VELCADE
®está indicado no tratamento em monoterapia de doentes com mieloma
múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos uma terapêutica prévia e que
já tenham sido sujeitos ou não possam recorrer ao transplante de medula óssea.
5VELCADE
®está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade a bortezomib, boro
ou a qualquer dos excipientes, em doentes com insuficiência hepática grave
5.
Os riscos associados à terapêutica com VELCADE
®incluem aparecimento ou
agravamento de neuropatia periférica, hipotensão ortostática, insuficiência cardíaca
congestiva, eventos adversos gastrintestinais, trombocitopenia e síndrome de lise
tumoral. Homens e mulheres em idade fértil submetidos a tratamento com VELCADE
®devem recorrer a medidas anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e nos 3
meses após a conclusão do mesmo. Os doentes devem ser monitorizados
relativamente a sintomas de neuropatia periférica incluindo dor neuropática; doentes
que experimentem novo episódio ou agravamento de neuropatia periférica podem
necessitar de alteração da posologia e do esquema terapêutico de VELCADE
®.
Aconselha-se precaução durante o tratamento de doentes com antecedentes de
síncope, doentes submetidos a medicação comprovadamente associada a hipotensão e
doentes desidratados. Devem monitorizar-se cuidadosamente os indivíduos que
apresentem doença cardíaca ou factores de risco para doença cardíaca. Deve
proceder-se à monitorização frequente do hemograma completo, incluindo contagem
de plaquetas; a terapêutica com VELCADE
®deve ser descontinuada temporariamente
se os doentes experimentarem toxicidade hematológica de Grau 4; podem ser
administradas transfusões de acordo com o critério clínico. Foram relatados casos de
hemorragia gastrintestinal e intracerebral. Doentes com cargas tumorais elevadas
devem ser alvo de uma monitorização cuidadosa, adoptando-se a precauções
adequadas para evitar o desenvolvimento de síndrome de lise tumoral. Doentes com
insuficiência renal e hepática devem ser monitorizados cuidadosamente para despiste
de toxicidades. Doentes tratados simultaneamente com VELCADE
®e fármacos
inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 devem ser cuidadosamente
monotorizados relativamente ao desenvolvimento de toxicidades ou redução da
eficácia. Em doentes tratados simultaneamente com VELCADE
®e fármacos
hipoglicemiantes orais, pode ser necessária uma monitorização cuidadosa dos níveis de
glicose no sangue e um ajuste de dose dos fármacos anti-diabéticos.
Em doentes submetidos ao tratamento com VELCADE
®, em estudos de fase II, os
acontecimentos adversos referidos com maior frequência incluíram náuseas (62%),
fadiga (54%), diarreia (48%), obstipação (41%), trombocitopenia (41%), febre (36%),
vómitos (34%) e anorexia (30%). Foram relatados acontecimentos adversos conduzindo
à interrupção do tratamento em 17% (44) dos doentes. As causas de interrupção do
tratamento distribuíram-se pelos tipos de toxicidade mais frequentes, incluindo
neuropatia periférica (4%), diarreia (2%) e fadiga (2%).
9Os acontecimentos adversos de Grau 3 e 4, descritos num estudo clínico de fase III,
como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE
®foram
idênticos aos observados nos estudos de fase II. Os acontecimentos Adversos de Grau
3/4 relatados em
≥
10% dos doentes tratados com bortezomib (n=331) incluíram
trombocitopenia (29%), neutropenia (15%) e anemia (10%). A ocorrência de neuropatia
periférica foi descrita em 36% dos doentes (Grau
≥
3, em 8%).
6RESPOSTAS ÀS PERGUNTAS
DOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CIÊNCIA ÚNICA. FORÇA ÚNICA.
O QUE É VELCADE
®
?
VELCADE
®é um inibidor do proteosoma, primeiro na sua classe.
O diagrama em baixo explica a função do proteosoma
e os benefícios decorrentes da inibição do mesmo.
A inibição do proteosoma
altera os níveis de algumas
proteínas reguladoras,
afectando os mecanismos
homeostáticos e causando
morte de células
neoplásicas.
1,2A alteração da degradação
das proteínas reguladoras
mediada pelo proteosoma
potencia a proliferação
neoplásica.
1,2O proteosoma é um complexo
cilíndrico, multi-enzimático, presente
em todas as células eucariotas.
1O proteosoma degrada proteínas
reguladoras, incluindo os inibidores
do ciclo celular.
1,2A presença de níveis baixos de proteínas reguladoras, incluindo inibidores do ciclo
celular, constitui um marcador de mau prognóstico em diversos tipos de cancro.
3,4VELCADE®, o primeiro
da classe dos inibidores do proteosoma, apresenta uma elevada afinidade para o núcleo proteolítico do proteosoma limitando o seu índice de actividade.
Proteínas reguladoras
modulam a proliferação e apoptose celular.
Proteosoma
regula a função celular degradando algumas proteínas reguladoras e activando outras.
Estudos pré-clínicos demonstraram que várias linhagens celulares malignas
são 100 a 1000 vezes mais sensíveis à inibição do proteosoma do que células
não malignas.
VELCADE
®apresenta uma elevada
afinidade para o núcleo proteolítico
do proteosoma limitando o seu
índice de actividade.
1,2A alteração dos níveis de proteínas
reguladoras perturba a homeostase
celular, podendo induzir apoptose.
2A inibição do proteosoma
afecta múltiplas cascatas
de sinalização celular.
VELCADE
®impede
a degradação das proteínas
reguladoras pelo proteosoma.
A deplecção excessiva
de algumas proteínas reguladoras
pelo proteosoma é uma das
características do cancro.
2Na ausência de níveis adequados
de proteínas reguladoras, a
proliferação neoplásica prossegue
de forma não controlada.
2VELCADE
®penetra no
proteosoma, ligando-se de forma
reversível ao núcleo proteolítico.
