UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS (Associação Ampla entre a UNICENTRO e UEPG)
ELISANGELA GUEIBER MONTES
A RELAÇÃO ENTRE CORTICOTERAPIA, RISCO CARDIOVASCULAR E NÍVEIS DE MIELOPEROXIDASE EM PACIENTES COM ARTRITE
REUMATOIDE
PONTA GROSSA 2019
ELISANGELA GUEIBER MONTES
A RELAÇÃO ENTRE CORTICOTERAPIA, RISCO CARDIOVASCULAR E NÍVEIS DE MIELOPEROXIDASE EM PACIENTES COM ARTRITE
REUMATOIDE
PONTA GROSSA 2019
Tese apresentada para obtenção do título de Doutor na Universidade Estadual de Ponta Grossa, área Ciências Farmacêuticas.
Orientador: Prof. Dr. José Carlos Rebuglio Vellosa Co-orientadora: Prof.a Dr.a Sabrina Grassiolli
Dedico este trabalho a Deus, a meus filhos Gabriela e Rafael, ao meu esposo Isaías e a meus pais Cornélio e Ester, por todo o amor e carinho demonstrados em mais esta batalha.
AGRADECIMENTOS
Ao bom Deus, pelo imenso amor a mim dedicado e por permitir que eu desse cada passo nesta jornada. Por ensinar-me a ter fé e não desistir dos objetivos, confiando Nele acima de tudo.
Aos meus filhos Gabriela e Rafael, por serem capazes de entender cada momento que estive ausente, por tanto amor e carinho, sem jamais cobrar nada e por do seu jeitinho participarem de cada etapa.
Ao meu esposo Isaías, por ser meu porto seguro e meu maior incentivador a seguir em frente. Obrigada pelo apoio incondicional, que tantas vezes me fez ter forças para continuar.
A meus pais Cornélio e Ester e a toda família, por toda a ajuda, carinho e por sempre terem me incentivado.
Ao meu orientador Dr. José Carlos Rebuglio Vellosa e à minha Co-orientadora Dra. Sabrina Grassiolli, por toda a paciência, pelos inúmeros ensinamentos e pela disponibilidade de me orientar neste trabalho.
Aos meus queridos alunos e orientados de Iniciação Científica, que foram fundamentais na realização desta pesquisa.
Ao meu ex-aluno Rômulo Lopes da Costa, por estar presente desde o início da idealização do projeto até o momento de forma incansável e não poupar esforços em sempre ajudar.
Aos Drs. Marcelo Derbli Schafranski e Bruno Queiroz Zardo, pela disposição em auxiliar desde o início com o atendimento aos pacientes e pelas orientações, sempre que solicitadas.
À Professora Dra. Fabiana Postiglione Mansani, pelo esforço e empenho para a realização do projeto.
Ao professor Dr. Fábio André dos Santos, pela imensa contribuição com toda a bioestatística, fundamental para conclusão deste trabalho.
Ao laboratório do Hospital Vicentino e ao professor Ms. Alceu Toledo Jr., por todo o apoio e pela realização de exames, que muito contribuíram para a concretização do estudo, inclusive em forma de patrocínio.
Ao Hospital Universitário Regional dos Campos Gerais, por possibilitar que a pesquisa pudesse ser realizada usando de toda sua estrutura.
Entrega o teu caminho ao Senhor, confia Nele e o mais Ele fará.
RESUMO
Introdução: A artrite reumatoide é uma doença inflamatória que se caracteriza por
poliartrite periférica e simétrica. A taxa de prevalência encontrada na população mundial varia entre 0,5% a 1,0%, acometendo preferencialmente mulheres e com pico de incidência entre os 30 e 50 anos. O diagnóstico é feito pela associação de sintomas e sinais clínicos, achados laboratoriais e radiográficos. Na presença de manifestações extra-articulares, a morbidade e a gravidade da doença aumentam, podendo diminuir a expectativa de vida. A administração de glicocorticoides é utilizada no tratamento desta patologia, podendo resultar em efeitos secundários relacionados ao risco cardiovascular. Objetivo: Estabelecer a relação entre o risco cardiovascular, tratamento com glicocorticoides e mieloperoxidase em pacientes com artrite reumatoide. Material e Métodos: Estudo transversal unicêntrico, com 59 voluntários de ambos os gêneros, com artrite reumatoide, atendidos no Hospital Universitário Regional dos Campos Gerais. Os indivíduos foram divididos em dois grupos: com uso de glicocorticoides (n= 39) e sem glicocorticoides (n= 20). Os
voluntários foram submetidos à avaliação clínica e exame físico. Foram colhidas amostra de sangue para realização de diferentes testes bioquímicos e imunológicos. Foram aplicados os questionários: inventário de depressão de Beck; SF-36 e Health Assessment Questionnaire, para avaliação de depressão, qualidade de vida e estado funcional dos indivíduos, respectivamente. A análise estatística foi realizada com os testes t de Student e teste não paramétrico de Mann-Whitney. Foi realizada regressão logística para avaliação do risco cardiovascular. O nível de significância foi de 5% (α=0,05). Os cálculos foram realizados com o pacote estatístico SPSS® (Statistical Package for the Social Science) versão 21.0. Resultados: Houve diferença significativa entre os grupos nos valores de glicemia (p= 0,012). Quando avaliamos o risco cardiovascular utilizando os preditores dose de glicocorticoides, tempo de uso de glicocorticoides, mieloperoxidase e proteína C reativa em conjunto, estes foram responsáveis por predizer o risco cardiovascular de forma significativa (p=0,015). Foi demonstrada também uma relação significativa com a variável preditora mieloperoxidase de forma isolada (p=0,037). Foi observada diferença significativa entre os grupos no domínio aspectos físicos do questionário SF-36 (p= 0,004). Discussão: A diferença nos valores de glicemia pode ser explicada pelo diferente percentual de portadores de diabetes entre os grupos. A mieloperoxidase pode ser uma importante preditora de risco cardiovascular entre os indivíduos com artrite reumatoide, sendo que mais estudos são necessários a fim de efetivar sua utilização como biomarcador para este fim. Entre os efeitos colaterais sistêmicos da corticoterapia, estão as alterações de aspectos físicos do indivíduo, demonstradas a partir da diferença entre os grupos estudados, podendo ser importante fator relacionado de forma indireta com o risco cardiovascular. Conclusão: A mieloperoxidase parece ser um importante preditor de risco cardiovascular em pacientes com artrite reumatoide. A corticoterapia pode afetar a qualidade de vida dos indivíduos, no que diz respeito aos aspectos físicos, podendo de forma indireta levar o indivíduo a maiores chances de doenças cardiovasculares.
Palavras chave: corticoterapia; artrite reumatoide; risco cardiovascularscular;
ABSTRACT
Introduction: Rheumatoid arthritis is an inflammatory disease characterized by
symmetrical peripheral polyarthritis. The prevalence rate found in the world population ranges from 0.5% to 1.0%, affecting mostly women with a higher number of patients between 30 and 50 years of age. The diagnosis is made associating clinical symptoms and signs, laboratory and r-ray findings. In the presence of extra-articular manifestations, the morbidity and severity of the disease increases and may reduce life expectancy. Glucocorticoid administration is used to treat this condition and may result in side effects that are related to cardiovascular risk. Objective: Establish the relation between cardiovascular risk, glucocorticoid treatment and myeloperoxidase in rheumatoid arthritis patients. Material and Methods: A unicentric cross-sectional study including 59 male and female volunteers with rheumatoid arthritis receiving treatment at Regional University Hospital of Campos Gerais. Subjects were divided into two groups: using glucocorticoids (n = 39) and without glucocorticoids (n = 20). The volunteers underwent clinical evaluation and physical examination. Blood samples were taken for different biochemical and immunological tests. The following surveys were asked: Beck's depression inventory; SF-36 and Health Assessment Questionnaire, to assess depression, quality of life and functional status of individuals, respectively. Statistical analysis was performed using Student's t-test and non-parametric Mann-Whitney test. Logistic regression was performed to assess cardiovascular risk. The significance level was 5% (α = 0.05). Calculations were performed using the Statistical Package for the Social Science (SPSS®) version 21.0. Results: There has been a significant difference between groups in blood glucose values (p = 0.012). When we assessed cardiovascular risk using the predictors of glucocorticoid dose, time of glucocorticoid use, myeloperoxidase, and C-reactive protein together, these were responsible for significantly predicting cardiovascular risk (p = 0.015). A significant relation between the predictor variable myeloperoxidase alone was also demonstrated (p = 0.037). Significant difference was observed between the groups in the physical aspects domain of the SF-36 survey (p = 0.004). Discussion: Blood glucose values differences can be explained by the different percentage of diabetic patients in the groups. Myeloperoxidase may be an important predictor of cardiovascular risk among individuals with rheumatoid arthritis, and further studies are needed to effectively use it as a biomarker for this purpose. Among the systemic side effects of corticosteroid therapy there are alterations in the physical aspects of the individual, seeing in individuals of the studied groups, and may be an important factor indirectly related to cardiovascular risk. Conclusion: Myeloperoxidase seems to be an important predictor of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Corticosteroid therapy can affect life quality of individuals regarding physical aspects, and may indirectly lead individuals to greater chances of cardiovascular disease.
