www.jped.com.br
ARTIGO
DE
REVISÃO
Hypothermia
therapy
for
newborns
with
hypoxic
ischemic
encephalopathy
夽
Rita
C.
Silveira
a,be
Renato
S.
Procianoy
a,b,∗aDepartamentodePediatria,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),PortoAlegre,RS,Brasil
bServic¸odeNeonatologia,HospitaldeClínicasdePortoAlegre,PortoAlegre,RS,Brasil
Recebidoem31dejulhode2015;aceitoem3deagostode2015
KEYWORDS
Hypothermia; Neonates;
Perinatalasphyxia; Hypoxic-ischemic encephalopathy; Outcomes
Abstract
Objective: Therapeutichypothermia reduces cerebralinjury and improves theneurological outcome secondarytohypoxic ischemic encephalopathyinnewborns. Ithas beenindicated forasphyxiatedfull-termornear-termnewborninfantswithclinicalsignsofhypoxic-ischemic encephalopathy(HIE).
Sources: A searchwasperformedfor articles ontherapeutic hypothermiainnewborns with perinatalasphyxiainPubMed;theauthorschosethoseconsideredmostsignificant.
Summaryofthefindings: Therearetwotherapeutichypothermiamethods:selectivehead coo-lingandtotalbodycooling.Thetargetbodytemperatureis34.5◦Cforselectiveheadcoolingand
33.5◦Cfortotalbodycooling.Temperatureslowerthan32◦Carelessneuroprotective,and
tem-peraturesbelow30◦Careverydangerous,withseverecomplications.Therapeutichypothermia
muststartwithinthefirst 6hoursafterbirth,asstudieshaveshownthatthisrepresentsthe therapeuticwindowforthehypoxic-ischemicevent.Therapymustbemaintainedfor72hours, withverystrictcontrolofthenewborn’sbodytemperature.Ithasbeenshownthattherapeutic hypothermiaiseffectiveinreducingneurologicimpairment,especiallyinfull-termornear-term newbornswithmoderateHIE.
Conclusion: Therapeutichypothermiaisaneuroprotective techniqueindicated for newborn infantswithperinatalasphyxiaandHIE.
©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.07.004
夽 Comocitaresteartigo:SilveiraRC,ProcianoyRS.Hypothermiatherapyfornewbornswithhypoxicischemicencephalopathy.JPediatr
(RioJ).2015;91:S78---83. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:rprocianoy@gmail.com(R.S.Procianoy).
PALAVRAS-CHAVE
Hipotermia terapêutica; Recém-nascidos; Asfixiaperinatal; Encefalopatia hipóxicoisquêmica; Desfechos
Hipotermiaterapêuticapararecém-nascidoscomencefalopatiahipóxicoisquêmica
Resumo
Objetivo: Ahipotermiaterapêuticareduzalesãocerebralemelhoraodesfechoneurológico derecém-nascidosapósinsultohipóxicoisquêmico.Indicadapararecém-nascidosatermoou próximodotermocomevidênciadeasfixiaperinataleencefalopatiahipóxicoisquêmica(EHI). Fontesdosdados: FoifeitaumaprocuranoPubMedporpublicac¸õessobrehipotermia terapêu-ticaemrecém-nascidoscomasfixiaperinataleselecionadasaquelasjulgadasmaisrelevantes pelosautores.
Síntesedosdados: Háduastécnicasderesfriamentocorpóreo:hipotermiaseletivadacabec¸a e hipotermia corpórea total.A temperaturade resfriamento deveser 34,5◦Cpara seletiva
de cabec¸a e 33,5◦C para corpórea total; temperaturas inferiores a 32◦C são menos
neu-roprotetoras e abaixo de 30◦C háefeitos adversos sistêmicos graves. Indica-se o início da
hipotermiaterapêuticaatéseishorasapósonascimento,poisestudosevidenciaramqueessa éajanelaterapêuticadaagressãohipóxicoeisquêmica.Ahipotermiadevesermantidapor72 horascomrigorosamonitorac¸ãodatemperaturacorporaldorecém-nascido.Ahipotermiatem sidoefetivaemreduzirsequelasneurológicas,principalmenteemrecém-nascidosdetermoou próximodotermocomencefalopatiahipóxicoisquêmicamoderadaeemmelhoraroprognóstico emlongoprazodosrecém-nascidoscomEHI.
Conclusão: A hipotermia terapêutica é uma técnica neuroprotetora indicada para recém--nascidoscomasfixiaperinatal.