As proteínas anómalas marcadas
para degradação
entram no núcleo proteolítico1
A segurança e a eficácia de VELCADE
®foram avaliadas em
2 estudos, nas doses recomendadas de 1.3mg/m
2: um
estudo de fase III (APEX), aleatorizado, comparativo com a
Dexametasoma (DEX), em 669 doentes com mieloma
múltiplo em recaída ou refractário, que tinham recebido 1-3
terapêuticas anteriores, e um ensaio de fase II (SUMMIT),
aberto, de braço único, com 202 doentes, com mieloma
múltiplo em recaída e refractário, que tinham recebido pelo
m e n o s 2 t e r a p ê u t i c a s a n t e r i o r e s e a p r e s e n t a v a m
progressão da doença no seu tratamento mais recente.
VELCADE
®foi administrado por via intravenosa, na dose de
1,3 mg/m
2, duas vezes por semana, durante 2 semanas
(Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de
10 dias. As taxas de resposta foram avaliadas por um
Comité de Revisão Independente. Resposta Completa
(RC), determinada pelos critérios da EBMT tal como foram
definidos por Bladé e col., implicava a eliminação completa
(100%) da proteína de mieloma no sangue e na urina, em 2
ou mais determinações por imunofixação, com um intervalo
de pelo menos 6 semanas, e < 5% plasmócitos na medula
óssea em 2 ou mais determinações, doença óssea estável
e níveis de cálcio dentro dos valores normais. Resposta
Parcial (RP) implicava uma redução ≥ 50% da proteína de
mieloma no soro e uma redução ≥ 90% da proteína de
mieloma na urina, em 2 ou mais determinações efectuadas
com um intervalo de 6 semanas, doença óssea estável e
níveis de cálcio dentro dos valores normais. Resposta
Minor (RM) implicava uma redução de 25% da proteína de
mieloma no soro e uma redução de 50% da proteína de
mieloma na urina, em 2 ou mais determinações efectuadas
com um intervalo de 6 semanas, doença óssea estável e
níveis de cálcio dentro dos valores normais.
5No estudo APEX, o tratamento com VELCADE
®conduziu
a um aumento significativo do tempo até progressão e da
sobrevida, e a uma taxa de resposta significativamente
mais elevada, quando comparado com o tratamento com
dexametasona, em todos os doentes, incluindo os
doentes sujeitos a uma terapêutica prévia.
Como resultado de uma análise interina pré-planeada, o
b r a ç o d a d e x a m e t a s o n a f o i i n t e r r o m p i d o p o r
recomendação do Comité de Monitorização de Resultados
e todos os doentes aleatorizados para o grupo da
dexametasona iniciaram o tratamento com VELCADE
®independentemente do estadio da doença. Devido à
antecipação do cruzamento, a mediana da duração de
seguimento dos doentes foi de 8.3 meses.
A sobrevida global foi significativamente maior e a taxa de
resposta significativamente mais elevada, no braço do
tratado com VELCADE
®, quer nos doentes refractários,
quer nos doentes não refractários à terapêutica prévia.
5Dos 669 doentes incluídos, 245 (37%) tinham mais de 65
anos. Os parâmetros de resposta, bem como, de tempo
até à progressão da doença (TTP), mostraram resultados
s i g n i f i c a t i v a m e n t e m e l h o r e s c o m V E L C A D E
®,
independentemente da idade. Todos os parâmetros de
eficácia (tempo até progressão, sobrevida global, bem
como a taxa de resposta) foram significativamente
superiores no braço do VELCADE
®, independentemente
dos valores basais de
b
2 microglobulina.
5,6DE QUE FORMA FOI AVALIADA
A EFICÁCIA DE VELCADE
®
EM
DOENTES COM MIELOMA MÚLTIPLO?
Quadro 5: Resultados dos Ensaios de Fase II e III
CIÊNCIA ÚNICA. FORÇA ÚNICA.
Fase III
Fase III
Todos os Doentes
1 Terapêutica
Prévia
VELCADE® N=333a Dex N=336a VELCADE® N=132a Dex N=119aTempo até progressão da doença [IC 95%]
189b[148, 211] 106b [86,128] 212d [188,267] 169d [105,191]
Sobrevivência aos 12 meses % [IC 95%]
80d[74,85] 66 d [59,72] 89 d [82,95] 72 d [62,83]
Melhor resposta (%)
VELCADE®N=315c Dex N=312c VELCADE® N=128 Dex N=110
RC
20 (6)b 2 (<1)b 8 (6) 2 (2)RC+nRC
41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4)RC+nRC+RP
121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)dRC+nRC+RP+RM
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41)Duração média Dias (meses)
242 (8.0) 169 (5.6) 246 (8.1) 189 (6.2)Tempo de resposta RC+RP (dias)
43 43 44 46Fase III
Fase III
>1 Terapêutica
Prévia
≥ 2 Terapêutica
Prévia
VELCADE® N=200a Dex N=217a VELCADE® N=202aTempo até progressão da doença [CI 95%]
148b[129,192] 87
b
[84,107] [154,281]210
Sobrevivência aos 12 meses % [CI 95%]
[64,82]73 [53,71]62 60Melhor resposta (%)
VELCADE®N=187 Dex N=202 VELCADE® N=193
RC
12 (6) 0 (0) (4)**RC+nRC
25 (13) 1 (<1) (10)**RC+nRC+RP
64 (34)b 27 (13)b (27)**RC+nRC+RP+RM
80 (43) 63 (31) (35)**Duração média Dias (meses)
238 (7.8) 126 (4.1) 385*Tempo de resposta RC+RP (dias)
41 27 38*a População Intention to Treat (ITT)
b Valor de p do teste log-rank estratificado; a análise por linha de terapêutica exclui a estratificação por terapêuticas prévias.
c A população para avaliação de resposta inclui os doentes que apresentavam um grau mensurável de doença no início do estudo e receberam pelo menos uma dose do fármaco em estudo.
d Valor de p do teste qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para os factores de estratificação; a análise por linha terapêutica exclui a estratificação por terapêuticas prévias.
* RC+RP+RM **RC=RC (IF-); nRC=RC(IF+) NA= não aplicável, NE =não estimado
No estudo SUMMIT, VELCADE
®demonstrou uma taxa de
resposta global (RC+RP+RM) de 35%. Além disso, 48%
dos doentes obtiveram remissão clínica, definida por uma
redução ≥ 25% dos níveis de proteína de mieloma.
