Instituto Nacional De Propriedade Industrial - INPI

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Instituto Nacional De Propriedade Industrial - INPI

Processo nº: PI 0600194-7 Data de Depósito: 30/01/2006

Título: “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DOCETAXEL E UM INIBIDOR DE DEGRAÇAÇÃO E PROCESSO DE OBTENÇÃO DAS MESMAS”.

Depositante: QUIRAL QUÍMICA DO BRASIL S.A., BIORGÂNICA LTDA Subsidiante: PRÓGENÉRICOS – Associação Brasileira das Indústrias de

Medicamentos Genéricos

Tendo tomado conhecimento da publicação do pedido de patente em epígrafe, bem como de seu teor, vem PRÓGENÉRICOS, por seu procurador abaixo assinado, com base no artigo 31 da Lei de Propriedade Industrial nº 9.279 de 14/05/1996, apresentar tempestivamente

SUBSÍDIOS AO EXAME TÉCNICO

Serão mencionados no texto que segue, como arte anterior relevante, os seguintes documentos, todos publicados em data anterior à data de depósito do pedido PI 0600194-7. Esses documentos encontram-se anexos a este subsídio.

DOC. 1 – US5403858, publicado em 04/04/1995.

DOC. 2 - Annals of Oncology 17: 735–749, 2006 – “NOVEL FORMULATIONS OF TAXANES: A REVIEW. OLD WINE IN A NEW BOTTLE?” - publicado online 19/12/2005

2 DOC. 3 – Pharm. Ztg. 145:32-34, 2000 “STABILITY OF NEW AND OLD DOCETAXEL FORMULATION” – publicado 20/7/2000

DOC. 4 – US5733888 – publicado 31/03/1998

DOC. 5 - WO9723208 - publicado em 03/07/1997 DOC. 6 - US5504102 – publicado em 02/04/1996

RAZÕES

O pedido de patente PI0600194-7 (doravante mencionado como “pedido Quiral”, por simplicidade de referência) não pode ser concedido por contrariar as provisões da Lei da Propriedade Industrial, como será demonstrado a seguir.

A. O CONTEÚDO DO PEDIDO QUIRAL

O pedido Quiral, tal como publicado em 23/10/2007, contém 6 reivindicações, que constam do anexo I a este subsídio.

Como se pode ver no jogo de reivindicações, há duas reivindicações independentes:

- reiv. 1, relativa a uma composição contendo docetaxel, polissorbato 80 e pelo menos um inibidor de degradação, para obter o efeito de estabilidade prolongada.

- reiv. 5, relativa a processo para a preparação da composição da reivindicação 1.

JUSTIFICATIVA DA INVENÇÃO

3 a) uma composição farmacêutica contendo docetaxel, em presença de polissorbato 80 e um inibidor de degradação,

b) um processo para preparar dita composição.

O relatório descrivo relata a degradação indesejada de docetaxel (anidro ou monoidratado) em 7-epi-docetaxel.

Menciona que a adição de um inibidor de degradação diminui tal degradação, numa formulação que contém docetaxel e polissorbato 80. O efeito obtido é uma composição estéril e estável em estocagem até 30 meses, entre 15 e 30oC.

Reivindica inibidores de degradação tanto de forma genérica quanto específica, neste último caso ácidos orgânicos com pKa (constante de dissociação) entre 2,5 e 4,5, particularmente ácidos cítrico, ascórbico, tartárico, suas misturas e misturas destes com outros.

B. CRÍTICA À ESTRUTURA FORMAL DAS REIVINDICAÇÕES

- REIVINDICAÇÃO INDEPENDENTE NO 1

Verifique-se abaixo a transcrição completa da reivindicação 1 do pedido Quiral, que tem formulação defeituosa por conter menção a aspecto que não se refere a componente ou uso da composição (nosso grifo):

“1. Composição farmacêutica caracterizada por conter docetaxel anidro (I) ou seu triidrato, polissorbato 80 e pelo menos um inibidor de degradação, estéril e estável por até 30 meses quando armazenada a temperatura numa faixa de 15oC a 30oC, ± 1oC.”

4 Além de elencar os três componentes da composição (docetaxel, polissorbato e inibidor de degradação), o texto da reivindicação avança indevidamente para mencionar que tal composição é estéril e estável durante determinado tempo.