©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.
Introduc
¸ão
Há mais de uma década surgiram, inicialmente, evidên-cias experimentais e, posteriormente, estudosclínicos de boa qualidade sugerindo que a hipotermia terapêutica reduz a lesão cerebral e melhora o desfecho neuroló-gicoderecém-nascidosapósinsultohipóxico-isquêmico.1---4 Omelhor resultado em termosdeprognósticoda hipoter-mia terapêutica parece ser no insulto leve a moderado. Pararecém-nascidoscomencefalopatiagraveoreal bene-fíciotemsidoquestionado.EstudomulticêntricodoNICHD (NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment) evidenciouqueoscasosnosquaisapós72horasde hipoter-miaterapêuticapersistiramcomsinaisdeEHIgraveeexame neurológicoalteradonaaltadaneonatologiativerammaior mortalidadeoumorbidadenoseguimentoaos18mesesde vida.5
A extensão da lesão cerebral após insulto hipóxico isquêmico depende basicamente de um balanc¸o entre os mecanismoscausadoresdelesãoirreversívelcomonecrose neuronal e inflamac¸ão persistente e protec¸ão endógena (resposta de fase aguda, recuperac¸ão e reparo neuro-nal).Aestratégianeuroprotetoradahipotermiaterapêutica envolveamodulac¸ãodealgunsmecanismosdelesão irrever-sível comoa inibic¸ão dacascata inflamatória,reduc¸ão da produc¸ãodeespéciesreativasdeoxigênio,reduc¸ãodataxa metabólicacomreduc¸ãodoconsumodeoxigênioeproduc¸ão degáscarbônicoealgumefeitoneuroprotetorendógeno.6---9 Os objetivos desta revisão são entender o mecanismo de ac¸ão dahipotermiaterapêutica,buscar evidência na lite-raturaparaestabelecerotipoderecém-nascidocandidato àhipotermiaterapêutica,descreveroprotocolo,as possí-veiscomplicac¸õeseoscuidadosassistenciaisqueenvolvem omanejodorecém-nascidoemhipotermiaterapêutica.
Mecanismo
de
ac
¸ão
da
hipotermia
terapêutica
Ahipotermiaproduzreduc¸ão dometabolismocerebral em aproximadamente5% para cada 1◦C de quedana tempe-ratura corporal, o que atrasa o início da despolarizac¸ão anóxica celular. A reduc¸ão de aminoácidos excitatórios, comoaspartatoe glutamato,durante afaseisquêmica da hipotermiaterapêuticadeve-seaofatodepromoveroatraso na despolarizac¸ão e reduc¸ão do influxo de cálcio intra-celular. Esses efeitos foram demonstrados de diferentes maneirasem modelosexperimentais deisquemiae reper-fusãoem roedores,após paradacardíaca em cãesadultos jovens, ou,ainda, durante e imediatamente após insulto hipóxicoisquêmicoemporcosrecém-nascidos.8
Ahipóxia-isquemia-reperfusão nosistemanervoso cen-tral aciona uma cascata de eventos pró-inflamatórios caracterizadapeloinfluxodeleucócitos,incluindo polimor-fonuclearesemonócitos,eaativac¸ãodamicroglia.Muitas dessasreac¸õesinflamatóriassãomediadaspelascitocinas, especialmenteasac¸õesmoduladorasdaapoptoseneuronal. Ascitocinascomac¸õesmaisconhecidasnoSNCsão:TNF-␣, IL-1 e IL-6. Parte daac¸ão neuroprotetora dahipotermia terapêuticadeve-seaobloqueiodaviapró-inflamatória.6,8
e aumenta a ativac¸ão dos leucócitos, com consequente promoc¸ãode respostainflamatória sistêmica,como resul-tado final. As citocinas induzem a enzima óxido-nítrico sintetase, que, juntamente com TNF-␣ e IL-1, promove efeitosneurotóxicos.8,9 Aativac¸ão decaspasespode indu-zir uma resposta inflamatória local que envolve consumo de energia e aumento do número de neurônios apoptó-ticos, com possibilidade de reversão do insulto, o que é neuroprotetor.6
Em modelosexperimentaiso mecanismodehipotermia prolongada(72horas)promoveureduc¸ãodenecrosee apop-toseneuronal.7,11Foidemonstradaasupressãodocitocromo C pela mitocôndria e a ativac¸ão dacaspase 3 no córtex, tálamoehipocampoemratossubmetidosàEHIecolocados emhipotermiapor72horas.11