Estas taxas de resposta foram independentes do número e
tipo de terapêuticas prévias, incluindo corticoesteróides,
agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida e transplante
de células estaminais. Além disso, a taxa de resposta foi
consistente independentemente do sexo, raça, área de
superfície corporal, capacidade funcional, tipo de mieloma,
nível sérico de beta
2-microglobulina ou delecção do
cromossoma 13. Os factores preditivos de resposta
reduzida incluíram presença de >50% plasmócitos na
medula óssea e alterações citogenéticas; a delecção do
cromossoma 13 não constituiu factor preditivo independente
de Resposta Minor.
7Neste ensaio, os doentes que não apresentaram resposta
óptima a VELCADE
®em monoterapia (n=74), foram
autorizados a receber dexametasona em associação.
Dezoito por cento dos doentes apresentaram uma
resposta melhorada (RM (11%) ou RP (7%)) com a
terapêutica combinada.
7Os doentes apresentaram uma resposta mantida, com
uma mediana de duração de 12 meses (IC a 95% = 173
dias, não estimável). A mediana da sobrevivência global de
todos os doentes incluídos no estudo SUMMIT foi de 17,5
meses (intervalo < 1 a 18+ meses). Os doentes que
apresentaram uma RC ou RP necessitaram de menos
transfusões de glóbulos vermelhos.
7A actividade de VELCADE
®ficou demonstrada com as
doses de 1,0 mg/m
2e 1,3 mg/m
2num outro estudo de
fase II, multicêntrico aberto, de pequenas dimensões, para
determinação de dose, que incluiu doentes com mieloma
múltiplo apresentando progressão ou recidiva, durante ou
a p ó s u m a m e d i a n a d e 3 t e r a p ê u t i c a s p r é v i a s .
5A s
Respostas Major (RC+RP) foram de 30% (IC a 95% = 14,
50) e 50% (IC a 95% = 20, 59) com as doses de 1,0 mg/m
2PERFIL DE TOLERABILIDADE
DE VELCADE
®
Em estudosde braço único, não é frequentemente possível
distinguir entre os acontecimentos adversos associados ao
fármaco e os acontecimentos relacionados com a patologia
subjacente.
Em doentes submetidos ao tratamento com VELCADE
®, em
estudos de fase II, os acontecimentos adversos referidos
com maior frequência incluíram náuseas (62%), fadiga
(54%), diarreia (48%), abstipação (41%), trombocitopenia
(41%), febre (36%), vómitos (34%) e anorexia (30%). Foram
relatados acontecimentos adversos conduzindo à
interrupção do tratamento em 17% (44) dos doentes. As
causas de interrupção do tratamento distribuíam-se pelos
tipos de toxicidade mais frequentes, incluindo neuropatia
periférica (4%), diarreia (2%) e fadiga (2%).
Acontecimentos adversos emergentes do tratamento
( ≥ 20% no global) nos ensaios clínicos de Fase II
efectuados com a dose de 1,0 mg/m
2ou 1,3 mg/m
2(N = 256)
9Os acontecimentos adversos descritos no estudo clínico
de fase III como tendo uma relação causal pelo menos
possível ou provável com VELCADE
®foram idênticos aos
observados nos estudos de fase II. Acontecimentos
Adversos de Grau 3/4 relatados em ≥10% dos doentes
t r a t a d o s c o m b o r t e z o m i b ( n = 3 3 1 ) i n c l u í r a m
trombocitopenia (29%), neutropenia (15%) e anemia (10%).
Foi relatada neuropatia periférica em 36% dos doentes
( Grau ≥3 em 8%).
5,6Acontecimento
Global
Grau
Adverso
3/4*
Náuseas
62%
5%
Diarreia
48%
7%
Obstipação
41%
2%
Vómitos
34%
7%
Anorexia
30%
2%
Trombocitopenia
29%
8%
Anemia
32%
23%
Fadiga
54%
11%
Febre
36%
4%
Neuropatia periférica
29%
11%
Astralgias
29%
5%
Insónias
29%
2%
Cefaleias
28%
3%
Dor nos membros
26%
7%
CIÊNCIA ÚNICA. FORÇA ÚNICA.
*Critérios de Toxicidade Comum do Programa de Avaliação da Terapêutica do Cancro do National Cancer Institute (Cancer Therapy Evaluation Program Common Toxicity Criteria), Versão 2.0, 1 de Junho de 1999 (http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.hml)10CONSIDERAÇÕES
PARA A PRESCRIÇÃO
CONTRA-INDICAÇÕES
VELCADE
®está contra-indicado em doentes com insuficiência
hepática grave ou apresentando hipersensibilidade a bortezomib,
boro ou aos excipientes.
5ADVERTÊNCIAS
VELCADE
®deve ser administrado mediante supervisão de um médico
qualificado e com experiência na utilização de quimioterapia.
Os homens e mulheres em idade fértil tratados com VELCADE
®devem usar medidas anticoncepcionais eficazes durante o tratamento
e durante 3 meses após a conclusão do mesmo.
5PRECAUÇÕES
Testes laboratoriais: o hemograma completo (incluindo contagem de
plaquetas) deve ser monitorizado com frequência durante o tratamento
com VELCADE
®.
5Gastrintestinais: A ocorrência de toxicidade gastrintestinal, incluindo
náuseas, diarreia, vómitos e obstipação é muito frequente em doentes
tratados com VELCADE
®. Deve proceder-se à administração
de líquidos e de electrólitos para prevenir ou tratar a desidratação. Foram
notificados casos de ileus paralítico, pelo que os doentes apresentando
obstipação devem ser alvo de uma monitorização cuidadosa.
5H e m a t o l ó g i c a s : O t r a t a m e n t o c o m V E L C A D E
®e s t á m u i t o
frequentemente associado a toxicidade hematológica (trombocitopenia,
neutropenia, anemia). A toxicidade hematológica mais frequente é a
trombocitopenia transitória, que habitualmente recupera entre os ciclos
de tratamento. O nível mais baixo de plaquetas foi alcançado no dia 11
de cada ciclo de tratamento com VELCADE
®. Não houve evidência de
trombocitopénia cumulativa, incluindo no estudo de extensão de fase II.