Em primeiro lugar, como se verá, composições contendo docetaxel e polissorbato são conhecidas, portanto esses dois compostos deveriam estar mencionados antes das palavras “caracterizada por”.

Em segundo lugar, o relatório descritivo menciona que, em função da presença do inibidor de degradação, obtem-se esterilidade e estabilidade por tempo mais longo.

As reivindicações posteriores detalham que:

Reiv.2: o inibidor de degradação é um ácido orgânico com pKa (constante de dissociação) entre 2,5 e 4,5

Reiv. 3: o inibidor de degradação é escolhido entre os ácidos tartárico, cítrico, ascórbico ou misturas destes, ou misturas destes com outros ácidos de pKa entre 2,5 e 4,5.

Reiv. 4 – o pH final da mistura é entre 3,5 e 4,5.

Assim, claramente a suposta invenção busca estabelecer que a maior estabilidade resulta justamente da presença do inibidor de degradação. Ou seja, o efeito é obtido com a presença de tal inibidor, não é um parâmetro sobre o qual se tem controle propriamente dito.

Entretanto, é sabido que resultados (no caso esterilidade e estabilidade) não são patenteáveis, visto que diferentes realizações e diferentes invenções podem levar ao mesmo efeito.

O renomado autor João da Gama Cerqueira em seu livro Tratado da Propriedade Industrial (Revista dos Tribunais, São Paulo 1982, v. 1 – 2ª ed.) – nos ensina que o resultado de uma invenção não pode ser confundido com a própria

5 invenção e não poderá ser objeto de uma patente. Diz ele à página 298 de sua obra em capítulo dedicado às invenções patenteáveis:

“A invenção tem por objeto o novo meio empregado e não seus efeitos. Assim, tanto é privilegiável o novo meio para se obter um produto ou resultado conhecido, como o que se destina a conseguir um produto ou resultado também novo. Neste caso, o produto também poderá ser objeto de patente; não porém, o resultado visado pelo inventor, porque os resultados nunca podem ser objeto de privilégio.” (grifo nosso)

O mesmo entendimento pode ser verificado na doutrina européia. O mestre francês Paul Mathély, em seu livro Nouveau Droit Français des Brevets d’Invention – Éditions du J.N.A, (1991) – em capítulo referente à definição de invenção esclarece a diferença entre função e resultado de uma invenção e discorre sobre a não patenteabilidade dos resultados. Diz Mathély à página 60 de sua obra (tradução livre do original francês):

“ A função não deve ser confundida com o resultado. O resultado se entende da sucessão de vantagens técnicas, econômicas ou estéticas que decorrem de um efeito técnico primeiro, produzido direta e imediatamente pela utilização do meio. O resultado não é patenteável; o mesmo resultado pode, com efeito, ser obtido por meios diferentes.” (grifo nosso)

Conclui-se, assim, que a reivindicação 1 e suas dependentes definem uma composição que não pode ser patenteada, pois busca proteção ao seu efeito. Tais reivindicações devem, portanto, ser rejeitadas.

6 Verifique-se abaixo a transcrição completa da reivindicação 5 do pedido Quiral, que tem formulação defeituosa como demonstrado mais adiante:

“5. Processo de preparação da composição farmacêutica da reivindicação 1, contendo docetaxel (I) ou seu triidrato, polissorbato 80, e, caracterizado pelo fato de conter pelo menos um inibidor de degradação e ser preparado através das seguintes etapas:[...]."

Tal reivindicação apresenta problemas de forma e de lógica.

O item 2.21 das “DIRETRIZES PARA O EXAME DE PEDIDOS DE PATENTE NAS ÁREAS DE BIOTECNOLOGIA E FARMACEUTICA DEPOSITADOS APÓS 31/12/1994” indica a estrutura de reivindicações de processo:

“2.21 Reivindicações de processo formuladas corretamente definem:

a. o material de partida, o produto obtido e o meio de se transformar o primeiro no segundo;

b. as diversas etapas necessárias a se atingir o objetivo proposto...” (nosso detaque adicionado)

Na reivindicação 5, portanto, é incabível mencionar que a composição contém um inibidor de degradação após as palavras “caracterizado pelo fato de”. As etapas é que deveriam, por conceito, caracterizar a invenção, e não o conteúdo da composição, já anteriormente reivindicado.

Adicionalmente, é ilógico fazer nova menção ao inibidor de degradação, já que a composição mencionada na reivindicação 1 já o contém. Ocorre, portanto, redundância, que promove ambiguidade.