Janela
terapêutica
Oinsultohipóxicoisquêmicoenvolveumprocesso continu-adodelesão,noqualagravidadedaencefalopatiahipóxico isquêmicadependedadurac¸ãoeextensãodesseprocesso. Opapelcentraldahipotermiaterapêuticananeuroprotec¸ão envolve ainterrupc¸ão oureduc¸ãodesse processo; basica-mentedivididoem:faseagudaouprimáriaquandoalgumas células neuronais morrem e outras se recuperam pelo menosparcialmente;faselatentecomometabolismo oxi-dativo parcialmente recuperado, mesmo com atividade eletroencefalográfica suprimida;9 e fase secundária que ocorreapóslesãomoderadaagrave,iniciahorasmaistarde, em médiaem seis horas aaté 15horas, manifesta-se cli-nicamentepelapresenc¸a deconvulsão,edemacitotóxico, acúmulodeaminoácidosexcitatórios,falênciadaatividade oxidativa mitocondrial que é o principal fator associado à morte do neurônio. É importante agir antes da fase secundária,najaneladeoportunidadeterapêutica,naqual neurôniosapoptóticosestãoaptosàrecuperac¸ão.Ograude falhaenergética determinaotipodedano (morte) neuro-nalduranteosestágiosprecoceetardioeograudesuporte trófico influencia a angiogênese e neurogênese durante a fase derecuperac¸ão da encefalopatia hipóxico isquêmica (EHI).
Embora ainda não esteja estabelecido quando exata-mente a lesão cerebral é irreversível, dados consistentes indicam que a fasede latência,tambémconhecida como fase precoce de recuperac¸ão da restaurac¸ão transitória do metabolismo oxidativo cerebral, antes do início da fasesecundária dafalha energética, representa a melhor
Preencher ambos os critérios: 1. Evidência de asfixia perinatal:
Gasometria arterial de sangue de cordão ou na primeira hora de vida com pH < 7,0 ou BE <-16
Ou história de evento agudo perinatal (descolamento abrupto de placenta, prolapso de cordão)
Ou escore de apgar de 5 ou menos no 10.º minuto de vida Ou necessidade de ventilação além do décimo minuto de vida
2. Evidência de encefalopatia moderada a severa antes de 6 horas de vida:
Convulsão, nível de consciêcia, atividade espontânea, postura, tônus, reflexos e sistema autonômico.
e
Figura1 Indicac¸ãodehipotermiaterapêutica.
janelaparaintervenc¸ãoterapêutica.8Comoesseprocessoé contínuo, essas fases são próximas e por isso a transic¸ão até o momento irreversível de morte celular é quase imperceptível.11,12
Desde as primeiras séries de casos clínicos de asfixia perinatal, foi indicado o inícioda hipotermia terapêutica em atéseishorasapós onascimento,em func¸ãodetodas essasevidênciasexperimentaisdemonstraremqueessaéa janelaterapêuticaparainibiroureduziraagressãohipóxica isquêmica.11
Selec
¸ão
do
recém-nascido
candidato
à
hipotermia
terapêutica
OIlcor(InternationalConsensusonCardiopulmonary Resus-citation) de 2010 incluiu a indicac¸ão de hipotermia terapêuticaparatodorecém-nascidoatermooupróximodo termoquetenhaevoluídoparaEHImoderadaagrave.Usou protocoloespecíficoeseguimentocoordenadoporsistema assistencialdereferênciaregional.13
Deformageral,orecém-nascidocandidatoahipotermia terapêuticasegueasrecomendac¸õesconstantesnositeda SociedadeBrasileiradePediatriaedoIlcor:13,14
Recém-nascidos com idade gestacional maior do que 35 semanas,peso de nascimentomaiorque 1.800 gramas equetenhammenosdeseishorasdevidaequepreencham osseguintescritérios:14evidênciadeasfixiaperinatal: gaso-metriaarterialdesanguedecordãoounaprimeirahorade vidacompH<7,0ouexcessodebase(EB)<-16ouhistória deevento agudoperinatal(descolamento abrupto de pla-centa,prolapsodecordão)ouescoredeApgar5oumenos no10◦ minutodevidaouaindanecessidadedeventilac¸ão
mecânica além do 10◦ minuto de vida, qualquer desses