Em doentes com mieloma avançado e trombocitopenia moderada a
grave (contagem plaquetária < 50.000/ml) e factores de risco para
hemorragia, deverá ponderar-se cuidadosamente o potencial benefício
do tratamento face aos riscos associados. A contagem de plaquetas
deve ser monotorizada antes da administração de cada dose de
VELCADE
®. Recomenda-se uma interrupção transitória do tratamento
caso o doente desenvolva toxicidade hematológica de Grau 4. No
tratamento da toxicidade hematológica podem utilizar-se transfusões de
p l a q u e t a s , g l ó b u l o s v e r m e l h o s e f a c t o r e s d e c r e s c i m e n t o
hematopoiéticos.
5Neuropatia periférica: O tratamento com VELCADE
®está muito
f r e q u e n t e m e n t e a s s o c i a d o a n e u r o p a t i a p e r i f é r i c a , q u e é
predominantemente sensitiva, embora tenham sido relatados casos
raros de neuropatia mista sensitivo-motora. Em doentes com sintomas
e/ou sinais de neuropatia periférica pré-existente é provável que se
registe agravamento da mesma no decurso do tratamento com
VELCADE
®. Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente
monitorizados para despiste do desenvolvimento de sintomas de
neuropatia, nomeadamente sensação de ardor, hiperestesias,
hipoestesias, parestesias, desconforto ou dor neuropática. A incidência
de neuropatia periférica aumenta no início do tratamento e a sua
incidência máxima foi observada durante o quinto ciclo. Pode ser
necessário alterar a dose e esquema de administração de VELCADE
®em
doentes que apresentem neuropatia periférica de novo ou agravamento
de sintomas pré-existentes.
5Crises convulsivas: A notificação de casos de crises convulsivas foi
pouco frequente nos doentes sem história prévia de crises convulsivas
ou epilepsia. É necessária precaução especial quando se tratam doentes
que apresentem quaisquer factores de risco para o aparecimento
de crises convulsivas.
5Hipotensão: A hipotensão ortostática/postural está frequentemente
associado ao tratamento com VELCADE
®. A maioria dos acontecimentos
adversos é ligeira a moderada e ocorre ao longo do tratamento.
A maioria dos doentes necessitaram de tratamento para a sua
hipotensão ortostática. Aconselha-se precaução quando se tratam
doentes com história de síncope, submetidos a tratamento com
medicamentos comprovadamente associados a hipotensão, ou nos
doentes que se encontrem desidratados, por diarreia ou vómitos
recorrentes.
5Insuficiência cardíaca: Foram relatados casos de desenvolvimento
ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva no decurso
do tratamento com VELCADE
®. No estudo comparativo, aleatorizado, de
fase III, a incidência de insuficiência cardíaca no grupo tratado com
VELCADE
®foi semelhante à do grupo tratado com dexametasona.
5,6A retenção de líquidos pode constituir um factor predisponente para o
aparecimento de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
5Insuficiência renal: Demonstrou-se aumento da incidência de
acontecimentos adversos graves em doentes com insuficiência renal
ligeira a moderada, comparativamente a doentes com função renal
normal. As complicações renais são frequentes nos doentes com
mieloma múltiplo. Estes doentes devem ser sujeitos a monitorização
cuidadosa, especialmente se a depuração da creatinina for ≤30 ml/min
devendo considerar-se redução da dose.
5Insuficiência hepática: Os doentes com insuficiência hepática devem
ser tratados com extrema precaução, devendo considerar-se uma
redução da dose.
5Síndrome de lise tumoral: Em virtude de VELCADE
®ser um agente
citotóxico com capacidade para destruir rapidamente plasmócitos
malignos, podem ocorrer complicações da síndrome de lise tumoral.
Os doentes com cargas tumorais elevadas, antes do tratamento, devem
ser alvo de monitorização cuidadosa, devendo ser adoptadas as
precauções adequadas.
5Amiloidose: Desconhece-se o impacto de inibição do proteosoma,
por VELCADE
®, em doenças associadas a acumulação de proteínas, tais
como a amiloidose. Aconselha-se precaução nestes doentes.
Precauções com medicação concomitante: Recomenda-se a
monitorização cuidadosa dos doentes submetidos a tratamento com
VELCADE
®em associação com inibidores potentes do CYP3A4 (como,
por exemplo, cetoconazol, ritonavir), inibidores do CYP2C19 (fluoxetina)
o u i n d u t o r e s d o C Y P 3 A 4 ( c o m o , p o r e x e m p l o , r i f a m p i c i n a ) .
Recomenda-se precaução em doentes tratados com hipoglicemiantes
orais, devendo confirmar-se que a função hepática não está alterada.
5Por favor consulte o Resumo
das Características do Medicamento incluso
QUAIS SÃO AS PRECAUÇÕES NECESSÁRIAS
COM VELCADE
®
?
VELCADE
®é citotóxico, sendo necessária especial
precaução durante a sua manipulação e preparação.
Deve ser assegurada uma assepsia adequada e utilizar
luvas e vestuário protector, para evitar o contacto com
a pele. VELCADE
®deve ser reconstituído numa câmara
de fluxo laminar.
5QUAL A POSOLOGIA DE VELCADE
®
?
VELCADE
®é administrado em bólus IV durante 3 a 5
segundos, seguido por lavagem com soro fisiológico.
Cada ciclo corresponde a 2 doses administradas, duas
vezes por semana, durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11)
seguidas por período de repouso de 10 dias (Dias 12–21).
É necessário um período de repouso de 72 horas entre
duas administrações de VELCADE
®.
5A TÉCNICA ASSÉPTICA DEVE SER ESTRITAMENTE OBSERVADA DURANTE O
MANUSEAMENTO DE VELCADE® DADO QUE NÃO ESTÁ PRESENTE NENHUM
CONSERVANTE.
Regime posológico padrão
COMO SE DETERMINA O NÚMERO
DE CICLOS DE VELCADE
®
?
É recomendado que os doentes com uma resposta
completa confirmada recebam dois ciclos adicionais de
V E L C A D E
®d e p o i s d a c o n f i r m a ç ã o . É t a m b é m
r e c o m e n d a d o q u e o s d o e n t e s q u e r e s p o n d a m a o
tratamento e que não tenham alcançado uma remissão
completa recebam um total de 8 ciclos de tratamento de
VELCADE
®.