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Tabela 1 Critérios classificatórios para Artrite Reumatoide 2010 ACR/ EULAR... 24
Tabela 2 Classificação do paciente quanto à intensidade/atividade da AR
segundo a DAS28... 40
Tabela 3 Caracterização dos pacientes com artrite reumatoide de acordo
com a terapia com glicocorticoides. Sem uso de glicocorticoides
(GCs) e com uso de glicorticoides (GCs)... 44
Tabela 4 Dados antropométricos e metabólicos comparativos entre
usuários e não usuários de glicocorticoides. Média ± SD e
Mediana (intervalo interquartílico)... 45
Tabela 5 Efeito das variáveis explicativas para predizer a probabilidade do
risco cardiovascular obtida por regressão logística... 46
Tabela 6 Média ± DP do Inventário de Depressão de Beck (BDI), Estado
funcional (Health Assessment Questionnaire - HAQ) e qualidade de vida relacionada à saúde (SF-36) em indivíduos com artrite reumatoide com uso ou não de glicocorticoides no tratamento da
doença... 47
LISTA DE SIGLAS
ACC American College of Cardiology
ACPA Anticorpos Contra Proteínas Citrulinadas ACR American College of Rheumatology AHA American Heart Association
AINEs Anti-Inflamatórios Não Esteroidais
ANTI-CCP Anticorpo Contra Peptídeos Citrulinados Cíclicos ANTI-CCP2 Anti-peptídeo Citrulinado Cíclico de Segunda Geração
AR Artrite Reumatoide
BDI Inventário de Depressão de Beck DAC Doença Arterial Coronariana
DAS28 Disease Activity Score em 28 articulações
DCV Doenças Cardiovasculares
DM Diabetes Mellitus
DMARD Drogas modificadoras da doença
ELFA Ensaio Imunoenzimático Fluorescente eNOS Óxido Nítrico Endotelial
EULAR European League Against Rheumatism
FR Fator Reumatoide
GCs Glicocorticoides
HAQ Health Assessment Questionnaire HBA1c Hemoglobina Glicada fração A1c HDL Lipoproteína de Alta Densidade HLA Antígeno Leucocitário Humano HOMA-IR Homeostase- Resistência à Insulina HPLC High Performance Liquid chromatography IAM Infarto agudo do Miocárdio
IFN-γ Interferon - γ
IMC Índice de Massa Corpórea
IL Interleucina
iNOS Óxido Nítrico Sintase
LES Lúpus Eritematoso Sistêmico LTh Linfócito T auxiliar
LTc Linfócito T citotóxico
MHC Complexo de Histocompatibilidade Principal
MPO Mieloperoxidase
mSCORE SCORE modificado
MTHFR Metilenotetrahidrofolato Redutase
NK Natural Killer
NO Óxido Nítrico
PAD Pressão Arterial Diastólica
PAS Pressão Arterial Sistólica
PCR Proteína C Reativa
PCR-us Proteína C Reativa ultrassensível
RCV Risco Cardiovascular
RI Resistência à Insulina
QRISK QRESEARCH Algoritmo de Risco Cardiovascular SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation
SF-36 Medical Outcomes Study 36-Item Form Health Survey STATA Software for Statistics and Data Science
TNF Fator de Necrose Tumoral
TReg Treguladores
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO... 13
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA... 16
2.1IMUNOPATOLOGIA DA ARTRITE REUMATOIDE... 16
2.2 ASPECTOS CLÍNICOS NA ARTRITE REUMATOIDE... 22
2.3 USO DE GLICOCORTICOIDES NA ARTRITE REUMATOIDE E O RISCO CARDIOVASCULAR ... 33
3. OBJETIVOS... 37
3.1 OBJETIVO GERAL... 37
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS... 37
4. MATERIAL E MÉTODOS... 38
4.1 TIPO DE ESTUDO E ASPECTOS ÉTICOS... 38
4.2 AMOSTRA E LOCAL DE ESTUDO... 38
4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E DE EXCLUSÃO... 38
4.4 DELINEAMENTO EXPERIMENTAL... 38
4.5 AVALIAÇÕES CLÍNICAS... 39
4.6 AVALIAÇÕES LABORATORIAIS... 40
4.7 AVALIAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR... 41
4.8 AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA À INSULINA... 41
4.9 AVALIAÇÃO DE DEPRESSÃO, ESTADO FUNCIONAL E QUALIDADE DE VIDA... 42 4.10 ANÁLISE ESTATÍSTICA... 42 5. RESULTADOS... 44 6. DISCUSSÃO... 48 7. CONCLUSÔES... 56 REFERÊNCIAS... 57
ANEXO A- PARECER CEP... 70
ANEXO B- INVENTÁTIO DE DEPRESSÃO DE BECK (BDI)... 75
ANEXO C- HEALTH ASSESMENT QUESTIONARE... 78
1 INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica com grande impacto para o paciente e para a sociedade, cuja taxa de prevalência varia de 0,5% a 1,0% na população mundial, acometendo preferencialmente mulheres, com pico de incidência entre os 30 e 50 anos (HUNTER et al., 2017).
A doença caracteriza-se por poliartrite periférica, simétrica, que leva a deformidade e destruição de grandes e pequenas das articulações em virtude de erosões ósseas e da perda da cartilagem, associada a nódulos reumatoides, serosite e vasculite (SINGH et al., 2016). A gravidade da doença pode crescer com o passar do tempo, sendo que, sem tratamento adequado, pode resultar em desenvolvimento progressivo de vários graus de destruição articular, deformidade e significante declínio na capacidade funcional do indivíduo (NEGREI et al., 2016; TURESSON; JARENROS; JACOBSSON, 2004).
O diagnóstico AR é feito pela associação de sintomas e sinais clínicos, achados laboratoriais e radiográficos, sendo que a presença de autoanticorpos na maioria dos pacientes representa a característica sorológica mais marcante da doença (NIJENHUIS et al., 2004). Entre os marcadores sorológicos do diagnóstico desta patologia estão o fator reumatoide (FR) e os anticorpos contra proteínas citrulinadas (ACPAs), que desde 2010 fazem parte dos critérios atuais de classificação para artrite reumatoide (KOPPEJAN et al., 2016).
As manifestações clínicas da AR podem ser divididas em articulares e extra-articulares e, como se trata de uma doença sistêmica, sintomas gerais como febre, astenia, fadiga, mialgia e perda de peso podem preceder ou acompanhar as manifestações articulares (GERMANO et al., 2014).
Quando a AR apresenta manifestações extra-articulares, a morbidade e a gravidade da doença aumentam, podendo diminuir a expectativa de vida em 5 a 10 anos em relação à população em geral. Essa diminuição está relacionada ao maior risco de doenças cardiovasculares (DCV), que é de 2 a 5 vezes maior que na população em geral (BIRRU TALABI et al., 2017; MCINNES; SCHETT, 2011).
