia. Entretanto , tem sid o tam b ém o b serv ad o índ ices d e recru d escência, q ue v ariam d e 4,9 a 56% 151821.
A c o m b inação d e d ro gas q ue atuam no ráp id o claream ento da p arasitem ia, co m o o artesunato a o utra d e ação resid ual co m a m eflo quina, fo i usad a p o r Lo o areensu w an et al na Tailând ia, ap resentand o -se altam ente eficaz e b em to lerad a em p acientes co m m alária falcip arum não co m p licad a910.
, V isand o co ntribuir na luta co ntra malária, na Reg ião A m azô nica, este estud o tem co m o
o bjetiv o av aliar a eficácia e a to lerância d o artesunato iso lad o e asso ciad o à m eflo quina, no tratam ento da m alária falcip arum , não co m p licad a na reg ião garim p eira d e Itaituba o nd e são registrad o s elev ad o s índ ices d essa d o ença13.
M A TERIA L E M ÉTO D O S
S e d e d a p e s q u i s a . O estud o fo i d esenv o lv id o no p erío d o d e ag o sto d e 1993 a d ez em b ro d e 1994, na Unidade Mista Itaituba, estabelecim ento ho sp italar da Fund ação N acio nal d e Saúd e (FN S) lo caliz ad o na sed e d o m unicíp io d e Ita itu b a , há 800k m d a c a p ita l d o Estad o d o P a rá . Es s a r e g iã o c a r a c te r iz a - s e ep id em io ló g ic am ente c o m o área d e alta transm issão d e m alária13, o nd e a resistência d o P . f a l c i p a r u m à clo ro q u ina e ao quinino tem sid o registrad a5 6.
S e l e ç ã o d o s p a c i e n t e s . Fo ram aceito s p ara o estu d o p ac ie n te s ap re se n tan d o : a) sin ais e s in to m a s d e m a lá ria n ã o c o m p lic a d a ; b ) p arasite m ia asse x u ad a p o sitiv a d e P . f a l c i p a r u m , c) id ad e v ariand o d e 14 a 60 ano s;
d) co nsentim ento p o r escrito p ara p articip ar d o estud o .
N ão p articip aram : a) p o rtad o res d e m alária falcip arum im p o ssibilitad o s d e p erm anecer na sed e d o m unicíp io (fo ra da área d e transm issão ) d urante o p erío d o b ásico d e o b serv ação d e 35 dias; b ) m alária mista ; c ) p ro cesso infeccio so grav e asso ciad o ; d) m eno res d e 12 ano s; e) g estantes; f) m alária c o n c o m in an te co m d o enças d eg enerativ as grav es (card io p atias, hep ato p atias, nefro p atias, etc); g ) u so p rév io d e antim alárico no s 15 d ias p reced entes ao estud o .
C ar d o s o BS, D o u r ad o HV , P in h e ir o M CN, C r e s c e n t e JA B, A m o r as W W , B a e n a J, S ar at y S. E s t u do d a e fi c á c i a e t o le r ân c ia d o ar t e s u n at o o r a l is o lad o e e m as s o c i a ç ã o c o m m e flo q u in a, n o t r at am e n t o d a m a lár ia fa l c i p a r u m n ã o c o m p lic ad a e m ã r e a e n d ê m ic a d o P a r ã - B ras il. R ev ist a d a S o c ie d ad e B r as ile ir a d e M e d ic in a
T r o p ic al 2 9 :2 5 1 - 2 5 7 , m ai- ju n , 1 9 9 6 .
ap licad o em cad a p aciente fo i a d o so rteio d o s três p rim eiro s, q ue serv iram d e referência para o p ro cesso seqü encial d e ad m issão e resp ectiv a terapia.
E s q u e m a s t e r a p ê u t i c o s .
G rup o I. M eflo quina lactab (250m g ). D o se to tal lOOOmg.
A d m inistração via o ral em duas to m ad as de 500m g co m interv alo d e 8 ho ras.