5Actualmente os dados relativos à repetição do tratamento
com VELCADE
®, são limitados.
REPETIR
O CICLO
Período
de Repouso
de 10 Dias
VELCADE
®Dia 11
Dia 1
Dia 4
Dia 8
VELCADE
®VELCADE
®VELCADE
®APRESENTAÇÃO / POSOLOGIA /
MODO DE ADMINISTRAÇÃO
COMO É QUE VELCADE
®
É COMERCIALIZADO E ARMAZENADO?
VELCADE
®é DISPONIBILIZADO em frascos de dose única
de 10 ml, contendo 3,5 mg de bortezomib sob a forma de
é s t e r b o r ó n i c o d e m a n i t o l , n u m p ó b r a n c o a
esbranquiçado. Os frascos são destinados a utilização
única.
5Armazenar os frascos fechados, na embalagem original
e ao abrigo da luz, a uma temperatura ambiente controlada
de 25° C; não armazenar a temperaturas superiores
a 30° C.
5COMO SE PROCEDE
À PREPARAÇÃO DE VELCADE
®
?
Reconstitua VELCADE
®com 3,5 ml de Soro Fisiológico
(solução cloreto de sódio a 0,9%) para injectáveis.
A concentração da solução reconstituída é de 1 mg/ml. A
dissolução está completa em menos de 2 minutos.
VELCADE
®reconstituído deve ser administrado nas
8 h o r a s s e g u i n t e s ; V E L C A D E
®r e c o n s t i t u í d o
n ã o n e c e s s i t a d e s e r p r o t e g i d o d a l u z a r t i f i c i a l .
5Por favor consulte o Resumo
das Características do Medicamento incluso
COMO SE ADMINISTRA VELCADE
®
?
VELCADE
®pode ser injectado directamente numa
veia periférica por bólus IV ou injectado numa porta
de infusão. Não é necessária linha central. Para garantir
a administração de uma dose completa, lavar a linha
com solução salina normal. Foi referida irritação local da
pele em 5% dos doentes.
5,7Injecção directa numa linha periférica por bólus IV
Injecção numa porta de infusão
AS REACÇÕES RELACIONADAS
COM A PERFUSÃO SÃO FREQUENTES?
Nos ensaios clínicos de Fase II, foram raramente relatadas
reacções associadas à perfusão e reacções no local de
administração com VELCADE
®.
5QUAIS OS PROCEDIMENTOS
A SEGUIR ANTES DA ADMINISTRAÇÃO
DE VELCADE
®
?
P a r a c a d a c i c l o d e t r a t a m e n t o , r e c o m e n d a m - s e
os seguintes procedimentos:
Dia
Dia
Dia
Dia
1
4
8
11
Avaliar o controlo dos
sintomas (por exemplo,
diarreia, vómitos, febre, etc)
Monitorização relativamente
a sintomas de neuropatia
periférica, tais como sensação
de ardor, hiperestesia,
hipoestesia, parestesias,
desconforto ou dor
Sinais vitais (pressão arterial,
frequência respiratória,
temperatura, pulso)
Exames clínicos laboratoriais
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Hematologia (hemograma
com contagem de plaquetas)
X
–
X
–
Electrólitos
X
–
X
–
Bioquímica
X
–
X
–
Proteínas totais/albumina
Peso (voltar a calcular
a dose em caso de alteração
do peso ≥ 8%)
Procedimento/Teste
Por favor consulte o Resumo
das Características do Medicamento incluso
A ADMINISTRAÇÃO DE VELCADE
®
É DIFERENTE EM DOENTES COM
INSUFICIÊNCIA RENAL?
Não existem dados sobre a farmacocinética em doentes
c o m i n s u f i c i ê n c i a h e p á t i c a o u i n s u f i c i ê n c i a re n a l .
A depuração da creatinina nos doentes incluídos no estudo
SUMMIT variou entre 14 e 220 ml/min. Deve proceder-se
a uma monitorização cuidadosa em doentes com valores
de depuração da creatinina ≤ 30 ml/min e em doentes
s u b m e t i d o s a h e m o d i á l i s e , r e l a t i v a m e n t e a o
desenvolvimento de toxicidade no decurso do tratamento
c o m V E L C A D E
®, e c o n s i d e r a r u m e v e n t u a l a j u s t e
posológico.
5,11DE QUE MODO OS DOENTES COM
INSUFICIÊNCIA RENAL RESPONDERAM A
VELCADE
®
?
Numa análise retrospectiva, os doentes com insuficiência
renal concluíram, em média, 30 ou mais das 32 doses
planeadas ao longo de 8 ciclos. O curso clínico e a
exposição ao tratamento não foram diferentes dos
observados na população global do estudo, as taxas de
acontecimentos adversos e as interrupções do tratamento
foram semelhantes, tendo a taxa de resposta dos doentes
com insuficiência renal sido comparável à registada nos
doentes com função renal normal.
11COMO PROCEDER EM CASO DE
SOBREDOSAGEM DE VELCADE
®
?
Durante os ensaios clínicos, não foi relatado qualquer
caso de sobredosagem com VELCADE
®. Doses únicas de
bortezomib até 2.0 mg/m
2foram administradas em adultos.
Em caso de sobredosagem, devem monitorizar-se os sinais
vitais do doente e instituir-se medidas de suporte, visando
manter a pressão arterial, a temperatura corporal e evitar
a desidratação.
N ã o s e c o n h e c e n e n h u m a n t í d o t o e s p e c í f i c o p a r a
a sobredosagem de VELCADE
®.
5TRATAMENTO DAS REACÇÕES ADVERSAS
Caso se registe desenvolvimento de toxicidade não
hematológica de Grau 3 ou de toxicidade hematológica
de Grau 4, deve interromper-se a terapêutica com
VELCADE
®. Após desaparecimento da toxicidade, pode
reiniciar-se a terapêutica com VELCADE
®com redução
de 75% da dose; (dose de 1,3 mg/m
2reduzida para 1,0
mg/m
2; dose de 1,0 mg/m
2reduzida para 0,7 mg/m
2).
Estas normas não devem ser usadas para o tratamento
da neuropatia periférica; consulte o quadro da página 19
relativamente às alterações posológicas para a dor
n e u ro p á t i c a e / o u n e u ro p a t i a s e n s i t i v a p e r i f é r i c a
relacionadas com o tratamento com VELCADE
®.