A prevalência aumentada de DCV em pacientes com AR deve-se
2017; LI et al., 2006; LI WEI, 2004), podendo ou não ser influenciada por outros
fatores tradicionais e ao processo inflamatório sistêmico (HUNTER et al., 2017). O
motivo pelo qual a prevalência de DCV ocorre de forma precoce e mais intensa em pacientes com AR tem sido alvo de intensas pesquisas. Sabe-se que a AR está relacionada ao aumento da espessura das camadas íntima e média das artérias carótidas comuns e femorais, fato que se correlacionou com gravidade e cronicidade da doença reumatológica (EL BAKRY et al., 2017).
Pesquisas relatam que além da dislipoproteinemia e inflamação do endotélio, que são fatores contribuintes para ao processo da aterosclerose mais frequente na AR (VERMA; SYNGLE; KRISHAN, 2017), existe ainda a necessidade de novos estudos para uma possível elucidação da participação do processo autoimune no quadro da aterosclerose e de possíveis fatores exógenos, entre eles o tratamento utilizado na doença (EL BAKRY et al., 2017).
A similaridade da inflamação da sinovite reumatoide, com a inflamação que ocorre no ateroma, bem como a corticoterapia, tornam os pacientes com AR alvo de estudos sobre o complexo mecanismo inflamatório que ocorre na aterosclerose (BRAUN et al., 2017). O fato de o componente inflamatório da aterosclerose apresentar algumas similaridades com o processo que ocorre na AR, como níveis elevados de proteína C reativa (PCR), mieloperoxidase (MPO), citocinas e fibrinogênio, sugere que a associação dos fatores presentes na inflamação sistêmica da AR acelere a aterosclerose (FERREIRA; AHMED MOHAMED; EMERY, 2016; NARANJO et al., 2008). Apesar da importante melhoria do diagnóstico e dos tratamentos disponíveis, ainda permanece uma alta morbidade de DCV. Isso ocorre devido à combinação do caráter de doença inflamatória crônica que predispõe ao desenvolvimento de comorbidades, dos medicamentos usados no tratamento, por exemplo os Glicocorticoides (GCs), o aumento da prevalência de fatores de risco tradicionais ao longo do tempo de doença e a persistente atividade de doença, quando essa é mais agressiva. Tal processo pode dar origem à Doença Arterial Coronariana (DAC), tendo como principal consequência o infarto agudo do miocárdio (IAM), que é a principal causa de morte na civilização ocidental (GOMES et al., 2017). A partir destes dados torna-se importante a avaliação dos níveis de alguns destes marcadores, como a Proteína C Reativa ultrassensível (PCRus) e a MPO nos pacientes com AR, pois a elevação de seus níveis tem importante relação com o
aumento do risco de evento cardiovascular (AMAYA-AMAYA et al., 2013; UNNIKRISHNAN; PRADEEPA; JOSHI; MOHAN, 2017).
Por se tratar de uma patologia de caráter inflamatório, a AR tem como base terapêutica os medicamentos com ação anti-inflamatória, sendo o primeiro tratamento utilizado para a inflamação da doença baseado no uso de GCs ou corticoterapia, em 1948. A administração de GCs resulta em diminuição da ativação, proliferação, diferenciação e sobrevivência de várias células inflamatórias. Quanto maior a dose utilizada no tratamento, maior é o efeito (FERREIRA; AHMED MOHAMED; EMERY, 2016). No entanto, o uso a longo prazo de GCs em pacientes com AR pode resultar em efeitos secundários deletérios tais como hiperglicemia, hepatoesteatose e resistência à insulina (RI) (PATEL et al., 2017). Além do efeito hiperglicemiante da corticoterapia, a inflamação característica da doença também parece estar intimamente relacionada à RI e ao aparecimento de Diabetes Mellitus (DM) nos pacientes com AR (ÖZMEN et al., 2014). Sabe-se também, que DM é uma importante causa de morbidade e mortalidade nos pacientes com AR e que pode estar relacionada ao aumento do risco cardíaco nos portadores da doença (FLOR; CAMPOS, 2017; GOMES et al., 2017; UNNIKRISHNAN et al. , 2017).
Outros fatores também podem ser elo entre AR e DCV, sendo que, entre eles estão a depressão, que tem prevalência 2 a 3 vezes maior em relação à população geral e também a qualidade de vida do paciente (DICKENS et al, 2002). Pouco se conhece sobre a relação entre os fatores citados e o RCV, seja ela de forma direta ou indireta. Deste modo é de suma importância a realização de novos estudos que tenham este objetivo.
As causas relacionadas à associação entre AR e RCV ainda não foram bem estudadas, tendo desta forma, o presente estudo os objetivos de caracterizar os pacientes com diagnóstico de AR quanto aos fatores de risco para doenças cardiovasculares e mensurar possíveis preditores para DCV, em indivíduos em tratamento com, ou sem GCs.
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 IMUNOPATOLOGIA DA AR
A AR é uma doença crônica, heterogênea e inflamatória, em que fenótipos clínicos diferentes se desenvolvem como consequência de interações entre alguns fatores, com genes distintos e condições ambientais, implicados em diferentes subtipos de doenças (CATRINA et al., 2017).
As primeiras observações de que eventos imunológicos poderiam preceder o desenvolvimento da inflamação das articulações em pacientes com AR foram feitas no início dos anos 90 e mostraram que o FR e os anticorpos específicos (mais tarde denominados “antígenos citrulinados alvo”) podem estar presentes por vários anos mesmo antes de qualquer sinal clínico de AR evidente. Posteriormente, observações em técnicas de imagem mostraram que os ACPAs começam a se desenvolver mesmo em indivíduos sadios (AHO et al., 1991; CATRINA et al., 2017; HENSVOLD et al., 2015).
A origem exata da enfermidade permanece obscura e não há clareza quanto à correlação entre fatores genéticos e ambientais, sobretudo levando-se em consideração a heterogeneidade da doença (SVENDSEN et al., 2013). Alguns estudos mostram que indivíduos predispostos geneticamente e expostos a fatores ambientais desenvolvem a doença a partir de alterações imunológicas, que levam à ativação de subpopulações de células T, B e macrófagos, resultando na produção de citocinas e mediadores pró-inflamatórios. Tais componentes promovem uma resposta inflamatória que é amplificada no tecido articular e culminará com o dano ósseo e articular (GORONZY; WEYAND, 2009).
Além da produção de autoanticorpos na fase pré-artrite, vários outros eventos podem ocorrer em indivíduos que posteriormente desenvolvem a doença. A maioria dos indivíduos ACPA-positivos desenvolvem artralgia antes do início da inflamação articular, uma característica que é acompanhada por um declínio geral na função, que pode ser quantificado por um aumento nas licenças médicas, meses antes que os primeiros sintomas de artrite sejam reconhecidos (BOS et al., 2010; STACK et al., 2014). Um estudo realizado em 2012 forneceu a primeira evidência in vitro de que os ACPAs poderiam se ligar especificamente e ativar osteoclastos, e o
mesmo estudo também demonstrou que a administração de ACPAs isolados de pacientes com AR em camundongos ativa osteoclastos e causa perda óssea (HARRE et al., 2012).
A influência de fatores genéticos na AR vem sendo demonstrada em estudos familiares onde comprova-se maior susceptibilidade de desenvolvimento da doença em gêmeos (monozigóticos e dizigóticos) de irmãos acometidos (SVENDSEN et al., 2013). Tal predisposição se explica pela transferência na população de alelos de susceptibilidade que apresentam importante relação com a enfermidade (SCOTT et al., 2011). Entre estes alelos, destacam-se os genes dos antígenos leucocitários humanos (HLA), também conhecidos como Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC). Os alelos HLA-DR1 ou DR4 do MHC estão presentes em 80% dos pacientes caucasianos com AR, sendo que vários outros alelos também tem relação com a suscetibilidade genética à doença (LING et al., 2013; SCOTT et al., 2011).