G rup o II. A rtesunato lactab (50m g ). D o se to tal lOOOmg. A d m inistração via o ral:
Is dia: 200m g de 12 em 12 ho ras
2 - dia: lOOmg de 12 em 12 ho ras 3a dia: lOOmg de 12 em 12 ho ras
4 adia: lOOmg de 12 em 12 ho ras
G rup o III. A rtesunato Lactab (50m g ). D o se to tal - 60 0mg:
I s dia: 200m g de 12 em 12 ho ras
22 dia: 200mg.
M eflo quina lactab (250m g ). D o se to tal - 500m g . D o se única, 12 ho ras ap ó s a últim a d o se d e artesunato .
Para o s caso s d e falha d o tratam ento (recru d escência), fo i prevista a utiliz ação da m eflo q uina - l6,5m g / kg d e p eso , divididas em d uas to m ad as, co m interv alo d e 8 ho ras entre as d o ses.
I n v e s t i g a ç ã o c l í n i c o - l a b o r a t o r i a l . To d o s o s p acientes fo ram ad m itid o s p ara tratam ento h o s p ita la r . A n te s d o tr a ta m e n to , f o ra m reg istrad o s em fo rm ulário p ro to co lar d ad o s so bre a histó ria clínica, sinais físico s (incluind o tem p eratura axilar, p u lso e p ressão arterial), co ntag em quantitativ a d e parasitas no sangue periférico , e testes hem ato ló g ico s e bio quím ico s (hem o g ram a, b ilirru b inas to tal e fraçõ es, am ino transferases, fo sfatase alcalina, creatinina). Co m e x c e ç ão d o s testes hem ato ló g ico s e b io q u ím ico s, q u e só fo ram rep etid o s sete dias ap ó s o in íc io d o tratam ento , o s d em ais p ro ced im ento s fo ram reav aliad o s d iariam ente no s p rim eiro s sete d ias e, p o sterio rm ente, no 142, 21a, 28° e 35a d ias, a co ntar d o inicio da terap êutica. A aferição da tem p eratura axilar fo i feita d e 12 em 12 ho ras e a p arasitem ia quantitativ a d e 24 em 24 ho ras.
O d iag nó stico d e m alária fo i co nfirm ad o atrav és d o exam e ao m icro scó p io ó p tico de um a g o ta esp essa d e sang ue p eriférico (p unção d ig ital) em lâm ina co rad a p elo G iem sa. Fo ram
co ntad as fo rm as assexuad as d e P. f a l c i p a r u m em 100 cam p o s m icro scó p ico s e a d ensid ad e parasitária fo i exp ressa em p arasitas p o r m m 3 d e sangue.
As co nd içõ es do p aciente d eterm inav am a o p o rtu n id ad e d e alta h o sp italar, ap ó s caracterizad o s o s p ro ced im ento s essenciais ao aco m p anham ento d o s caso s q ue p ro sseg uiam d e fo rm a am bulato rial. Essas m ed id as visav am o c o ntro le d e cura (au sên c ia d e fo rm as asse x u ad as d e P . f a l c i p a r u m n o san g u e p eriférico ap ó s o tratam ento e d urante o aco m p anham ento d e 35 d ias), e a av aliação da to lerância que fo i basead a na ev o lu ção clínica e labo rato rial.
A v a l i a ç ã o d o s r e s u l t a d o s ( A n á l i s e e s t a t ís t ic a ) . O tam anho da am o stra em cad a grup o p erm ite d etectar um a d iferença d e 10% n as m e d id a s d e e f i c á c i a ( c l e a r e n c e d a parasitem ia, d esap arecim ento da feb re) entre o s grup o s, a um nív el d e co nfiança d e 95% . O s d ad o s fo ram sum ariz ad o s p o r m ed id as d e p o sição e d isp ersão não -p aram étricas (m ed iana e am p litud e) o u p aram étricas (m éd ia e d esv io - p ad râo ), q uand o o p o rtuno s. A ind ep end ência entre freq ü ências fo i av aliad a p elo teste d o qui-quad rad o , co m co rreção d e co ntinuid ad e. A c o m p araç ão e n tre as d istrib u iç õ e s d o s v a l o r e s d a p a r a s i t e m i a , d u r a ç ã o d a f e b r e / p a r a s i t e m i a , i d a d e e p a r â m e t r o s b io q u ím ico s fo i feita p elo teste d e M ann- W hitney (d o is g rup o s) o u d e Kruskal-W allis ( t r ê s g r u p o s ) . Em t o d o s o s c a s o s , f o i estab elecid o 95% co m o nív el d e co nfiança p ara inferência estatística.