7 Para bem demonstrar tal ambiguidade, faz-se abaixo, no texto da reivindicação 5, a substituição da mera menção à reivindicação 1 pelo próprio texto da reivindicação 1 (destacado em amarelo), para observar que o resultado é totalmente sem sentido:

“5. Processo de preparação da composição farmacêutica [da reivindicação 1,] que contém docetaxel anidro (I) ou seu triidrato, polissorbato 80 e pelo menos um inibidor de degradação, caracterizado pelo fato de conter pelo menos um inibidor de degradação e ser preparado através das seguintes etapas:[...].”

Retirou-se, buscando num exercício de boa vontade, retirar menções repetitivas a docetaxel e polisorbato. Mas o esforço é inútil, saltando aos olhos que – de forma claramente incompatível com uma reivindicação de processo – dá-se destaque ao inibidor de degradação, mencionado após “caracterizado pelo fato de”.

Ora, reivindicações visam delimitar com clareza os direitos do inventor. O leitor não tem que decifrar um texto mal redigido buscando encontrar qual seu real sentido, como acontece nesse caso

Portanto, sendo tal reivindicação totalmente inadequada, tanto na forma quanto na lógica, deve ser eliminada.

C. O ESTADO DA TÉCNICA

O estado da técnica reconhece que paclitaxel (TAXOL) e docetaxel (TAXOTERE) são compostos análogos. Ambos são derivados de taxano, propiciam atividade antitumoral e antileucêmica, compartilhando a mesma característica de baixa solubilidade.

Como se pode ver abaixo, a semelhança estrutural entre tais compostos é muito grande – estão marcados em círculos vermelhos e azuis as poucas diferenças:

8 PACLITAXEL (TAXOL) DOCETAXEL (TAXOTERE)

Essa constatação permite o entendimento do homem da técnica que aquilo que se encontra no estado da técnica em relação a paclitaxel pode ser assumido como também aplicável a docetaxel, e vice versa, como será visto a seguir.

DOC. 1 - US 5.403.858

A similaridade entre taxol e taxotere, que permite classificá-los como análogos, é reconhecida na patente norte-americana US 5.403.858, de acordo com a qual (coluna 1, linhas 1 a 35, tradução livre do original inglês):

“A presente invenção refere-se a composições e especialmente formas de dosagem contendo agentes terapêuticos com atividade antitumoral e antileucêmica. Refere-se mais especialmente a composições adequadas a injeção contendo derivados de taxano, tais como, em particular, taxol ou um de seus análogos ou derivados de fórmula:

9 em que R representa um átomo de hidrogênio [...]. O primeiro desses dois compostos é melhor conhecido pelo nome de taxol, e o segundo é conhecido pelo nome de taxotere.

Tais produtos exibem in vivo substancial atividade contra tumores malignos, o que levou ao seu estudo no tratamento de doenças resistentes a outras terapias anticancerígenas.” (nosso destaque adicionado)

Ainda conforme essa anterioridade, reconhece-se a existência de formulações contendo um desses derivados de taxano juntamente com polissorbato (coluna 2, linhas 11-21, tradução livre do inglês, nosso destaque adicionado):

“ A presente invenção fornece composições que tornam possível reduzir grandemente a concentração de etanol, ou eliminar Cremophor e etanol completamente das perfusões. Para esse propósito, de acordo com uma primeira implementação da presente invenção, uma composição adequada ao uso de uma solução pronta é preparada contendo um composto de fórmula I, como definido acima, dissolvido em um surfactante que pode ser um polissorbato, e.g. como o comercializado sob o nome “Tween”, ou um polioxietileno glicol, como o comercializado sob o nome “Emulphor”, ou um éster de polietileno glicol e óleo de rícino, como o comercializado sob o nome Cremophor, e virtualmente livre de etanol.”

Também do trecho acima verifica-se que a dissolução de derivados de taxano, por exemplo o taxotere, em surfactantes tais como polissorbato, ou Emulphor, ou Cremophor, aqui citados como alternativas intercambiáveis, é algo que faz parte do conhecimento do técnico no assunto.

10 Esse artigo corrobora o conhecimento existente no estado da técnica anterior ao pedido Quiral que derivados de taxano, como taxol e taxotere, são comumente utilizados em presença de veículos surfactantes.