A associação há muito estabelecida com o locus do HLA–DRB1, foi confirmada em pacientes que são positivos para FR ou ACPAs e alelos que contêm aminoácidos comuns na região do HLA-DRB1, denominados epítopos compartilhados, conferem suscetibilidade particular (LING et al., 2013; MCINNES; SCHETT, 2011). Estes achados sugerem que algumas características predisponentes da seleção de repertório de células T, apresentação de antígenos, ou a alteração na afinidade de peptídeos tem um papel na promoção da resposta imune adaptativa autorreativa. Outras explicações possíveis para a ligação entre a AR e o epítopo compartilhado incluem mimetismo molecular do epítopo, compartilhado por proteínas microbianas, aumento da senescência de células T induzida por moléculas HLA compartilhadas por epítopo e uma função potencial de sinalização pró-inflamatória que não está relacionada ao papel do epítopo compartilhado no reconhecimento de antígenos (DE ALMEIDA et al., 2010; GREGERSEN; SILVER; WINCHESTER, 1987; MCINNES; SCHETT, 2011).
A gênese da AR decorre de uma sequência de eventos patológicos que
evoluem a partir da perda da tolerância imunológica de células T e B contra autoantígenos, a partir da influência de fatores genéticos e ambientais (SCOTT et al., 2011; SVENDSEN et al., 2013). A resposta é deflagrada contra autoantígenos
citrulinados, gerados mediante síntese proteica e que posteriormente associam-se às moléculas de MHC para apresentação às células T. Os linfócitos T ativados estimulam células B com concomitante produção de autoanticorpos anti-citrulina e mediadores inflamatórios no tecido articular (sinovite) com a participação de diversas células e mediadores, como as citocinas (CATRINA et al., 2017).
Há também um importante papel das células T e B autorreativas na formação do pannus, característico da AR, que levam à sinovite, levando à infiltração celular e a um processo desorganizado de destruição e remodelação óssea. Através da ação destas células a membrana sinovial torna-se uma importante fonte de citocinas pró-inflamatórias e proteases, que em conjunto com osteoclastos e condrócitos, promovem a destruição articular. Consequentemente, projeções de tecido proliferativo penetram na cavidade articular, invadindo a cartilagem e o tecido ósseo (GOELDNER et al., 2011). A lesão tecidual na AR não é mediada diretamente pelas células T ativadas ou pelos autoanticorpos produzidos por células B. Desenvolve-se a partir do processo de remodelação do tecido sinovial em resposta aos estímulos inflamatórios que fazem com que o tecido se torne proliferativo e com a estrutura alterada pela ação dos osteoclastos ativados, que promovem reabsorção óssea (GORONZY; WEYAND, 2009; WEYAND et al., 2009).
Nas articulações de pacientes com AR várias células imunes são ativadas,
incluindo mastócitos, macrófagos, células dendríticas, Natural Killer (NK), linfócitos T e B, células endoteliais e sinoviócitos semelhantes a fibroblastos. Gradativamente o tecido sinovial se torna espesso e infiltrado. Estas células participam ativamente de cascatas inflamatórias e da destruição de ossos e cartilagens produzindo ou interagindo com diversas citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β. No entanto, não está claro como essas citocinas interagem umas com as outras em uma rede, para regular os genes envolvidos nos processos fisiopatológicos da AR (HWANG; KIM, 2017).
Os linfócitos B desempenham múltiplas funções que colaboram com a fisiopatologia da AR, encontrando-se em ativação policlonal, diferenciando-se em plasmócitos e produzindo autoanticorpos (GORONZY; WEYAND, 2009). Tais células também têm função de apresentadoras de antígenos para células T específicas, formando complexos imunes circulantes que se depositam em diversos tecidos
ativando a via clássica do sistema complemento e favorecendo a lesão tecidual (MCINNES; SCHETT, 2011).
As respostas mediadas por células T são de grande importância tanto na iniciação do processo inflamatório na AR, como na cronificação da inflamação a partir da ativação de monócitos/macrófagos na produção de citocinas pró-inflamatórias. Os linfócitos T destacam-se entre as principais células envolvidas na imunopatogênese da AR, sendo capazes de ativar outras células do sistema a induzir o processo de lesão tecidual (SHI; LJUNGGREN; SARVETNICK, 2001). Entre os linfócitos T helper (Th), as subpopulações Th1 e Th17 tem sido relacionadas com a patogênese da AR, por apresentarem perfil de produção de citocinas pró-inflamatórias, ao contrário das células Th2 e T reguladores (Treg) que apresentam um perfil anti-inflamatório (CHEN et al., 2012; MADDUR et al., 2012). Estudos recentes evidenciam um importante papel das células Th17 na modulação das respostas autoimunes relacionadas com AR e esclerose múltipla, doenças anteriormente consideradas Th1 dependentes. No que diz respeito à AR, as células Th17 parecem determinar o desenvolvimento da sinovite e a destruição articular por meio da interação com células dentríticas, macrófagos e células B (MADDUR et al., 2012; MIOSSEC; KORN; KUCHROO, 2009)
Não está totalmente elucidado como TNF (fator de necrose tumoral)-α, IL (interleucina)-1, IL-6, IL-7, IL-15, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32, IL-33 interagem umas com as outras para regular os genes envolvidos nos processos fisiopatológicos da AR. Em uma tentativa de melhor elucidação desta relação, um estudo propôs a construção de uma rede de sinalização de citocinas descrevendo a regulação da expressão indutível de óxido nítrico sintase (iNOS) na AR. A equipe de pesquisa avaliou a atividade das vias de sinalização de citocinas nessa rede usando dados de perfis de expressão gênica de vários tecidos sinoviais, identificando subsequentemente citocinas e moléculas a jusante que poderiam regular a expressão de iNOS, e que representam potenciais alvos terapêuticos para AR. Maior expressão da iNOS tem sido observada tanto na sinóvia quanto na cartilagem de pacientes com AR em comparação com indivíduos sadios (DEY; PANGA; RAGHUNATHAN, 2016; HWANG; KIM, 2017).
Atualmente já foram identificadas mais de 100 variações de citocinas e outros fatores que estão diretamente relacionados ao desenvolvimento da AR, sendo que a IL-1, IL-6 e o TNF-α se destacam entre elas neste papel. A IL-1 é encontrada facilmente no líquido sinovial e é importante mediador inflamatório, pois tem alta capacidade de ativar monócitos, macrófagos e linfócitos, além de estimular a síntese de diversas moléculas inflamatórias, citocinas, quimiocinas, prostaglandinas e óxido nítrico (ZHOU et al., 2019). IL-1, IL-6 e TNF-α também induzem os linfócitos Th, que consequentemente estimularão a proliferação dos linfócitos B, neutrófilos, monócitos/macrófagos, aumentando a atividade fogocitária e quimiotática, estimulando a adesão leucocitária, ativando os processos de coagulação e estimulando as células do fígado a sintetizar proteínas importantes para a fase aguda dos processos inflamatórios (GARCIA-ARELLANO et al., 2019; REA et al., 2018).
A IL-6 é sintetizada principalmente por monócitos e linfócitos B e T, e é responsável pela resposta imunológica antígeno específico, atuando como importante mediador da fase aguda do processo inflamatório na AR, estimulando a síntese de proteínas pró-inflamatórias pelos hepatócitos. Possui grande potencial de atração de eosinófilos, estímulo à produção de IL-1 e TNF-α, além de promover a proliferação dos linfócitos T e B (KHOSHMIRSAFA et al., 2018). Em relação ao TNF-α, este é sintetizado principalmente pelos macrófagos, porém, outras células como linfócitos T, monócitos e NK também podem sintetizar a substância após estímulo antigênico externo. O TNF- α é um importante indutor da síntese de IL-1 e IL-6, potencializando a migração de leucócitos e ativando neutrófilos na formação do pannus, no entanto tem como principal função a atividade citolítica de diversos tipos celulares no processo (CATRINA et al., 2017; GARCIA-ARELLANO et al., 2019).
Estratégias diferentes têm sido utilizadas para investigar as especificidades dos anticorpos que causam a ativação dos osteoclastos. ACPAs de imunoglobulina G (IgG) do soro ou do líquido sinovial de pacientes com AR foram isolados por cromatografia de alta afinidade, com vimentina citrulinada (HARRE et al., 2012) ou com os peptídeos citrulinados cíclicos, usados no ensaio de anticorpo anti-peptídeo citrulinado cíclico de segunda geração (Anti-CCP2) (CATRINA et al., 2017).