RESULTA D O S
Dentre 153 p acientes co m malária falcip arum inscrito s para o estud o da eficácia e to lerância ao artesu nato , 133 fo ram ac o m p an h ad o s d urante o s 35 d ias estab elec id o s p ara o c o n t r o l e . O s d o e n t e s a p r e s e n t a v a m m anifestaçõ es clínicas e p arasito ló g icas de m alária falcip arum não co m p licad a, tend o o sexo m asculino co ntribuíd o co m a m aio ria d o s caso s. A m eno r id ad e fo i o bserv ad a no grup o tratad o c o m a c o m b in aç ão artesu nato + m e flo q u in a. Estatistic am e n te , o s g ru p o s estud ad o s m o straram -se ho m o g êneo s quanto ao sexo , intensid ad e d a p arasitem ia e p resença d e feb re (Tab ela 1).
C ar d o s o BS, D o u r ad o H V , P in h e ir o M CN , C r e s c e n t e JA B , A m o r as W W , B a e n a J, S ar at y S. E st u do d a e fi c á c ia e t o le r ân c ia d o ar t e s u n at o o r a l is o lad o e e m a s s o c i a ç ã o c o m m e flo q u in a, n o t r at am e n t o d a m a lár ia f a l c i p a r u m n ã o c o m p lic a d a e m á r e a e n d ê m ic a d o P a r á - B r as il, R ev ist a d a S o c ie d ad e B r as ile ir a d e M e d ic in a
T r o p ic al 2 9 :2 5 1 - 2 5 7 , m ai- ju n , 1 9 9 6 .
T ab e la 1 - C ar ac t e r ís t ic as d o s g r u p o s q u a n t o a s e x o , id ad e , p a r a s it e m ia e p r e s e t iç a d e f e b r e an t e s d a t e r ap e u t íc a.
Característica
Grupo
P I
(n=51)
11 (n -50)
111 (n=51)
Sexo (M/ F) 2,6:1 2,3:1 2,6:1 0 ,9 4 2
Id ad e (ano s)1 29 (15-51) 29 (14-60) 26 (14-51) 0,017â
Parasitem ia (m m ) 500 (25-60.000) 1350 (20-22500) 500 (15-200 000) 0,72s
Febre (%) 92.2 88,0 94,1
0,53-2 Teste do Q ui-quadrado co m co rreção d e co ntinuid ade
3 Teste d e Kruskal-Wallis.
I, II e III, resp ectiv am ente. N ão ho uv e d iferença significativ a q uanto ao sexo , p arasitem ia e feb re entre o g ru p o tratad o e aq u ele que ab and o no u o estu d o (Tab ela 2).
T ab e la 2 - C o m p a r a ç ã o e n t r e o e m p o t r at ad o q u e p e r m a n e c e u e a q u e l e q u e a b a n d o n o u o c o n t r o le d e 3 5 d ias .
Grupo
Característica tratado s abando no P
Sexo (M/ F) 2,6:1 2,2:1 0,94'
Idad e (ano s)1 29(14-60) 23(14-35) 0,0025
Parasitemia1 (mm ) 500 (15-200000) 2500 (15-60000) 0,0653
Febre (% ) 78,9 93,2 0,Q813
1 Med iana e v alo res m ínim o -m axim o
2 Teste do Q ui-quadrad o co m co rreção de co ntinuid ade 3 Teste de Kruskal-Wallis.
Um p aciente d o g rup o II ap resento u fo rm a m ista da d o ença no seg und o dia ap ó s o início da terap êutica, tend o sid o exclu íd o d o estud o e m ed icad o co m p rim aquina.
O tem p o p ara o d esap arec im ento da p arasitem ia fo i m eno r no g rup o II e III, 25,7 ± 6,3 e 26,4 ± 7,3 ho ras (m éd ia d esv io p ad rão ) resp ectiv am ente, cu jo s esqu em as terap êutico s empregavam artesunato iso lad o e em asso ciação co m m eflo quina. O d esap arecim ento da febre fo i m ais ráp id o no g rup o III (P= 0,019) (Tabela 3).