Logo em sua introdução (no anexo, grifado em amarelo), está claramente expresso que:

“Durante as duas últimas décadas, os taxanos tiveram papel relevante no tratamento de várias doenças. Entretanto a baixa solubilidade desses compostos exige a inclusão de veículos surfactantes em suas formulações comerciais. Cremophor EL e polissorbato 80 há muito compreendem o sistema solvente padrão para paclitaxel e docetaxel, respectivamente.” (tradução livre do original em inglês, nosso destaque adicionado):

DOC. 3 – PHARM. ZTG. 2000 145:32-34

Esse artigo especificamente divulga composições de docetaxel. Transcreve-se abaixo um trecho entre final da segunda coluna e início da terceira coluna da página 32 do documento (destacada no anexo):

“Esta formulação liberada e já comercializada no mercado há alguns meses, se diferencia da antiga formulação meramente pela questão da qualidade do polissorbato usado. O polissorbato atualmente utilizado foi ajustado com ácido cítrico até um valor de pH de 3,5. Em virtude do baixo valor do pH, não existe necessidade de câmara fria, sendo que o concentrado de infusão pode ser armazenado em temperaturas entre 2oC e 25oC. Além disso, a nova formulação apresenta um prazo maior de armazenamento; o prazo de validade da dosagem de 20 mg é

11 superior a 18 meses e a de 80 mg superior a 24 meses. Os produtos de decomposição das duas são idênticos, porém diferenciam-se no volume global (menor no caso da nova formulação) e na composição quantitativa (prevalecem 3 produtos de oxidação).

( tradução livre do original em alemão, nosso destaque adicionado)

Claramente há divulgação da existência de formulação contendo taxotere, polissorbato e ácido cítrico, este último com função de reduzir o pH, visando aumentar a estabilidade da formulação, o que resulta em menor conteúdo de produtos de decomposição e maior prazo de armazenamento.

DOC. 4 -US5733888

Esse documento divulga uma formulação farmacêutica contendo taxol (paclitaxel), etanol, óleo de rícino polietoxilado (Cremophor), e um ácido com função de estabilizante.

Transcreve-se abaixo um trecho da coluna 1, linhas 44-52, onde uma visão geral da invenção é dada de forma clara (em tradução livre do original em inglês):

“Uma desvantagem da formulação conhecida é que o taxol presente se degrada, tendo por resultado que a shelf life da formulação é insatisfatória, havendo portanto necessidade de uma solução de taxol de estabilidade melhorada.

Dessa forma, em um aspecto genérico a invenção fornece uma solução contendo taxol, cremophor EL e etanol, caracterizado pelo fato de que o pH da solução foi ajustado à faixa de 1 a 8 por adição de um ácido.” (nosso destaque adicionado)

12 Constata-se que essa anterioridade fornece ao homem da técnica o conhecimento que o abaixamento de pH de uma formulação que contém um derivado de taxano busca maior estabilidade da mesma, atuando para diminuir a degradação de taxol, pela adição de um ácido.

Exemplos de ácidos preferidos para tal finalidade são dados na sequência (linha 58 da coluna 1 até linha 9 da coluna 2): ácido cítrico hidratado, monoidratado ou anidro, ácido acético, ácido fórmico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido benzóico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido tartárico, ácido diatrizóico, ácido glutâmico, ácido lático, ácido maléico e ácido succínico.

Destaque-se a presença dos ácidos cítrico, ascórbico e tartárico (os mesmos reivindicados no pedido Quiral), mencionados como úteis na estabilização de uma formulação de taxol (um análogo muito próximo de taxotere).

Finalmente, mencione-se que a reivindicação 29 desse documento, transcrita abaixo (em tradução livre do original em inglês), não se refere especificamente a Cremophor, mas a qualquer veículo farmaceuticamente aceitável, ou seja, o homem da técnica saberia que polissorbato também seria adequado, posto que tal informação estava disponível em outros documentos anteriores. Também saberia o homem da técnica que taxol e taxotere são análogos, indicando que os resultados obtidos com um possivelmente funcionam com o outro.

“29. Um artigo de manufatura compreendendo um recipiente e uma formulação farmacêutica ali contida, dita formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável, taxol, e um agente acidificante misturado em proporção tal que a formulação farmacêutica tenha um pH resultante de cerca de 7 ou menos.” (nosso destaque adicionado).