Uma das estratégias baseia-se na estreita relação entre a positividade para o FR e o desenvolvimento da AR. No entanto, a forma como esta relação acontece não está totalmente esclarecida. A presença de agregados de IgG ou de complexos de IgG-FR ativam o sistema complemento e resultam em diversos fenômenos inflamatórios (SANTOS-MORENO; SÁNCHEZ; CASTRO, 2019). A ativação do sistema complemento pelos imunocomplexos, pode ainda, iniciar uma inflamação vascular com depósitos de FR em arteríolas, originando vasculites, cujo impacto na qualidade e na expectativa de vida do paciente é significativo (OLKKONEN et al., 2015). O FR faz parte de um grupo de autoanticorpos com habilidade de reagir com determinados epítopos da porção fragmento cristalizável (Fc) da IgG e atua ativamente na patogênese da AR, sendo sua presença sugestiva de prognóstico desfavorável. In vivo, o FR pode ser das classes IgA, IgG ou IgM, porém a classe IgM é a que se detecta sorologicamente com maior frequência (NASS et al., 2017). Em teoria, um estímulo antigênico pode levar ao aparecimento de uma IgG anormal na sinóvia, resultando na produção de FR e no desenvolvimento posterior da doença reumática. Desta forma, o FR provavelmente não inicia o processo inflamatório na doença reumática, mas atua perpetuando e amplificando esse processo (GOELDNER et al., 2011; TAN, 2019).
De forma frequente o FR é utilizado na diferenciação da AR de outras artrites crônicas, sendo que na AR geralmente é detectado em altos títulos. Sua sensibilidade é de aproximadamente 80% e sua especificidade 70%, podendo ocorrer na população sadia com prevalência que varia de 1% a 4%. Outras doenças como LES (Lúpus Eritematoso Sistêmico), síndrome de Sjögren, hepatite crônica ativa, hanseníase e algumas infecções parasitárias, podem mostrar positividade para esse anticorpo, embora sempre em títulos baixos (AHO et al., 1991; SANTOS-MORENO; SÁNCHEZ; CASTRO, 2019; TAN, 2019).
A presença de níveis aumentados de FR IgA em pacientes com AR está associada ao desenvolvimento de doença erosiva, bem como a uma maior frequência de síndrome Sicca (síndrome de Sjögren) concomitante (GOELDNER et al., 2011).
Alguns marcadores diagnósticos e prognósticos da AR tem sido objeto de
anti-CCP. A citrulinização consiste na modificação pós-traducional de determinada proteína, onde um resíduo de arginina é convertido em citrulina. Esse processo é catalisado pela enzima peptidil arginina deaminase (PAD), neutralizando o perfil básico da arginina. Os anticorpos anti-CCP são produzidos localmente na membrana sinovial inflamada e no líquido sinovial de pacientes com AR e são capazes de reagir com diversos peptídios citrulinados (GOELDNER et al., 2011; NASS et al., 2017). O tabagismo foi apresentado, em muitos estudos, como um fator de risco importante para pacientes com AR que apresentam fator reumatoide ou anti-CCP positivos, mas parece não ter efeito ou ter um efeito mínimo para os pacientes com esses autoanticorpos negativos. Essa relação acontece pelo fato de o tabagismo ser um dos agentes capazes de promover citrulinização (GOELDNER et al., 2011).
A inflamação persistente na AR resulta na destruição da cartilagem e dos ossos, sendo que isso ocorre através de um número de mecanismos, incluindo quebra oxidativa e proteolítica de colágeno e proteoglicanos (STAMP et al., 2012). Uma vez sequestrados no espaço articular, os neutrófilos degranulam e liberam uma variedade de enzimas e peptídeos potencialmente prejudiciais. Ocorre ativação do “Oxidative Burst”, uma via bioquímica REDOX que gera várias espécies reativas de oxigênio, incluindo radical anion superóxido, peróxido de hidrogênio e radical hidroxila (WRIGHT et al., 2010; WRIGHT; MOOTS; EDWARDS, 2014). A mieloperoxidase (MPO), uma das enzimas desta via bioquímica de neutrófilos, desempenha um papel central na produção de oxidantes por estas células, à medida que catalisa a geração de ácido hipocloroso na presença de peróxido de hidrogênio e íons cloreto, além de participar da geração de radicais livres. No plasma, a MPO catalisa a oxidação do urato em um produto radicalar, com consequente depleção nos níveis de óxido nítrico (KETTLE; WINTERBOURN, 1997; STAMP et al., 2012). Desta forma a MPO pode desempenhar um papel na patogênese da AR, tanto na gravidade quanto na evolução da doença, mostrando-se presente em altas concentrações no soro de pacientes com AR (STAMP et al., 2012).
2.2 ASPECTOS CLÍNICOS NA AR
A AR é uma doença inflamatória crônica progressiva, caracterizada por sinovite com envolvimento preferencial de articulações de mãos e punhos, de
caráter simétrico e aditivo. As manifestações clínicas podem ter início em qualquer idade, sendo observadas com mais frequência na quarta e quinta décadas de vida. Pode haver manifestações bastante variáveis, desde manifestações mais brandas, de menor duração, até uma poliartrite progressiva e destrutiva, associada à vasculite e outras manifestações extra-articulares (MCINNES; SCHETT, 2011; PERRETTI; NORLING, 2017).
As articulações mais frequentemente afetadas são as sinoviais periféricas, como metacarpo e metatarsofalangianas, tornozelos e punhos. Em alguns casos pode haver comprometimento de joelhos, ombros, cotovelos e quadris. Articulações como a temporomandibular, as articulações sinoviais da coluna e a laringe são ocasionalmente afetadas, podendo dificultar o diagnóstico (SINGH et al., 2016). São comuns no processo, a manifestação de edema, dor e calor local das articulações afetadas, que podem ainda apresentar rubor local. Em situações de AR não tratada podem ocorrer deformações articulares ocasionadas por inflamação persistente, como boutonnière ou em “pescoço de cisne” (CATRINA et al., 2017; GOELDNER et al., 2011), conforme demonstrado na figura 1.
Figura 1 Imagem de portador de AR mostrando alterações articulares
Fonte: A autora.
Nota: A imagem foi obtida de paciente voluntário do presente estudo após assinatura de termo de consentimento. Há demonstração de bilateralidade das alterações articulares. A letra A indica a alteração no dedo polegar direito em “pescoço de cisne”; a letra B mostra a formação de nódulos reumatoides na região de punho direito e metacarpofalangeana esquerda.
A B
Os critérios para o diagnóstico da AR, definidos segundo American College of Rheumatology (ACR) e European League Against Rheumatism (EULAR), estão demonstrados na tabela 1
Tabela 1 Critérios classificatórios para diagnóstico da Artrite Reumatoide 2010 ACR/
EULAR
Critérios de classificação para AR (algoritmo baseado em escore: adição escore das categorias A – D; é necessário um escore ≥ 6/10 para a classificação definitiva de um paciente como tendo AR) ‡
Envolvimento articular (0-5) 1 grande articulação§ 2-10 grandes articulações¶
1-3 pequenas articulações (com ou sem envolvimento de grandes articulações) 4-10 pequenas articulações (com ou sem envolvimento de grandes articulações) >10 articulações (pelo menos uma pequena articulação) **
0 1 2 3 5
Sorologia (pelo menos o resultado de um teste é necessário para classificação) FR negativo e AAPC negativo
FR positivo em título baixo ou AAPC positivo em título baixo FR positivo em título alto ou AAPC positivo em título alto
0 2 3 Provas de fase aguda (pelo menos o resultado de um teste é necessário para classificação)
PCR normal e VHS normal PCR anormal ou VHS anormal
0 1
Duração dos sintomas§§
< 6 semanas ≥ 6 semanas
0 1
‡ Embora pacientes com pontuação <6/10 não sejam classificáveis como tendo AR, seu status pode ser reavaliado e os critérios podem ser cumpridos cumulativamente ao longo do tempo.