associadoaevidênciadeencefalopatiamoderadaasevera antesdeseishoras devida:convulsão, nívelde consciên-cia,atividadeespontânea,postura,tônus,reflexosesistema autonômico(fig.1).14
RevisãodaCochranereforc¸ao benefíciodahipotermia terapêuticana EHIem recém-nascidosatermo ou prema-turo tardio, de acordo com o protocolo acima exposto. Foram incluídos 11 ensaios clínicos randomizados nesta revisão, 1.505 recém-nascidos com encefalopatia mode-rada a grave e evidência de asfixia durante o parto. Ahipotermiaterapêuticaresultouemumadiminuic¸ão esta-tisticamente significativa e clinicamente importante no resultadocombinadodemortalidadeouatrasogravedo neu-rodesenvolvimentoaos18meses.15
cercademetadedosrecém-nascidoscomEHIemhipotermia terapêutica.17---19OaEEG(Eletroencefalogramadeamplitude integrada) tem sido usado em poucos estudos para deci-dirseumrecém-nascidocomencefalopatiaéumcandidato ahipotermiaterapêutica.20,21 Em recém-nascidos comEHI leve,umestudocomtamanhodeamostrapequeno demons-trou ser mais efetivo na identificac¸ão de quais pacientes com encefalopatia desenvolveriam doenc¸as neurológicas graves.22OusodoaEEGérelevanteseconsiderarmosqueo tempoparadecidirseumrecém-nascidoécandidatoa hipo-termiaterapêuticaélimitadoenãoqueremoserrarquanto aoiníciodessetratamentocomresultadostãopromissores; mesmoassim,nãoérotinaousodoaEEGparaselecionaro pacientecandidatoahipotermiaterapêutica.13---15,23
Resultados
e
prognóstico
após
hipotermia
terapêutica
Ahipotermiatemsidoefetivaemreduzirsequelas neuroló-gicas,principalmenteemrecém-nascidoscomencefalopatia hipóxico-isquêmica moderada, e em melhorar o prognós-ticoem longoprazo dosrecém-nascidos comEHI.Estudos demetanálisetêmmostradoqueousodahipotermia tera-pêuticadiminuiamortalidadeemelhoraoprognósticocom relac¸ão aoneurodesenvolvimentodosrecém-nascidos com encefalopatiahipóxico-isquêmica.1,4,5Háevidênciasdetrês grandesestudosrandomizadosedoispequenosensaios clí-nicos.Issodemonstraqueahipotermiainduzida(33,5◦Ca
34,5◦C)quandoiniciadanajaneladeseishorasapóso
nas-cimento de recém-nascidos a termo asfixiados é benéfica emreduzirmortalidadeeatrasodoneurodesenvolvimento avaliadopelaescalaBayleynoseguimentoaos18mesesde vida.20,21,24---26Osresultadossãomelhoressetivermos proto-colosbemorganizadosparaindicar, induzirahipotermiae reaqueceradequadamente.1,24
No contexto daquele recém-nascido candidato a hipo-termiaterapêutica,temsidoobservadaqueahipertermia maternaseassociaaelevadaincidênciadedepressão res-piratóriaperinatal,convulsõesneonatais,paralisiacerebral e maiormortalidade neonatal;comissofoi comprovadoo efeitodeletériodahipertermia.Épossívelquenassituac¸ões decorioamnionitematernaesíndromedaresposta inflama-tóriafetalin uteroo resultado dahipotermia terapêutica seja limitado. Na presenc¸a de infecc¸ão/inflamac¸ão em ensaioclínicorandomizadodehipotermiaterapêuticaapós encefalopatiasecundáriaameningite bacteriana, aopc¸ão pela hipotermia terapêutica foi ineficaz.27 Dados de res-sonância magnéticafeitaapós hipotermiaterapêutica em pequenoestudoprospectivocomrecém-nascidoscujasmães tiveram corioamnionite histológica demonstraram que a hipotermiafoimenosefetivanessacondic¸ãoinfecciosa.28
A hipertermia neonatal após EHI está associada com maiormortalidade edesfechoneurológicoadversoaos 18-22meseseaos6-7anos,comescoresdeinteligência infe-rioreseparalisiacerebralmoderadaagraveaté3,5vezes maiornosrecém-nascidoscomtemperaturasmaiselevadas nosprimeirosdiasapósnascimento.29,30Portanto, tempera-turaselevadas apóso insultohipóxico isquêmicosãofator de risco adicional para desfechos adversos; e tão impor-tantequantoahipotermiaterapêuticaéevitarahipertermia nessescasos.