D entre o s p acientes av aliad o s até o 35° dia, a cura o co rreu em 100% no s grup o s tratado s co m m eflo quina e artesunato iso lad am ente, e 95,2% q uand o tratad o co m a co m b inação das d ro gas. A falência terap êu tica ao esq u em a III fo i registrad a entre o 7 2 e 14S dia no p rim eiro caso e entre o 14S e 212 d ia no seg und o caso .
D ez fo ram o s efeito s co laterais o bserv ad o s no s três grup o s. D entre eles, to ntura fo i o d e m aio r freq üência entre o s p acientes tratad o s c o m m e f l o q u i n a i s o l a d a ( P = 0 , 0 0 1 0 ) . Estatisticam ente, a o co rrência d o s d em ais efeito s co laterais não se d iferencia entre o s grup o s tratado s (Tab ela 4).
T ab e la 4 - E feit o s c o lat e r ais as s o c iad o s a o s e s q u e m a s t e r ap ê u t ic o s u s ad o s p e lo s p a c ie n t e s d o g r u p o I, I I e III._______________________
Efeito s co laterais
Grupo I
(n=46) n (%)
II (n=45)
n (%)
III (n=42)
n (%) P
Tontura 14 30,4 1 2,2 6 14,3 0,0010
Fraqueza 9 19,6 4 8,9 5 11,9 0,30
Naúseas 8 17,4 4 8,9 2 4,8 0,14
Cefaléia 2 4,3 4 8,9 7 16,7 0,14
Diarreia 4 8,7 5 11,1 3 7,1 0,80
Vô mito s 4 8,7 4 8,9 1 2,4 0,39
D o r abdo minal 2 4,3 5 11,1 2 4,8 0,36
Artralgia 3 6,5 - - 4 9,5 0,12
Icterícia - - - - 2 4,8
-Tinitus 1 2,2 - - _
-A lgum efeito 24 52,2 14 56,0 17 32,7 0,12
1 Teste do Qui-quadrad o co m co rreção de co ntinuid ad e
T ab e la 3 - R e s p o s t a t e r ap ê u t ic a: d e s a p a r e c im e n t o d a f e b r e e p a r a s i t e m i a n o p e r í o d o d e 3 5 d ias .
Característica I
(n=51)
11 (n=50)
III (n=51)
P
Resultado do tratam ento
cura 46 45 40 0,141
recrud escência - - 2
-aband o no 5 5 9 0,39‘
Tem p o de d esap arecim ento (h )’
parasitemia 32,4 ± 14,7 25,7 ± 6,3 26,4 ± 7,3 0,0133
febre 28,5 ± 10,8 28,1 ± 9,1 25,2 ± 5,3 0,0193
1 M ed iana e v alo res m ínim o -maxim o
C a rd o s o BS, D o u ra d o H V , P i n h e iro M C N , C re s c e n t e JA B , A m o ra s W W , B a e n a J, S a ra t y S. E s t u d o d a e f i c á c i a e t o le râ n c ia d o a rt e s u n a t o o ra l is o lado e e m a s s o cia çã o c o m m e flo q u in a , n o t ra t a m e n t o d a m a l á ria f a l c i p a ru m n ã o c o m p l ic a d a e m á re a e n d ê m i c a d o P a rá - B ras il. R ev is t a d a S o c ie d a d e B ra s ile ira d e M e d i c in a
T ro p ic a l 2 9 : 2 5 1 - 2 5 7 , m a i- j u n , 1 9 9 6 .
O bserv a-se d iferença estatística no s nív eis d e b i l i r r u b i n a c o n j u g a d a , s e n d o sig nificativ am ente m eno r no g rup o d e p acientes tratad o s co m esquem a II (artesunato iso lad am ente). V ariaçõ es não im p o rtantes no s d em ais p arâm etro s. D iscreta red u ção no s nív eis d e hem o g lo b ina e aum ento da alanina am ino transferase (A LT) no g rup o II.