8COMO SE TRATA A FADIGA?
Foram referidas situações de astenia (fadiga, mal-estar
geral ou fraqueza) em ensaios clínicos efectuados com
VELCADE
®. Foi referido frequentemente um primeiro
episódio de fadiga durante os Ciclos 1 e 2 do tratamento.
A maioria dos doentes pode manter a terapêutica com
VELCADE
®apesar da fadiga.
9E m c a s o d e d e s e n v o l v i m e n t o d e t o x i c i d a d e n ã o
hematológica de Grau 3, incluindo situações de astenia,
deve interromper-se a terapêutica com VELCADE
®.
A p ó s r e s o l u ç ã o d a t o x i c i d a d e , p o d e re i n i c i a r- s e
a terapêutica com VELCADE
®com 75% da dose; (dose
de 1,3 mg/m
2reduzida para 1,0 mg/m
2; dose de 1,0
mg/m
2reduzida para 0,7 mg/m
2).
5O tratamento das situações de astenia pode incluir
medidas de suporte adequadas, segundo critério médico.
COMO SE TRATA A TROMBOCITOPENIA?
C o m o t r a t a m e n t o c o m V E L C A D E
®p o d e o c o r re r
trombocitopenia transitória. Habitualmente, a contagem
plaquetária desce durante o período de administração
(Dias 1-11), voltando aos valores basais durante o período
d e re p o u s o ( D i a s 1 2 - 2 1 ) . * O d e s e n v o l v i m e n t o d e
trombocitopenia é muito frequente nos Ciclos 1 e 2, mas
a sua ocorrência pode manter-se ao longo da terapêutica
com VELCADE
®. Registaram-se referências de hemorragia
gastrintestinal e intracerebral associadas à trombocitopenia
induzida por VELCADE
®.
5,12* Não há qualquer evidência de trombocitopenia cumulativa.
Em caso de desenvolvimento de toxicidade hematológica
de Grau 4, dever-se-á interromper a terapêutica com
V E L C A D E
®. A p ó s r e s o l u ç ã o d a t o x i c i d a d e ,
pode reiniciar-se a terapêutica com VELCADE
®com 75%
da dose; (dose de 1,3 mg/m
2reduzida para 1,0 mg/m
2;
d o s e d e 1 , 0 m g / m
2r e d u z i d a p a r a 0 , 7 m g / m
2) .
D e v e p ro c e d e r- s e a u m a m o n i t o r i z a ç ã o f re q u e n t e
d o h e m o g r a m a c o m p l e t o , i n c l u i n d o c o n t a g e m d e
plaquetas, ao longo do tratamento com VELCADE
®.
Nas consultas, os doentes devem ser observados
relativamente à presença de sinais de trombocitopenia.
Em caso de trombocitopenia, podem administrar-se
transfusões de plaquetas segundo critério médico.
5*Não há qualquer evidência de trombocitopenia comulativa.
5 , 1 2DE QUE MODO A TROMBOCITOPENIA
ASSOCIADA A VELCADE
®
DIFERE
DA TROMBOCITOPENIA ASSOCIADA
À QUIMIOTERAPIA?
N o s e s t u d o s r e a l i z a d o s , o d e s e n v o l v i m e n t o
de trombocitopenia durante o tratamento com VELCADE
®f o i d e p e n d e n t e d a c o n t a g e m p l a q u e t á r i a i n i c i a l .
A redução da percentagem global das plaquetas foi
relativamente constante (60%) independentemente da
gravidade da doença ou da contagem de plaquetas basal.
12COMO SE TRATA A NEUROPATIA
PERIFÉRICA ASSOCIADA A VELCADE
®
?
O tratamento com VELCADE
®pode associar-se a uma
neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva,
embora tenham sido referidos casos raros de neuropatia
motora. Nos doentes com sintomas e/ou sinais
pré-e x i s t pré-e n t pré-e s d pré-e n pré-e u ro p a t i a p pré-e r i f é r i c a p o d pré-e o c o r rpré-e r
agravamento da situação no decurso do tratamento.
A melhoria ou resolução da neuropatia periférica foi relatada
em 51% dos doentes com neuropatia periférica > Grau 2
em estudos de Fase III, e em 71%dos doentes com
neuropatia periférica de Graus 3-4 ou neuropatia periférica
que conduziuà descontinuação do tratamento, em estudos
de Fase II.
Durante o tratamento com VELCADE
®os doentes devem
ser cuidadosamente monitorizados em relação ao
desenvolvimento de sintomas de neuropatia tais como
sensação de ardor, hiperestesias, hipoestesias, parestesias,
desconforto ou dor neuropática. A detecção precoce e
alterações da dose/esquema adequadas permitem evitar a
progressão da neuropatia. Podem ser instituídas medidas
d e s u p o r t e a d e q u a d a s , s e g u n d o c r i t é r i o m é d i c o .
5COMO SE TRATAM OS ACONTECIMENTOS
ADVERSOS GASTRINTESTINAIS?
No decurso do tratamento com VELCADE
®podem ocorrer
náuseas, diarreia, obstipação e vómitos. Habitualmente,
a maioria dos acontecimentos gastrintestinais é de
intensidade ligeira a moderada. Os doentes devem ser
aconselhados a manter-se hidratados e a procurar
assistência médica caso desenvolvam tonturas, sensação
de cabeça vazia ou de desmaio eminente.
O t r a t a m e n t o d o s a c o n t e c i m e n t o s a d v e r s o s
gastrintestinais associados ao tratamento com VELCADE
®p o d e i n c l u i r a a d m i n i s t r a ç ã o d e a n t i e m é t i c o s e
antidiarreicos. Se o doente se encontrar desidratado,
recomenda-se a administração de líquidos e electrólitos.
E m c a s o d e d e s e n v o l v i m e n t o d e t o x i c i d a d e n ã o
hematológica de Grau 3, incluindo acontecimentos
gastrintestinais, deve interromper-se a terapêutica com
VELCADE
®. Após resolução da toxicidade, pode
reiniciar-se a terapêutica com VELCADE
®com 75% da dose;
(dose de 1,3 mg/m
2reduzida para 1,0 mg/m
2; dose de
1,0mg/m
2reduzida para 0,7 mg/m
2).