§ O envolvimento conjunto refere-se a qualquer articulação inchada ou sensível ao exame, que pode ser confirmada por evidências de imagem de sinovite. Articulações interfalângicas distais, primeiras articulações carpometacarpais e primeiras articulações metatarso-falangeanas são excluídas da avaliação. As categorias de distribuição articular são classificadas de acordo com a localização e o número de articulações envolvidas, com a colocação na categoria mais alta possível com base no padrão de envolvimento articular.
¶ “Grandes Articulações” refere-se a ombros, cotovelos, quadris, joelhos e tornozelos. “Pequenas articulações” refere-se às articulações metacarpofalângicas, articulações interfalângicas proximais, articulações metatarso-falangeanas do segundo ao quinto, articulações interfalângicas do polegar e pulsos.
** Nesta categoria, pelo menos 1 das articulações envolvidas deve ser uma pequena articulação; as outras articulações podem incluir qualquer combinação de grandes articulações e pequenas adicionais, bem como outras articulações não listadas especificamente em outros lugares (por exemplo, temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular, etc.).
†† Negativo refere-se a valores de UI inferiores ou iguais ao limite superior do normal para o laboratório e o ensaio; positivo baixo refere-se a valores de UI que são maiores que o limite superior normal, mas ≤3 vezes esse limite para o laboratório e o ensaio; positivo alto refere-se a valores de UI que são> 3 vezes o limite superior normal para o laboratório e o ensaio. Onde as informações do FR estão disponíveis apenas como positivas ou negativas, um resultado positivo deve ser classificado como baixo positivo para a FR. ACPA = anticorpo anti-proteína citrulinada.
‡‡ Normal / anormal é determinado pelos padrões locais do laboratório. PCR = proteína C reativa; VHS = velocidade de hemossedimentação.
§§ A duração dos sintomas refere-se ao autorrelato do paciente sobre a duração dos sinais ou sintomas de sinovite (por exemplo, dor, edema, sensibilidade) das articulações que estão clinicamente envolvidas no momento da avaliação, independentemente do status do tratamento. Fonte: Adaptado de ALETAHA et al., 2010.
As principais complicações na AR estão relacionadas às manifestações extra-articulares, que são provenientes do envolvimento sistêmico da AR, representam sinais e sintomas que não estão diretamente associadas com o sistema locomotor e diferenciam-se das comorbidades comuns que afetam os mesmos tecidos e órgãos (SAHATCIU-MEKA et al., 2010). Doenças cardiovasculares, pulmonares, malignidades, demência, osteopenia ou osteoporose são algumas destas condições concomitantes que não são descritas pela literatura como consequência direta da AR, mesmo que se saiba que algumas delas sejam mais frequentemente associadas à doença (ORTEGA-HERNANDEZ et al., 2009; SAHATCIU-MEKA et al. , 2010). A existência de manifestações extra-articulares está associada com doença mais grave e afeta, principalmente, pacientes com altos níveis séricos FR que estabeleceram doença reumática, independentemente da extensão do envolvimento articular (MARCUCCI et al., 2018).
Atualmente, as DCV estão entre as principais causas de morte em pacientes
com condições reumatológicas inflamatórias e existe uma relação direta entre a atividade inflamatória associada a essas doenças e a morbimortalidade cardiovascular (AMAYA-AMAYA et al., 2013). O risco cardiovascular (RCV) absoluto em portadores de AR é equivalente ao dos indivíduos sem AR que são 5 a 10 anos mais velhos. Apesar do aumento do risco relativo de eventos cardiovasculares ser mais pronunciado em pacientes mais jovens, os pacientes mais velhos portadores de AR sofrem, em termos absolutos, um número maior de eventos, principalmente devido ao desenvolvimento de DAC precoce (BRAUN et al., 2017).
Pacientes com AR apresentam aterosclerose e calcificação coronária mais extensa em relação a indivíduos controles sem AR. A partir destas observações, sugere-se que o aumento destes eventos seja reflexo de maior e mais precoce atividade aterosclerótica. A inflamação vascular crônica, com o aumento de citocinas circulantes e a presença de autoanticorpos, pode promover instabilidade da placa aterosclerótica aumentando seu risco de ruptura (AMAYA-AMAYA et al., 2013; BARTOLONI; ALUNNO; GERLI, 2018).
O mesmo substrato de linfócitos T auxiliares (Th) e linfócitos T citotóxicos (Tc) encontrados em placas instáveis, também é observado em lesões ósseas erosivas de AR e em pacientes com vasculites. Há o envolvimento de granzima B, em grande quantidade tanto na sinóvia de pacientes com AR quanto em áreas de
ruptura de placas ateroscleróticas, reforçando a ideia de inflamação sistêmica como causa de maior risco de eventos cardiovasculares (NARANJO et al., 2008; SOKKA et al., 2009). Outras moléculas presentes na fisiopatologia da AR também são relacionadas à doença aterosclerótica, como as metaloproteinases da matriz, MPO e enzimas proteolíticas, que não só participam da destruição articular, como também atuam na desestabilização e ruptura de placas ateroscleróticas vulneráveis. São encontrados também níveis aumentados de fatores de coagulação, fibrinogênio, fator tecidual, fator de von Willebrand, inibidor de ativação do plasminogênio, PCR, interferon-gama, TNF-α, IL-6, IL-1 e óxido nítrico, tanto na AR quanto na doença coronariana (EL BAKRY et al., 2017; VERMA; SYNGLE; KRISHAN, 2017). Esta relação presente entre a AR e RCV, sugere que possa haver redução deste processo pelo controle adequado da doença. Desta forma, os medicamentos usados para tratar condições reumatológicas inflamatórias também desempenham um papel importante nesta situação. (BRAUN et al., 2017).
Fatores de RCV tradicionais na população em geral, como tabagismo, diabetes, hipertensão, dislipidemia, sedentarismo, obesidade e idade, têm sua relação de prevalência aumentada entre pacientes com AR. Desta forma, alguns estudos sugerem um aumento desses fatores de risco na AR, embora as evidências sejam conflitantes, há constante busca das causas dessa relação (LAUPER; GABAY, 2017; PANOULAS et al., 2007). O maior número de eventos isquêmicos cardíacos em pacientes com AR não é inteiramente explicado somente pela presença de fatores de risco tradicionais. Estudo sueco com duas coortes de pacientes com AR demonstrou que não há aumento da ocorrência de doença cardíaca isquêmica antes do diagnóstico reumatológico. Em contrapartida, rapidamente após o início e ao longo da doença, essa tem papel importante para desencadear IAM, em especial quando há um acúmulo de marcadores de severidade. Desse modo, a AR passou a ser considerada um fator de risco independente para o desenvolvimento de doença arterial coronariana (GOMES et al. 2017; SOLOMON et al. 2013)
Em relação a DM na população com AR, há uma possível relação entre os níveis elevados de IL-6 e PCR, comuns nestes pacientes, com aumento da resistência à insulina (RI) e consequente risco de desenvolver DM. É provável que a IL-6, responsável também pelo aumento na produção de TNF-α, possa induzir RI
pela diminuição da atividade da tirosina quinase do receptor de insulina, dificultando assim a captação de glicose no músculo esquelético (GONZALEZ-GAY et al., 2010). Esta relação pode ser observada em estudos que evidenciaram que em pacientes com AR, os antagonistas do TNF melhoram a RI em pacientes com peso normal (GILES et al., 2015; STAVROPOULOS-KALINOGLOU et al., 2012). No entanto, ainda existem controvérsias em relação à diferença na prevalência de RI entre pacientes com AR e a população em geral (LAUPER; GABAY, 2017).
Tendo em vista a necessidade de avaliar a RI nos pacientes com AR, várias ferramentas são utilizadas, sendo que o padrão-ouro para esta avaliação é o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico. Contudo, esse método é arriscado, invasivo e requer intervenção médica. Em muitos estudos populacionais a RI é avaliada com o modelo de avaliação da Homeostase - Resistência à Insulina (Homa-IR), que estima a homeostase basal por meio dos níveis séricos de jejum de glicose e insulina. Esse método tem uma alta correlação com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CASTILLO-HERNANDEZ et al., 2017). Recentemente, o índice triglicerídeos / glicemia de jejum (TyG index) também tem sido usado em estudos para avaliação da RI em adultos e adolescentes, demonstrando um bom poder discriminatório para este diagnóstico. O TYG index demonstrou maior capacidade de previsão quando comparado a outros marcadores tradicionais de RI, como triglicerídeos e colesterol HDL (CHO et al., 2019; LOCATELI et al., 2019).