D ISCUSSÃ O
En s a i o s c l í n i c o s c o m d e r i v a d o s d a artem isinina (artem ether, artesu nato ) em d iferentes reg im es terap êu tic o s têm sid o testad o s no tratam ento da m alária falcip arum n ã o c o m p l i c a d a , r e s u l t a n d o e m d esap arecim ento p reco c e da p arasitem ia e registro s d e taxas v ariáv eis d e recrud escência (4,97 a 50% )101521.
Na A m azô nia brasileira, o nd e co ncentram - se 98% d o s caso s d e m alária d o p aís12 13, resistência à clo ro q u ina e o utro s antim alárico s trad icio nais tem sid o registrad a5614. O em p reg o d o artesunato o ral, em reg im e d e 50m g a cad a 12 h o r a s d u r a n t e 6 d i as , e v i d e n c i o u a p o ssibilid ad e d e curar 95%) d e um g rup o d e p acientes co m m alária falcip arum em área d e grand e transm issão d essa reg ião 21.
Na Tailând ia fo i o bserv ad a um a freqüência m aio r d e recrud escência, quand o se em p regava artem isinina o ral em reg im e d e tratam ento m eno r q u e cin c o d ias15.
Na série d e caso s tratad o s co m artesunato iso lad am ente d este estud o , fo i alcançad a uma relação d e 100%) d e cura, em p reg and o -se d o se to tal d e lOOOmg em reg im e d e quatro dias. Lo o areesuw an et al o bserv aram 88% d e cura utiliz and o 50m g a cad a 12 ho ras d urante 5 dias (600m g d o se to tal)10.
Seg und o a O rg aniz ação M undial d e Saúd e (O M S)17, q uand o as artem isininas se co m binam co m m eflo q u ina em tratam ento d e 3 dias, o recru d escim ento d o s sinto m as, se red uzem a 3%>. Essa co m b inação tem sid o extensiv am ente estud ad a em reg im es d e tratam ento variand o d e 3 a 6 d i a s , m o s t r a n d o r e s u l t a d o s p ro m isso res410.
C ar d o s o BS, D o u r ad o H V , P in h e ir o M CN , C r e s c e n t e JA B , A m o r as W W , B a e n a J S ar at y S. E s t u do d a e fi c ã c i a e t o le r ân c ia d o ar t e s u n at o o r a l is o lad o e e m as s o c i a ç ã o c o m m e flo q u in a, n o t r at am e n t o d a m a lár ia fa l c i p a r u m n ã o c o m p lic a d a e m á r e a e n d ê m ic a d o P a r á - B r as il. R ev ist a d a S o c ie d ad e B r as ile ir a d e M e d ic in a
T r o p ic al 2 9 :2 5 1 - 2 5 7 , m ai- ju n , 1 9 9 6 .
D i f e r e n t e d o s r e s u l t a d o s d e o u t r o s estu d o s1 10 em q u e a co m b inação d e d ro gas curo u 100% d o s c aso s d e m alária não co m p licad a, na série d o p resente estud o ho u v e falha d o tratam ento em d o is caso s, send o reg istrad a a p artir d o reap arecim ento da p arasitem ia em D 14 e D 21 no Ia e 2e caso s resp ectiv am ente, p ro v av elm ente d ev id o à recrud escência d o P. f a l c i p a r u m, co nsid erand o - se q u e to d o s o s p acientes fo ram m antid o s d urante o s 35 d ias d e co ntro le fo ra d a área de transm issão .
O d esap arecim ento da p arasitem ia no s g rup o s tratad o s co m artesunato o co rreu d entro d e 25,7 ± 6,3 e 26,4 ± 7 ,3 h n o g rup o II e III, r e s p e c t i v a m e n t e . N o s e s t u d o s d e Lo o areensu w an et al, na Tailând ia, utilizando d o se to tal d e 600m g d e artesunato , o tem p o para o d esap arecim ento da p arasitem ia fo i m aio r d o q u e o o bserv ad o neste estud o .
A co m b inação d as d ro g as fo i usad a v isand o a re d u ç ão p re c o c e d a p arasite m ia c o m artesu nato e a claream ento resid ual co m m eflo quina, d esta fo rm a co ntribuind o para a d im in u iç ã o d a f o n te d e in f e c ç ã o e transm issibilid ad e da d o ença.