13 DOC. 5 - WO9723208

Esse documento trata de uma composição farmacêutica contendo um taxano (taxol ou taxotere) em um veículo que compreende uma mistura de polissorbato 80, cremophor, polietileno glicol e um acidulante.

O texto (página 2, linhas 1-2) objetivamente indica que tal composição visa baixa toxicidade e alta estabilidade durante estocagem.

A mesma página, nas linhas 4-14, descreve a invenção (em tradução livre do original em inglês):

“Resumo da invenção.

A presente invenção inclui, em um aspecto, uma solução de estocagem de taxano para uso farmacêutico. A solução de estocagem compreende (a) um composto de taxano em forma farmaceuticamente pura (b) monoéster de ácido graxo de polioxietileno sorbitana (c) óleo de rícino polietoxilado e (d) etanol. Na solução o monoéster e o óleo de rícino polietoxilado estão presentes em quantidades efetivas para reduzir a toxicidade da solução relativamente à toxicidade observada quando o monoéster ou o óleo de rícino polietoxilado são utilizados na ausência do outro. O pH da solução de estocagem é preferivelmente entre 1 e 8. O composto taxano é preferivelmente taxol ou docetaxel.

Em uma realização preferida, a solução adicionalmente inclui um polietileno glicol de baixo peso molecular, como o PEG 300. A solução pode adicionalmente incluir um ácido farmaceuticamente aceitável como agente tampão, tal que o pH seja mantido entre cerca de 4 e cerca de 6.” (nosso destaque adicionado)

14 Os ácido utilizados para manter o pH da solução em faixa ácida estão mencionados na página 5 linhas 20-23: ácido farmaceuticamente aceitável, mais preferivelmente ácido carboxílico tal como ácido cítrico, ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Os ácidos destacados são reivindicados no pedido Quiral.

Esse documento traz ao homem da técnica a informação de que uma solução de derivados de taxano, como o taxotere, em um veículo que compreende uma mistura de polissorbato e cremophor, em presença de um ácido como cítrico ou ascórbico, tem menor toxicidade e maior estabilidade em estocagem.

DOC 6 - US5504102

Esse documento divulga uma composição farmacêutica estabilizada contendo um agente antineoplástico, suscetível de degradação durante estocagem.

As frases mencionadas abaixo buscam mostrar que a divulgação neste documento tem relevância em relação à tecnologia do pedido Quiral.

A invenção refere-se de forma particular a um sistema solvente adequado a produzir uma composição farmacêutica estabilizada e um método para produzir e estabilizar a composição farmacêutica. (conteúdo das linhas 22-25 da coluna 3)

A composição farmacêutica em realizações preferenciais incluem ao menos um composto farmacêutico com tendência a se degradar durante a estocagem, sendo que a reação de decomposição é catalizada por ânions carboxilato. Um composto preferido é paclitaxel, vendido como Taxol. Vários análogos e derivados de Taxol também podem ser utilizados (conteúdo das linhas 45-52 da coluna 3). Obs. - Taxotere é um análogo de taxol, como já mencionado anteriormente.

15 Em realizações preferidas, o solvente é uma mistura de co-solventes com ao menos um solvente e um agente solubilizante. Os solventes preferidos incluem álcois como etanol desidratado e polióis farmaceuticamente aceitáveis como o polietilenoglicol (conteúdo das linhas 10-14 da coluna 5)

Em realizações alternativas, o surfactante não iônico ou o agente solubilizante podem incluir outros lipídios modificados por óxido de etileno, óleos de sebo hidroxilados, polissorbato 80 – também conhecido como Tween 80 … (conteúdo das linhas 32-35 da coluna 5).

Em realizações possíveis da invenção, o solvente é tratado com a adição de um ácido em uma quantidade estabilizante para reduzir o conteúdo do ânion carboxilato a um nível suficientemente baixo para evitar de forma substancial a degradação catalizada do composto farmacêutico. O ácido pode ser adicionado ao solvente antes ou após a mistura com o composto farmacêutico. Geralmente, ácidos minerais como HCL, HBr, HF, HI, H2SO4 e HNO3 são utilizados. Alternativamente ácidos orgânicos como

ácido acético podem ser utilizados (conteúdo das linhas 56-64 da coluna 5).

Os dados da Tabela 4 demonstram que o efeito estabilizante do ácido aumenta com quantidades crescentes de ácido (conteúdo das linhas 20-21 da coluna 9).