Oresultadodahipotermiaterapêuticaémuito influenci-adopelagravidadedaEHI.Diversosestudosexperimentais e clínicos concluíram que a neuroprotec¸ão dahipotermia terapêuticaémenosefetivanaEHIgrave,emparteporquea fasedelatênciaéaindamaiscurta,commaiorfalha energé-ticaeprocessoaceleradodenecroseneuronaldasubstancia cinzenta cortical, gânglia basal, tálamo e lesão grave da substanciabranca,associando-secomparalisiacerebralem níveis variados.1 Em metanálise a hipotermia terapêutica foi significativamente protetora para o desfecho morte e disabilidade nos casos de EHI, com melhor resultado na moderadadoquenagrave.Odesafioéconseguir individua-lizaradecisãodeinstituirhipotermiaterapêuticanoscasos maisgraves, principalmente porqueo estabelecimento da gravidade daencefalopatia é difícil,impreciso, subjetivo quandobaseadosomentenaavaliac¸ãoclínica.4
Todo paciente submetido à hipotermia terapêutica deverá ser seguido longitudinalmente para estabelecer o resultadoemlongoprazo.5,13Alémdisso,paraahipotermia serefetivaénecessárioumnívelelevadodeapoiode tera-piaintensivaneonatal.Nemtodososcentrossãocandidatos afazerhipotermiaterapêutica.
Protocolo:
estabelecendo
a
seguranc
¸a
e
eficácia
Háestudosclínicosrandomizadosqueempregamduas téc-nicas deresfriamento corpóreo, a fimde inibir,reduzir e melhoraraevoluc¸ãodalesãocerebraleassequelas neuro-lógicasdecorrentesdaEHI:hipotermiaseletivadacabec¸a20 comtemperaturas reduzidasa34,5◦Cehipotermia
corpó-reatotalcomtemperaturas reduzidasa33,5◦C.4,24 Ambas
as técnicas preconizam a manutenc¸ão da hipotermia por 72horas.DeacordocomoIlcor,asduastécnicassão apro-priadase na fasedereaquecimentoessedeveserlento e gradual,aolongodequatrohoras,com0,5◦Cporhoraaté
atingirtemperaturade36,5◦C;esseprocessoobjetivaevitar
complicac¸õesdorápidoreaquecimento.1,13,15
Ahipotermiaseletivadacabec¸aéfeitacomumcapacete eahipotermiacorporaltotalcomumcolchãotérmicoonde orecém-nascidoécolocado,comumaparelhode servocon-trolepararegularatemperaturadocolchão paramaisou paramenosdeacordocomatemperaturadopaciente.21,24 O uso depacotes de gelo nãoé a formamais adequada, porque o monitoramento do controle térmico é precário, emboraumestudorandomizadotenhaempregadoessa téc-nicana EHImoderadae recomendadocomoumaopc¸ãose iniciada dentrodas seis horas após o evento e até que o recém-nascidotenhacondic¸õesdesertransferidoparaum centrodereferênciaemhipotermiaterapêutica.31
Atemperaturaderesfriamentodeveestardurantetodo o período da hipotermia acima de 33◦C; temperaturas inferioresa 32◦C sãomenos neuroprotetoras e abaixo de
30◦Cforamobservadosefeitos adversossistêmicos
gravís-simos e aumento de mortalidade.1,13,15 Para assegurar a efetividade e a seguranc¸a da hipotermia corporal total, a temperatura esofágica ou retal deve ser mantida em 33,5◦Ceadahipotermiaseletivadacabec¸aem34,5◦C,em
hipotermiacorporaltotalporperíodomaislongo(120horas) ou temperatura esofágica mais baixa (32◦C) ou ambos.