5,8Ajuste posológico em situações de toxicidade
neurológica
Sinais e Sintomas
da Gravidade da Neuropatia
Periférica
Alteração da Dose
e Regime Posológico**
Grau 1 (parestesias e/ou
perda dos reflexos) sem
dor nem perda de função
Nenhuma acção.
Grau 1 com dor ou
Grau 2 (interfere com
a função mas não com as
actividades da vida diária)
Reduzir VELCADE
®para 1,0 mg/m
2.
Grau 2 com dor ou
Grau 3 (interfere com as
actividades da vida diária)
Suspender o tratamento
com VELCADE
®até
desaparecerem os
sintomas de toxicidade.
Quando a toxicidade
desaparecer, reiniciar
o tratamento com
VELCADE
®, reduzir para
0,7 mg/m
2e alterar
o regime posológico para
uma vez por semana.
Grau 4 (perda sensorial
permanente que interfere
com a função)
Interromper VELCADE
®.
Referências: 1. Adams J, et al. Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective
antitumor agents. Cancer Res. 1999;59:2615–2622.
2. Shah S, et al. Ubiquitin proteasome pathway:
implications and advances in cancer therapy. Surg Oncol. 2001;10:43-52.
3. Loda M, Cukor B,
Tam S, et al. Increased proteasome-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor
p27 in aggressive colorectal carcinomas. Nature Med 1997; 3 (2): 152-154.
4. Lloyd R, Erickson
L, Jin L, et al. p27kip1: a multifunctional cyclin-dependent kinase inhibitor with prognostic significance
in human cancers. Am J Path 1999; 154 (2): 313-323.
5. Resumo das Caracteristicas do
Medicamento- VELCADE®.
6. Richardson PG, et al. Bortezomib demonstrates superior efficacy
compared with high-dose dexamethasone with predictable toxicity. Haematologica/ The Hematology
J 2005; 90 (S1): 146.
7. Richardson PG, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory
myeloma. N Engl J Med 2003; Jun 26;348(26):2609-17.
8. Jagannath S et al. A phase 2 study
of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. B J Hema 2004; 127:165-172.
9. Berenson JR, et al. The safety of prolonged therapy using the proteasome inhibitor bortezomib
(VELCADE®) in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Poster apresentado no EHA 2004.
10. Critérios de Toxicidade Comum do Programa de Avaliação da Terapêutica do National Cancer
Institute, Versão 2.0, 1 de Junho de 1999.
11. Jagannath S, et al. Bortezomib in recurrent and/or
refractory multiple mieloma. Initail clinical experience in patients with impaired renal function. Cancer
2005;103: 1195-1200.
12. Lonial S, et al. Evaluation of the degree of thrombocytopenia and
associated risk factors following bortezomib therapy for relapsed and/or refractory multiple myeloma.
Poster apresentado no EHA 2004.
PODE OCORRER HIPOTENSÃO COM
VELCADE
®
?
No decurso da terapêutica com VELCADE
®pode ocorrer
hipotensão ortostática/postural.
E m c a s o d e d e s e n v o l v i m e n t o d e t o x i c i d a d e n ã o
hematológica de Grau 3, incluindo hipotensão, deve
i n t e r r o m p e r - s e a t e r a p ê u t i c a c o m V E L C A D E
®.
A p ó s r e s o l u ç ã o d a t o x i c i d a d e , p o d e r e i n i c i a r- s e
a terapêutica com VELCADE
®com 75% da dose; (dose
de 1,3 mg/m
2reduzida para 1,0 mg/m
2; dose de 1,0
mg/m
2reduzida para 0,7 mg/m
2).
Deve ser observada especial precaução quando se
tratarem doentes com história de síncope, doentes
s u b m e t i d o s a t r a t a m e n t o c o m m e d i c a ç ã o
comprovadamente associada a hipotensão e doentes
desidratados.
O s d o e n t e s d e v e m s e r a c o n s e l h a d o s a m a n t e r- s e
h i d r a t a d o s e a p ro c u r a r a s s i s t ê n c i a m é d i c a c a s o
desenvolvam tonturas, sensação de cabeça vazia ou de
desmaio. Dever-se-á aconselhar igualmente uma especial
precaução caso operem máquinas, incluindo automóveis.
O t r a t a m e n t o d a h i p o t e n s ã o r e l a c i o n a d a c o m a
terapêutica com VELCADE
®pode incluir o ajuste posológico
d o s f á r m a c o s a n t i - h i p e r t e n s o r e s , r e h i d r a t a ç ã o
e/ou a administração de mineralocorticóides.
5
COMO SE TRATA A NEUTROPENIA?
Está descrita a ocorrência de neutropenia com VELCADE
®.
A incidência de neutropenia de Grau 4 foi rara em ensaios
clínicos, com neutropenia febril relatada em < 1% dos
doentes.
Em caso de desenvolvimento de toxicidade hematológica
de Grau 4, incluindo neutropenia, deve interromper-se a
terapêutica com VELCADE
®. Após desaparecimento da
toxicidade, pode reiniciar-se a terapêutica com VELCADE
®com 75% da dose; (dose de 1,3 mg/m
2reduzida para 1,0
mg/m
2; dose de 1,0 mg/m
2reduzida para 0,7 mg/m
2).
Deve proceder-se a uma monitorização frequente através
de hemograma. O uso de factores hematopoiéticos
de crescimento deverá ser efectuado em função do critério
do médico.
5Por favor consulte o Resumo
das Características do Medicamento incluso
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTOVELCADE® 3,5 mg pó para solução injectável.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 3,5 mg de bortezomib (como éster borónico manitol). Após reconstituição, 1 ml de solução injectável contém 1 mg de bortezomib. Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução injectável. Massa ou pó branco a esbranquiçado.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
VELCADE® está indicado no tratamento em monoterapia de doentes com mieloma múltiplo em progressão que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou não possam recorrer ao transplante de medula óssea.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes quimioterapêuticos.