Os vários aspectos contidos neste documento fornecem ao homem da técnica indicações gerais de que formulações de derivados de taxano (incluindo análogos de taxol, como o taxotere) podem ganhar estabilidade, em presença de polissorbato solubilizante e de ácidos orgânicos para diminuir o pH de tais formulações.

D. FALTA DE NOVIDADE

A legislação exige que uma invenção seja nova para ser patenteável (LPI artigos 8 e 11, Lei da Propriedade Industrial 9279/96).

16 O pedido Quiral reivindica uma composição que contém taxotere, polissorbato e ao menos um inibidor de degradação.

Divulgação anterior, como a contida no doc. 3, é exatamente essa, sendo o inibidor de degradação o ácido cítrico. Portanto esse único documento é suficiente para destruir a novidade do pedido Quiral.

Pode-se ainda mencionar que a maneira como está redigida a reivindicação 1, e portanto com reflexo nas reivindicação 2 a 4, a formulação proposta não está limitada apenas a taxotere, polissorbato e inibidor de degradação. Ou seja, com tais dizeres entende-se que esses três componentes são essenciais, mas outros podem estar presentes.

Assim, os documentos 5 e 6 também podem ser mencionados como destruidores da novidade do pedido Quiral, pois as formulações ali previstas de fato podem conter taxotere, polissorbato e um ácido inibidor da degradação de taxotere, além de outros componentes.

Constata-se assim que não o pedido Quiral não cumpre o requisito legal de novidade, devendo ser indeferido.

E. FALTA DE ATIVIDADE INVENTIVA

Ainda que, apenas por hipótese improvável, contrariando o que se demonstrou no item anterior, o pedido Quiral seja considerado como cumprindo o requisito de novidade, ele não é patenteável posto que desprovido de atividade inventiva.

A legislação exige que uma invenção seja dotada de atividade inventiva para ser patenteável (LPI artigos 8 e 13, Lei da Propriedade Industrial 9279/96).

17 Em particular vale a pena reproduzir os dizeres do art. 13 da LPI:

"Art. 13. A invenção é dotada de atividade inventiva sempre que, para um técnico no assunto, não decorra de maneira evidente ou óbvia do estado da técnica."

Em vista de ao menos os itens da arte anterior elencados no início deste subsídio, claramente se percebe que a composição proposta no pedido Quiral é decorrente de conhecimentos pré-existentes na arte anterior, e seus efeitos seriam previsíveis.

COMPOSIÇÃO

Ou seja, o homem da técnica tem ao seu dispor os conhecimentos abaixo:

- taxol e taxotere são compostos análogos, como claramente divulgado nos docs. 1 e 2. - formulações farmacêuticas contendo derivados de taxano, tais como taxol e taxotere, adequadamente contêm surfactantes como polissorbato e cremophor, e solventes como etanol e polietileno glicol – docs 1-6.

- em particular sabe-se que polissorbato 80 é um sistema solvente tradicional para docetaxel – doc. 2

- sabe-se que ácidos orgânicos são utilizados em composições derivados de taxano, p. ex. taxol ou taxotere, para baixar o pH, diminuindo a degradação e melhorando a estabilidade, por exemplo:

- ácido cítrico - doc.3

- ácidos cítrico, ascórbico ou tartárico, entre vários outros - doc. 4 - ácidos cítrico e ascórbico – doc. 5

- ácido acético – doc. 6

- sabe-se que taxotere, polissorbato e ácidos orgânicos já são utilizados juntos em formulação estabilizadas – doc. 3, doc. 5, doc. 6

18 - sabe-se de taxol, polissorbato e ácidos orgânicos já são utilizados juntos em formulações estabilizadas – doc. 4

Tendo todas essas informações disponíveis, torna-se mesmo difícil constatar que a composição proposta no pedido Quiral, contendo taxotere, polissorbato como solvente/veículo e ácido orgânico para baixar o pH, visando menor degradação e estabilidade, consiga propor qualquer conteúdo inventivo.

De forma natural, o homem da técnica, ao buscar uma formulação estável e com menos degradação do taxotere, em vista da arte anterior, seria levado a testar uma mistura de taxotere, polissorbato e ácido orgânico (p. ex. cítrico, ascórbico ou tartárico) com grande expectativa de êxito. E essa situação indica ausência de atividade inventiva, uma vez que claras indicações do caminho a trilhar já estavam disponíveis no estado da técnica para atingir aquele fim.