Oestudo foi interrompido antesde completar o tamanho estimadodaamostra.32
Todos os protocolos dos estudos de neuroprotec¸ão apósEHI comhipotermia terapêutica tiveramcritériosde inclusão semelhantes (idade gestacional superior a 35-36semanas,acidoseimportanteoudepressãograveao nas-cer, encefalopatia moderada a grave com ou sem aEEG). Namaioria, oscritérios de exclusãoforamidade superior a seis horas de vida, cromossomopatias e malformac¸ões congênitas maiores ou ainda grave restric¸ão de cresci-mento intrauterino.3,20,21,24---26 Embora em estudo recente no qual foram comparados consecutivamente 83 casos dehipotermiaterapêutica, 34recém-nascidos submetidos à hipotermia seletiva e 49 corporal total, os achados de lesãocerebralnaressonânciamagnéticadeencéfaloforam maisgravesefrequentesnahipotermiaseletivadacabec¸a. Issosugere maiorneuroprotec¸ão naqueles recém-nascidos em que foi empregada a técnica de resfriamento corpo-raltotal.33Outrosestudossugeremomesmobenefíciocom ambasastécnicas.1
Na ausência de condic¸ões adequadas, com suporte ventilatório, hemodinâmico e monitorac¸ão constante da temperatura em todas as fases, resfriamento e reaque-cimento, a hipotermia terapêutica por EHI neonatal tem apresentado resultados desfavoráveis, não é recomen-dada por aumentar a mortalidade nessas condic¸ões.34 Aseguranc¸adoprocedimentoexigemesesdetreinamento da equipe multidisciplinar, com ênfase no entendimento docomprometimentomultissistêmicoqueenvolveaasfixia perinatalassociado àspotenciais complicac¸ões sistêmicas dessamodalidadedetratamento.35
Devemsermonitoradososefeitos adversospossíveisda hipotermiaterapêutica,taiscomo: hipotensãoeintervalo QTprolongado,trombocitopeniaedistúrbiosdecoagulac¸ão em geral (TP e KKTP alterados), queimaduras da pele e escleredema,distúrbiosmetabólicosehidroeletrolíticos.35 Éimportantereconhecerquealgunseventosnãosão dire-tamente relacionados à hipotermia terapêutica, e sim à disfunc¸ãomultiorgânicaquecaracterizaasíndromehipóxico isquêmicaesesobrepõeaosefeitosadversosdahipotermia terapêuticaneonatal.Umexemploéahipertensão pulmo-nar persistente (HPP), diretamente associada com asfixia perinatal, e, por outro lado, o resfriamento pode cau-sar hemoconcentrac¸ão, hiperviscosidade e vasoconstric¸ão pulmonar.10,35Metanálisedequatroensaiosclínicos rando-mizadosnãoevidenciouhipoglicemianogruposubmetidoà hipotermiaterapêutica.1
Esseseventosadversosestãomaisassociadosa tempera-turasmaisbaixasdoqueasrecomendadasnosprotocolos, daí aimportância decuidadosamonitorac¸ão.O adequado conhecimentodecomo a hipotermiaafetatodos os siste-masorgânicos dosrecém-nascidos asfixiados que já estão gravementedoentes éfundamental paraprevenire evitar ascomplicac¸õesdeumresfriamentoexagerado.35
A farmacocinética de alguns medicamentos é alterada pelo resfriamento. Em estudo observacional, recém--nascidos com EHI tratados com hipotermiaque recebem infusõesnormaisdemorfinativeramconcentrac¸õesséricas damesmasignificativamentemaiselevadasdoquenogrupo normotérmico. Portanto, a taxa de infusão contínua de
morfinadevesermenordoqueausualmenterecomendada duranteahipotermiaterapêutica.36
Todas as evidências sugerem que a resposta neuro-protetora é tempo-dependente (janela terapêutica); a efetividadedependedeiniciaroprotocoloematéseishoras. Na prática é necessário considerar nesse tempoo berc¸o, que jádeveestar desligadoe como termômetroinserido (sefortransesofágicoseobtémumRXdetóraxparaavaliar seomesmoestábemlocalizado;terc¸omédiodoesôfago). Ao avaliar continuamente a temperatura corpórea, antes mesmodeinstalarocolchãodehipotermiacorporaltotal, estaremosgarantindoseguranc¸aequalidadeassistencialao protocolo.Após72horas,afasedereaquecimentodeveser cuidadosamente monitorada,poisflutuac¸õesdofluxo san-guíneocerebralestão associadascomhemorragia cerebral seoreaquecimentoforrápido.NIRS(Near-infrared Spectros-copy)éumaferramentaefetivaparamonitorarasmudanc¸as naperfusãocerebralderecém-nascidoscomEHIsubmetidos ahipotermiaterapêutica.37
Conclusão
A hipotermia terapêutica reduzsignificativamente a mor-bimortalidade para muitos recém-nascidos asfixiados. No entanto, alguns aindamorrem ousobrevivem com seque-las em níveis variados no seguimento ambulatorial. Isso demonstraanecessidadedaassociac¸ãodeoutrasestratégias neuroprotetoras. Seguranc¸a e efetividade dos protocolos aplicadosemcentrosreferênciadevemsercontinuamente avaliadas.Nessarevisão,épossívelencontrarsubsídiosque sustentamobenefíciodahipotermiaterapêuticaem recém--nascidos comencefalopatiamoderada.Amudanc¸aparao futuroéencontrarformasdemelhoraraefetividadedessa terapêutica.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.Tagin MA, Woolcott CG, Vincer MJ, Whyte RK, Stinson DA. Hypothermiafor neonatalhypoxic ischemic encephalopathy: anupdatedsystematicreviewandmeta-analysis.ArchPediatr AdolescMed.2012;166:558---66.