As m anifestaçõ es clínicas asso ciad as ao uso d as d ro g as (efeito s co laterais) fo ram lev es e reg red iram lo g o ap ó s o térm ino d o tratam ento , não hav end o necessid ad e d e interro m p er o e s q u e m a . A f r e q ü ê n c i a d e t o n t u r a f o i sig nificativ am ente m aio r no g rup o tratad o co m m eflo q uina iso lad a. Este sinto m a tem sid o freq ü ente em o u tro s estud o s em p reg and o m eflo q uina10.
Parâm etro s hem ato ló g ico s e bio q uím ico s não m o straram alteraçõ es significativ as ap ó s a terap êutica em p reg ad a, a m aio ria d o s v alo res bio q u ím ico s se m antiveram d entro d o s p ad rõ es d e no rm alid ad e. No estud o d e Lo o areensw an et al 1992, tam bém não fo ram id entificad as alteraçõ es im p o rtantes no s testes labo rato rias d e p acientes tratad o s co m artesunato iso lad o o u asso ciad o à m eflo quina.
O d esap arecim ento p reco c e da feb re e da p arasitem ia, a au sência d e im p o rtantes efeito s in d e se jáv e is, su g e re m q u e o arte su n ato ad m inistrad o iso lad am ente o u em co m b inação c o m m e f l o q u i n a c o n s t i t u e m m e d i d a s terap êuticas q ue p o d em co ntribuir p ara o co ntro le da d o ença na reg ião .
SUM M A RY
W ith t he o bje c t iv e t o e v alu at e t he e ff ic a c y a n d t o le r an c e o f ar t e s u n at e in t h e t r e at m e n t o f n o n c o m p lic at e d fa lc ip a r u m m a lar ia in e n d e m ic a r e a o f t h e S tate o f P ar á, 1 5 3 p at ie n t s w e r e r a n d o m iz e d a n d s t u d i e d in t h r e e g r o u p s , d is t r ib u t e d by t h e r a p e u t i c a l s c h e m e ( I r e c e i v e d m e f l o q u i n e lO O O mg, I I u s e d ar t e s u n at e 6 0 0 m g fo l l o w e d by m e flo q u in e 5 0 0 m g ) . E v alu at io n w as m a d e b y d aily c lin ic al a n d p ar as it h o lo g ic al e x am in at io n , in t he fi r s t 7 day s, a n d w e e kly u n t il t h e 3 5 t h d a y o f t h e fo llo w u p. B io c h e m ic al a n d h e m at o lo g ic al an aly s is p r e v io u s ly d o n e a n d o n t h e 7th day , t ar g e t t in g c u r e c o n t r o l a n d id e n t ific at io n o f p o s s ib le e ffe c t s r e lat e d t o dr u g s ad m in is t r at io n . A s t o sex , p ar as it e m y a n d fe v e r , s t u d ie d g r o u p s w e r e h o m o g e n e o u s . T im e f o r p ar as it e m y d is a p p e ar e n c e w as s h o r t e r in t h e g r o u p s I I a n d III respec tiv ely , w h o s e t h e r ap e u t ic al s c h e m e s h a d ar t e s u n at e . F e v e r d is a p p e r e a n c e w as q u ic k e r in t he g r o u p t r e at e d w it h t he c o m b in at io n o f dru g s. C lin ic al a n d b io c h e m ic a l alt e r at io n s as s o c i a t e d w ith dr u g s ad m in is t r at io n d i d n o t s h o w s ig n ific an t d iff e r e n c e s a m o n g t h e s t u d i e d g r o u p s . E ar ly d is a p p e ar e n c e o f f e v e r a n d p ar as it e m y , a n d a b s e n c e o f im p o r t an t s id e e ffe c t s su g g est t h at ar t e s u n at e , is o lat e d o r ad m in is t r at e d in c o m b in a t i o n w it h m e f l o q u i n e , c o n s t it u t e s a n a b l e t h e r a p e u t i c a l p r o c e d u r e to c o n t r ib u t e f o r d is e as e c o n t r o l in t h at
reg io n .
K e y - w o r ds: A rt esu n at e. A n t i- m alar ic . E ffic ac y . F alc ip ar u m m alar ia. M e flo qu in e .
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