PROCESSO

As etapas propostas nas reivindicações 5 e 6 do pedido Quiral, relativas a processo de preparação da composição das reivindicação 1 a 4, são típicas de qualquer processo dessa natureza, quais sejam:

- preparação de um veículo adequado - adição do princípio ativo

- agitação até completa dissolução - filtração

Por exemplo o doc. 5 já mencional tal sequência, com os componentes ali descritos.

Com o auxílio de conhecimentos comuns da técnica, e da divulgação do doc. 5, constata-se que não há nenhuma inovação na maneira proposta por Quiral para

19 preparar a composição contendo taxotere. Assim, não cumpre o requisito de atividade inventiva.

Conclui-se, em vista dos dados e fatos acima, que a formulação e o processo propostos no pedido Quiral não cumprem o requisito legal de atividade inventiva, devendo ser indeferido.

F. FALTA DE PRECISÃO – INIBIDOR DE DEGRADAÇÃO

As reivindicações de um pedido de patente devem ser precisas, conforme estabelecido no artigo 25 da LPI, transcrito abaixo:

"Art. 25. As reivindicações deverão ser fundamentadas no relatório descritivo, caracterizando as particularidades do pedido e definindo, de modo claro e preciso, a matéria objeto da proteção." (nosso destaque adicionado).

Verifique-se que a primeira reivindicação do pedido Quiral menciona "inibidor de degradação" de docetaxel. Mas isso corresponde a indicar um resultado em abstrato, sem definir concretamente como fazê-lo. Exemplos são propostos abaixo, para ilustrar sua inadequação lógica :

– quando se quer evitar degradação de um composto, adiciona-se um inibidor degradação;

- quando se deseja impedir a oxidação de um composto, inclui-se um inibidor de oxidação;

- quando se deseja evitar a formação de radicais livres em uma formulação, inclui-se um inibidor de formação de radicais livres;

20 Ou seja, reivindicou-se o efeito que se deseja atingir, de forma totalmente genérica e imprecisa, buscando criar uma barreira intransponível a qualquer realização que busque atingir o mesmo resultado. Isso é inaceitável.

Quando busca fugir de tal imprecisão, a reivindicação 2 indica que o inibidor de degradação é escolhido entre ácidos orgânicos com pKa (constante de dissociação) entre 2,5 e 4,5.

Entretanto, verifica-se na literatura química que o pKA dos ácidos citados como preferenciais na reivindicação 3, com pequenas variações, correspondem a mais do que apenas um único valor:

- ácido tartárico tem pKa1 de 2,96 e pKa2 de 4,16

- ácido ascórbico tem pKa1 de 4, 10 e pKa2de 11,79

- ácido cítrico tem pKa1 de 3,15, pKa2 de 4,77 e pKa3 de 5,19

Fontes:

http://www.zirchrom.com/organic.htm

http://www2.ucdsb.on.ca/tiss/stretton/database/polyprotic_acids.htm

http://biowww.net/techniques/Proteomics/Common-acid-pKa-table-and-base-pKa-table

Ou seja, sendo ácidos polipróticos (capacidade de perder mais do que um próton), apresentam diferentes valores de pKa. Não há no relatório descritivo definição a qual pKa se faz referência. Por exemplo, o pKa de ácido cítrico pode variar entre 3,15 e 5,19, dentro ou for a dos limites reivindicados. Não há parâmetros para se fazer tal escolha.

Em vista da ausência de precisão, descumpre-se o art. 25 da LPI, e tais reivindicações devem ser rejeitadas.

21 G. CONCLUSÃO E PEDIDO

Demonstrou-se que as reivindicações do pedido Quiral aqui sob crítica:

- apresentam defeitos formais e de lógica;

- apresentam indefinição do inibidor de degradação; - não cumprem o requisito legal de novidade;

- não cumprem o requisito legal de atividade inventiva.

Em vista de tais fatos, espera-se como medida de Direito, com base na Constituição Federal e na Lei da Propriedade Industrial de no. 9.279/96, que o pedido Quiral seja indeferido.

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ANEXO I

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ANEXO II

Documentos do estado da técnica:

DOC. 1 – US5403858

DOC. 2 - Annals of Oncology 17: 735–749, 2006 - publicado online 19/12/2005 DOC. 3 – Pharm. Ztg. 145:32-34, 2000 “

DOC. 4 – US5733888

DOC. 5 - WO9723208 DOC. 6 - US5504102