2.ShankaranS,LaptookA, Wright LL,Ehrenkranz RA,Donovan EF,FanaroffAA,et al.Whole-bodyhypothermiafor neonatal encephalopathy:animalobservationsasabasisfora randomi-zedcontrolledpilotstudyinterminfants.Pediatrics.2002;110 2Pt1:377---85.
3.ThoresenM,WhitelawA.Therapeutichypothermiafor hypoxic--ischaemicencephalopathyin thenewborninfant. CurrOpin Neurol.2005;18:111---6.
4.EdwardsAD,BrocklehurstP,GunnAJ,HallidayH,JuszczakE, LeveneM,etal.Neurologicaloutcomesat18monthsofage aftermoderatehypothermiafor perinatal hypoxicischaemic encephalopathy:synthesisandmeta-analysisoftrialdata.BMJ. 2010;340:c363.
6.YuanJ,YanknerBA.Apoptosisinthenervoussystem.Nature. 2000;407:802---9.
7.NorthingtonFJ,GrahamEM,MartinLJ.Apoptosisinperinatal hypoxic-ischemicbraininjury:howimportantisitandshouldit beinhibited.Brainresearch.2005;50:244---57.
8.Wassink G, Gunn ER, Drury PP, Bennet L, Gunn AJ. The mechanismsandtreatmentofasphyxialencephalopathy.Front Neurosci.2014;8:40.
9.DruryPP,BennetL,GunnAJ.Mechanismsofhypothermic neu-roprotection.SeminFetalNeonatalMed.2010;15:287---92. 10.Silveira RC, Procianoy RS. Interleukin-6 and tumor necrosis
factor-alevelsinplasmaandcerebrospinalfluidofterm new-bornsinfantswithhypoxic-ischemicencephalopathy.JPediatr. 2003;143:625---9.
11.Ohmura A, Nakajima W, Ishida A, Yasuoka N, Kawamura M, MiuraS, et al. Prolongedhypothermiaprotects neonatalrat brainagainsthypoxic-ischemiabyreducingbothapoptosisand necrosis.BrainDev.2005;27:517---26.
12.NorthingtonFJ,Chavez-ValdezR,MartinLJ.Neuronalcelldeath inneonatalhypoxia-ischemia.AnnNeurol.2011;69:743---58. 13.Perlman JM, Wyllie J, Kattwinkel J, Atkins DL, Chameides
L,GoldsmithJP, etal.Part11:NeonatalResuscitation: 2010 InternationalConsensusonCardiopulmonaryResuscitationand EmergencyCardiovascularCareScienceWithTreatment Recom-mendations.Circulation.2010;122:S516---38.
14.Procianoy RS. Hipotermia terapêutica. SBP. Depar-tamento de Neonatologia. Documento científico. [citado em 25 de julho de 2015]. Disponível em: http://www.sbp.com.br/pdfs/hipotermia-terapeutica.pdf
15.JacobsSE,BergM,HuntR,Tarnow-MordiWO,InderTE,Davis PG.Coolingfor newbornswithhypoxicischaemic encephalo-pathy.CochraneDatabaseSystRev.2013;1:CD003311.
16.MillerSP,RamaswamyV,MichelsonD,BarkovichAJ,Holshouser B,WycliffeN,etal.Patternsofbraininjuryintermneonatal encephalopathy.JPediatr.2005;146:453---60.
17.GunnAJ,WyattJS,WhitelawA,BarksJ,AzzopardiD,Ballard R,etal.Therapeutichypothermiachangestheprognosticvalue ofclinicalevaluation ofneonatal encephalopathy.JPediatr. 2008;152:55---8.
18.MurrayDM,BoylanGB,RyanCA,ConnollyS.EarlyEEGfindingsin hypoxic-ischemicencephalopathypredictoutcomesat2years. Pediatrics.2009;124:e459---67.