Outro fator ambiental associado a um risco aumentado de desenvolvimento de AR e de DCV é o tabagismo, sendo que pacientes com AR parecem ser mais frequentemente fumantes do que indivíduos na população geral (GONZALEZ-GAY et al., 2010; SOLOMON et al., 2013). Com o objetivo de confirmar esses dados, foi realizado um estudo que incluiu apenas mulheres, onde os resultados mostraram que a prevalência de fumantes passados, mas não de fumantes atuais, foi maior em nas voluntárias com AR do que na população geral (SOLOMON et al., 2013). O tabagismo também está ligado a uma maior atividade da doença, uma fraca resposta aos inibidores de TNF, presença de FR, positividade de ACPA e nódulos reumatoides, que são todos associados a piores resultados na DCV (HYRICH et al., 2006; LAUPER; GABAY, 2017; SAEVARSDOTTIR et al., 2011).
Adicionados aos demais fatores, o sobrepeso e a obesidade são variáveis que elevam o RCV na população geral, no entanto, em pacientes com AR o baixo Índice de Massa Corpórea (IMC) tem sido associado a um aumento da mortalidade por DCV. A composição corporal destes pacientes parece ser diferente da população geral, com menor massa muscular e maior percentual de gordura (caquexia brunomatoide) (AMAYA-AMAYA et al., 2013; KREMERS et al., 2004). Esta condição pode se manifestar como baixo IMC e também pode contribuir potencialmente para o excesso de carga cardiovascular. Entretanto, estudos que avaliam os padrões de IMC em pacientes com AR e o papel do IMC em relação à sobrevida são limitados particularmente à gordura abdominal. Essa obesidade central está associada à DCV na população em geral e aos fatores de RCV na população com AR (BRAUN et al., 2017). O mecanismo não é claro, mas a produção excessiva de citocinas como TNF, IL-6 e IL-1β na AR pode desencadear perda muscular e aumentar o acúmulo de gordura visceral, estimulando a migração de células mesenquimais no tecido adiposo e na diferenciação de adipócitos (EL BAKRY et al., 2017; KREMERS et al., 2004; LAUPER; GABAY, 2017).
Outro quesito a ser levado em conta é a alteração do perfil lipídico, que é conhecido há muito tempo por contribuir para a DCV. Dentre estas alterações estão os baixos níveis de HDL e altos níveis de colesterol LDL, que estão associados a um RCV aumentado na população geral. Sabe-se que o metabolismo de lipídios e lipoproteínas é complexo e vários caminhos podem ser afetados por inflamação e AR (KHOVIDHUNKIT et al., 2004; ROBERTSON et al., 2013). A prevalência e a caracterização da dislipidemia nesses pacientes permanecem pouco conhecidas, com diversos estudos mostrando resultados controversos. Alguns autores encontraram níveis séricos diminuídos de colesterol HDL e aumentados de colesterol LDL nesses pacientes. Paradoxalmente, outros autores caracterizaram um perfil lipídico com colesterol total e suas frações diminuídos e aumento de triglicérides, correlacionados diretamente com a atividade inflamatória sistêmica. Reforçando essa última corrente, há evidência de que o perfil lipídico tenha um efeito paradoxal no RCV em pacientes com AR (ROBERTSON et al., 2013).
Adicionalmente à atribuição de fatores de RCV e IAM, são utilizados exames de imagens e clínicos, bem como exames laboratoriais, em sua maioria, enzimáticos. Dentre os testes laboratoriais mais utilizados na rotina para o
diagnóstico de IAM, estão Creatina fosfoquinase fração MB massa (CK-MB massa), e Troponina. Tais testes possuem grande variabilidade analítica, de sensibilidade e especificidade. Ainda, atualmente faz parte da rotina laboratorial o pedido de exames utilizados como pré-marcadores de risco cardíaco como Homocisteína e PCRus (LI et al., 2018). No que diz respeito a altos níveis de homocisteína, pode ser dito que é um modesto preditor de desfechos cardiovasculares na população geral (AMAYA-AMAYA et al., 2013). Sabe-se que Indivíduos com polimorfismos do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), que está envolvido no metabolismo do folato e associado a níveis mais altos de homocisteína, têm um risco maior de DCV, porém poucas informações aparecem em estudos sobre a relação da homocisteína e o RCV na AR (LAUPER; GABAY, 2017).
Um dos possíveis elos entre os fatores de RCV e a AR são os níveis elevados de PCR-us, que têm sido independentemente associados à hipertensão na população geral e na AR. O aumento da PCR-us pode influenciar o sistema renina-angiotensina através da regulação positiva da expressão do receptor de angiotensina 1, reduzindo o óxido nítrico endotelial (eNOS). Essas alterações levam a um aumento da produção de endotelina-1, aderência de leucócitos, ativação plaquetária e níveis elevados de inibidor do ativador do plasminogênio 1, com subsequente fibrinólise e aterotrombose (PANOULAS et al., 2007).
Por outro lado, a hipertensão arterial, comum nestes pacientes, pode induzir tensão e deformação na vasculatura, iniciando a expressão de moléculas de adesão no endotélio, levando a uma cascata inflamatória (LAUPER; GABAY, 2017; PANOULAS et al., 2007). Proteínas de fase aguda, como a PCR-us, são marcadores sensíveis de inflamação, no entanto são pouco específicos, estando aumentados nas fases tardia e precoce do processo aterosclerótico. Esses marcadores vêm sendo utilizados como preditivos de risco de DAC, contudo muitos pacientes com risco de eventos cardiovasculares não são precocemente identificados através de suas dosagens (SHIN et al., 2019).
Alguns estudos apontam que mulheres com AR têm um risco aumentado de IAM em comparação com mulheres sem AR. No entanto, mesmo após o ajuste para outros fatores de risco cardiovasculares incluindo índice de massa corporal, diabetes, hipertensão, atividade física, hipercolesterolemia e história familiar de IAM
precoce, são semelhantes entre mulheres com e sem AR (MIKULS et al., 2002). Assim, a AR está associada a um aumento da incidência de DCV, o que não é explicado pelos fatores de RCV clássicos. Em função da grande dificuldade de se encontrar um indicativo de alta sensibilidade e especificidade para RCV, vários estudos fazem uma busca de evidências que demonstrem um biomarcador mais adequado.
Em meio a muitas pesquisas, a MPO vem se mostrando como importante elo entre a inflamação e DCV, podendo futuramente levar à sua utilização como ferramenta no auxílio do diagnóstico clínico (MEUWESE et al., 2007; ZAKYNTHINOS; PAPPA, 2009). Em indivíduos aparentemente saudáveis, as concentrações plasmáticas de MPO preveem a presença de doença arterial coronariana, bem como o risco futuro de doença arterial coronariana (NICHOLLS; HAZEN, 2005, 2009). Desta forma, a MPO pode ser um marcador de risco de DCV, um mediador da aterogênese e um alvo potencial para sua prevenção (SOLOMON et al., 2004; STAMP et al., 2012).