19.Nash KB, BonifacioSL, GlassHC, Sullivan JE, BarkovichAJ, Ferriero DM, et al. Video-EEG monitoring in newborns with hypoxic-ischemicencephalopathy treated with hypothermia. Neurology.2011;76:556---62.
20.GluckmanPD,WyattJS,AzzopardiD,BallardR,EdwardsAD, FerrieroDM,etal.Selectiveheadcoolingwithmildsystemic hypothermiaafterneonatalencephalopathy:multicentre ran-domisedtrial.Lancet.2005;365:663---70.
21.AzzopardiDV,StrohmB,EdwardsAD,DyetL,HallidayHL, Juszc-zakE,etal.Moderatehypothermiatotreatperinatalasphyxial encephalopathy.NEnglJMed.2009;361:1349---58.
22.TosoPA,GonzálezAJ,PérezME,KattanJ,FabresJG,TapiaJL, etal.ClinicalutilityofearlyamplitudeintegratedEEGin moni-toringtermnewbornsatriskofneurologicalinjury.JPediatr (RioJ).2014;90:143---8.
23.Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, Laptook AR, Bara R, EhrenkranzRA, etal.Predictivevalueofanearlyamplitude integratedelectroencephalogramandneurologicexamination. Pediatrics.2011;128:e112---20.
24.ShankaranS,LaptookAR,EhrenkranzRA,TysonJE,McDonald SA, Donovan EF, et al. Whole-body hypothermia for neo-nates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med. 2005;353:1574---84.
25.Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT, KaufmanDA,etal.Moderatehypothermiainneonatal encepha-lopathy:efficacyoutcomes.PediatrNeurol.2005;32:11---7.
26.LinZL,YuHM,LinJ,ChenSQ,LiangZQ,ZhangZY.Mild hypother-miaviaselectiveheadcoolingas neuroprotectivetherapyin term neonates withperinatal asphyxia: an experience from a single neonatal intensive care unit. J Perinatol. 2006;26: 180---4.
27.MourvillierB,TubachF,vandeBeekD,GarotD,PichonN, Geor-gesH,etal.Inducedhypothermiainseverebacterial meningi-tis:arandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;310:2174---83.
28.Wintermark P, Boyd T, Gregas MC, Labrecque M, Hansen A. Placentalpathologyinasphyxiatednewbornsmeetingthe cri-teria for therapeutic hypothermia. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(579):e1---9.
29.LaptookA,Tyson J,ShankaranS,McDonald S,EhrenkranzR, FanaroffA,etal.Elevatedtemperatureafterhypoxic-ischemic encephalopathy:riskfactorforadverseoutcomes.Pediatrics. 2008;122:491---9.
30.LaptookAR,McDonaldSA,ShankaranS,StephensBE,VohrBR, GuilletR,etal.Elevatedtemperatureand6-to7-yearoutcome ofneonatalencephalopathy.AnnNeurol.2013;73:520---8.
31.JacobsSE,MorleyCJ,InderTE,StewartMJ,SmithKR, McNa-maraPJ,etal.Whole-bodyhypothermiafortermandnear-term newbornswithhypoxic-ischemicencephalopathy:arandomized controlledtrial.ArchPediatrAdolescMed.2011;165:692---700.
32.ShankaranS,LaptookAR,PappasA,McDonaldSA,DasA,Tyson JE,etal.Effectofdepthanddurationofcoolingondeathsinthe NICUamongneonateswithhypoxicischemicencephalopathy: arandomizedclinicaltrial.JAMA.2014;312:2629---39.
33.SarkarS,DonnSM,BapurajJR,BhagatI,BarksJD.Distribution andseverityofhypoxic-ischaemiclesionsonbrainMRIfollowing therapeuticcooling:selectiveheadversuswholebodycooling. ArchDisChildFetalNeonatalEd.2012;97:F335---9.
34.Pauliah SS, Shankaran S, Wade A, Cady EB, Thayyil S. The-rapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy in low-andmiddle-incomecountries:asystematicreviewand meta--analysis.PLoSOne.2013;8:e58834.
35.SarkarS,BarksJD. Systemiccomplicationsandhypothermia. SeminFetalNeonatalMed.2010;15:270---5.
36.Róka A, Melinda KT, Vásárhelyi B, Machay T, Azzopardi D, SzabóM.Elevatedmorphineconcentrationsinneonatestreated withmorphineandprolongedhypothermiaforhypoxicischemic encephalopathy.Pediatrics.2008;121:e844---9.