Na população geral, inúmeros escores de predição de RCV têm sido usados, como o escore de Framinghan e o índice Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE), na tentativa de prever riscos, atuar preventivamente e evitar desfechos desfavoráveis (DE CAMPOS et al., 2016; PETERS et al., 2010). Alguns ESCORES são utilizados para previsão de RCV nos pacientes com AR, sendo que, as EULAR 2010 após avaliações em alguns Escores de RCV sugeriram multiplicar pontuações obtidas por 1,5 na presença de dois dos três fatores de risco, ou seja, uma doença presente há pelo menos 10 anos, soropositividade e manifestações extra-articulares (PETERS et al., 2010). Infelizmente, essa abordagem reclassifica apenas uma minoria dos pacientes corretamente. De forma contrária, o QRESEARCH Algoritmo de Risco Cardiovascular (QRisk) II, um escore que inclui a presença de AR como fator de risco na estimativa, tende a superestimar o risco (ARTS et al., 2015). As recomendações EULAR 2015/2016 não exigem mais a presença de critérios específicos de AR para aplicar o fator de multiplicação, mas atualmente não se sabe se a avaliação do risco CV na AR é substancialmente melhor com essa abordagem (AGCA et al., 2017). Desta forma, são utilizados ESCORES para previsão de RCV na população com AR, semelhantes a alguns utilizados na população em geral. Uma das formas de avaliar o RCV é o 2013
American College of Cardiology (ACC)/ American Heart Association (AHA), Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults, utilizando a calculadora Heart Risk Calculator, onde se levam em conta os seguintes fatores: gênero, idade, tabagismo, etnia, diabetes, valores de colesterol total e colesterol HDL em mg/dL, pressão arterial sistólica (PAS) e pressão arterial diastólica (PAD) (mm Hg) e uso de terapia anti-hipertensiva (STONE et al., 2014).
Adicionalmente tem se observado, que quando são considerados o tipo de tratamento utilizado na AR, bem como os aspectos articulares e extra-articulares doença, incluindo DCV, observa-se uma relação importante desta patologia com sintomas de depressão, devido à morbidade que a doença apresenta. Desta forma a avaliação desta associação deve ser realizada com bastante critério, a fim de detectar de forma precoce possíveis quadros de depressão nestes pacientes (KATZ et al., 2016).
Segundo o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, depressão pode ser definida com um estado de humor depressivo há mais de 2 semanas, associado a perda de interesse ou prazer nas atividades, fadiga, distúrbios do sono, sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva perda da concentração, e até mesmo, ideação suicida (PARK; KIM, 2019). Dados relatam que de 13 a 17% dos pacientes com AR possuem depressão associada, perfazendo uma relação de 2 a 3 vezes mais sintomas depressivos que na população geral. O nível de depressão está intimamente relacionado com a intensidade da dor crônica presenciada pelo paciente, e associada ao grau de atividade da doença, bem como estar relacionada à presença de DCV nestes pacientes (DICKENS et al., 2002; FIEST et al., 2017; FU et al., 2017).
Pode existir uma variação entre a associação de depressão e AR, conforme a metodologia aplicada para esta avaliação, grau de comprometimento articular, duração da doença e fatores socioeconômicos (DICKENS et al., 2002). Para mensurar os níveis de ansiedade e depressão é utilizada a escala de depressão de Beck (BECK et al., 1961; CASTRO; TRENTINI; RIBOLDI, 2010). O inventário de depressão de Beck (BDI) é uma escala de autorrelato, para levantamento da intensidade dos sintomas depressivos, composta por 21 itens e estimativas de
fidedignidade estabelecidas a partir de seis amostras psiquiátricas, que variam entre 0,79 e 0,90. É um instrumento particularmente adequado para uso com pacientes psiquiátricos que, porém, tem sido amplamente usado na clínica e em pesquisa com pacientes não psiquiátricos e na população geral (GORESTEIN, 1998).
Há, também, uma importante relação entre a AR, DCV e a qualidade de vida relacionada com a saúde do paciente, mesmo quando a doença apresenta-se em sua fase inicial. Desta forma vários instrumentos têm sido propostos com a finalidade de avaliar esta relação, bem como, detectar alterações no estado de saúde ao longo do tempo, avaliar prognóstico, os riscos e benefícios de determinada intervenção terapêutica (MA et al., 2018). Uma das formas de executar esta avaliação inclui instrumentos genéricos, como o questionário de qualidade de vida SF-36 (Medical Out comes Study 36-Item Form Health Survey), composto por 36 itens, reunindo componentes físicos e mentais. O primeiro é composto pelos domínios capacidade funcional (10 itens), aspectos físicos (4 itens), dor (2 itens) e estado geral de saúde (5 itens). O segundo abrange domínios como vitalidade (4 itens), aspectos sociais (2 itens), aspectos emocionais (3 itens) e saúde mental (5 itens). Os escores finais de cada domínio variam de 0 (pior qualidade de vida) à 100 (melhor qualidade de vida), sendo que quanto mais alto o escore obtido, melhor é a qualidade de vida relacionada à saúde (WALKER.; LITTLEJOHN, 2007).
Também são aplicados instrumentos específicos, como o Health Assessment Questionnaire (HAQ), que é um dos primeiros autorrelatórios do estado funcional (deficiência) e se tornou medida de resultado obrigatória nos ensaios clínicos em AR (FRIES et al., 1980). O índice de deficiência que proporciona é avaliado por oito categorias: vestimenta e presença física, acordar, alimentar-se, andar, higiene, alcance, pegada e outras atividades do dia a dia. Para cada uma dessas categorias, o paciente indica o grau de dificuldade em quatro possíveis respostas que vão de “nenhuma dificuldade = 0” até “incapaz de fazê-lo = 3”. Inclui também um questionário sobre o uso de dispositivos de ajuda ou de suporte a terceiros para as atividades das oito categorias. A pontuação de cada categoria aparece no número mais alto de qualquer um dos seus itens. A pontuação final do HAQ é a média das pontuações das oito categorias (BRUCE; FRIES, 2003). Pressupõe-se que a qualidade de vida e capacidade funcional desses pacientes tenha uma relação inversa com aspectos principalmente clínicos como a dor, a incapacidade física e o
aumento da atividade da doença, bem como com fatores ligados ao tempo, tipo de tratamento e RCV (TALAMO et al.,1997; WALKER; LITTLEJOHN, 2007). 2.3 USO DE GLICOCORTICOIDES NA ARTRITE REUMATOIDE E O RISCO CARDIOVASCULAR
Com o objetivo de melhora dos sintomas de forma rápida e eficaz dos
sintomas dos pacientes com AR, vários tratamentos têm sido propostos, entre eles a corticoterapia. Sabe-se que a ação dos GCs na AR começa com a difusão do hormônio do plasma, chegando livre através dos lipídios da membrana celular (ARIAS DE LA ROSA et al., 2018). A partir deste mecanismo, uma das características ds GCs é a ação sintomática rápida, sendo bastante associada com fármacos que atuam na remissão da doença, fazendo parte do tratameto de primeira escolha para a AR (NEGREI et al., 2016). Esta ação se deve principalmente ao seu mecanismo de ação, que está relacionado à diminuição da ativação, proliferação, diferenciação e sobrevivência de várias células inflamatórias, entre elas linfócitos Th (LI WEI, 2004 ). Este efeito resulta em uma redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-α, Interferon gama (IFN-γ) e IL-17, o que explica seu efeito anti-inflamatório (VERHOEVEN et al., 2016).
Apesar de doses elevadas de GCs estarem relacionados a um maior efeito, sabe-se que na AR doses baixas são eficazes (EL BAKRY et al., 2017; FERREIRA et al., 2016). Desta forma e de modo geral, são indicadas pequenas doses, não superiores a 7,5 mg de prednisona por dia ou equivalente, nos primeiros 6 meses de tratamento de pacientes com AR (NEGREI et al., 2016).
Durante alguns anos, a terapia com GCs foi utilizada com grande cautela nos portadores da doença, havendo orientação para que o uso deste medicamento fosse indicado apenas para tratamento em curto prazo (KIRWAN; GUNASEKERA, 2017; KIRWAN JR, 2009). Apesar das indicações, em torno de 25% dos indivíduos avaliados em um estudo realizado em pacientes com AR, em 1991, no Reino Unido
estavam usando prednisolona regular (BUTTGEREIT et al., 2004; KIRWAN;
GUNASEKERA, 2017). Esses dados e resultados de alguns estudos investigativos, mas ainda não comprovados, sugeriram que os GCs poderiam suprimir a destruição das articulações mais efetivamente do que os sintomas (KIRWAN JR, 2009). A adição de 7,5 mg de prednisolona diariamente aos fármacos antirreumáticos conhecidos como drogas modificadoras da doença (DMARD), resultou em uma