Dose recomendada
A dose inicial recomendada de bortezomib é de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana, durante duas semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguida por um período de 10 dias de repouso (dias 12-21). Este período de três semanas é considerado um ciclo de tratamento. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre doses consecutivas de VELCADE®. É recomendado que os doentes com uma resposta completa confirmada recebam dois ciclos adicionais de VELCADE® depois da confirmação. É também recomendado que os doentes que respondam ao tratamento e que não tenham alcançado uma remissão completa recebam um total de 8 ciclos de tratamento de VELCADE®.
Actualmente há dados limitados no que diz respeito à repetição do tratamento com VELCADE® . Ajustes posológicos recomendados durante o tratamento e o reinício do tratamento
O tratamento com VELCADE® deve ser interrompido perante o início de qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou
qualquer toxicidade hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia como mencionado de seguida (ver também secção 4.4). Uma vez desaparecidos os sintomas de toxicidade, o tratamento com VELCADE® pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (redução de 1,3 mg/m2 para 1,0 mg/m2; redução de 1,0 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Se a toxicidade não desaparecer ou se recorrer com dose mais reduzida,deve ser considerada a descontinuação do tratamento com VELCADE® a menos que o benefício
do tratamento supere claramente o risco.
Os doentes que apresentem dor neuropática e /ou neuropatia periférica relacionada com VELCADE® deverão ser tratados como descrito no Quadro 1. Doentes com neuropatia preexistente grave devem ser tratados com VELCADE® apenas após uma avaliação
cuidadosa da relação benefício/risco.
Quadro 1: Modificações da dose recomendada* para dor neuropática e/ou neuropatia periférica sensitiva relacionada com VELCADE®
Gravidade da neuropatia periférica
Grau 1 (parestesia e/ou perda de reflexos) sem dor ou perda de função
Grau 1 com dor ou Grau 2 (interferência na função mas não no desempenho das actividades quotidianas) Grau 2 com dor ou Grau 3 (interferência no desempenho das actividades quotidianas)
Grau 4 (perda sensitiva permanente que interfere com a função)
*Baseado nas modificações das doses em estudos de fase II & III de mieloma múltiplo. Administração:
A solução reconstituída é administrada em bólus intravenoso, durante 3-5 segundos, através de um catéter periférico ou central intravenoso seguido por uma lavagem com uma solução cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9% ) para injectáveis.
Doentes pediátricos
VELCADE® não foi estudado em crianças e adolescentes. Por isso, não deve ser usado no grupo etário pediátrico até estarem disponíveis mais dados.
Doentes idosos
Não há evidência que sugira a necessidade de ajuste posológico em idosos (ver secção 4.8). Uso em doentes com insuficiência renal
VELCADE® não foi formalmente estudado em doentes com insuficiência renal. Doentes com a função renal comprometida, devem ser cuidadosamente monitorizados, especialmente se a depuração da creatinina for 30 ml/min, e deve ser considerada uma redução da dose (ver secção 4.4 e 4.8).
Uso em doentes com insuficiência hepática
VELCADE® não foi estudado em doentes com insuficiência hepática. Um compromisso significativo da função hepática pode ter
um impacto na eliminação do bortezomib e pode aumentar a probabilidade de interacções fármaco-fármaco. Doentes com insuficiência hepática devem ser tratados com extrema precaução, devendo ser considerada uma redução da dose (ver secção 4.3 e 4.4).
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade ao bortezomib, boro ou a qualquer um dos excipientes. Insuficiência hepática grave.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Testes laboratoriais
Durante todo o tratamento com VELCADE® deverá ser monitorizado frequentemente o hemograma completo incluindo contagem de plaquetas.
Gastrointestinais
A toxicidade gastrointestinal, incluindo náusea, diarreia, vómitos e obstipação, é muito frequente com o tratamento com VELCADE®
(ver secção 4.8). Foram observados casos de íleos, pelo que os doentes que apresentem obstipação devem ser cuidadosamente monitorizados.
Hematológicas
O tratamento com VELCADE® é muito frequentemente associado com toxicidade hematológica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). A manifestação mais frequente de toxicidade hematológica é trombocitopenia transitória. O nível mais baixo de plaquetas foi alcançado no dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE®. Não houve evidência de trombocitopénia cumulativa, incluindo no estudo de extensão de fase II. O nadir da mediana da contagem de plaquetas foi de aproximadamente 40% do valor basal. Em doentes com mieloma avançado a gravidade da trombocitopenia foi relacionada com a contagem de plaquetas anterior ao tratamento: para valores basais de plaquetas <75 000/µl, 90% dos 21 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas 25 000/µl durante o estudo, incluindo 14% com contagem <10 000/µl; em contraste, para valores basais de plaquetas >75 000/µl, apenas 14% dos 309 doentes apresentaram uma contagem de plaquetas 25x109/l durante o estudo. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada antes da administração de cada dose de VELCADE®. A terapêutica deve ser descontinuada quando a contagem de plaquetas é <25 000/µl e reiniciada com uma dose reduzida após restabelecimento (ver secção 4.2). Os benefícios potenciais do tratamento devem ser cuidadosamente
ponderados em relação aos riscos, particularmente em casos de trombocitopenia moderada a grave e factores de risco para hemorragia.
Neuropatia periférica
O tratamento com VELCADE® é muito frequentemente associado a neuropatia periférica, que é predominantemente sensitiva, embora tenham sido relatados casos de neuropatia motora. A incidência de neuropatia periférica aumenta no início do tratamento e a sua incidência máxima foi observada durante o quinto ciclo.
Recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados em relação aos sintomas de neuropatia, tais como a sensação de queimadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto ou dor neuropática. Doentes que experimentem novo
episódio ou agravamento da neuropatia periférica podem necessitar de alterações na dose e no esquema posológico de VELCADE®
(ver secção 4.2). A neuropatia tem sido tratada com cuidados de suporte e outras terapêuticas. A melhoria ou resolução da neuropatia periférica foi relatada em 51% dos doentes com neuropatia periférica Grau 2 em estudos de fase III, e em 71% dos doentes com neuropatia periférica de Graus 3 ou 4, ou neuropatia periférica que conduziu à descontinuação do tratamento, em estudos de fase II.
Para além da neuropatia periférica, a neuropatia autónoma poderá também contribuir para algumas destas reacções adversas, tais como hipotensão postural e obstipação grave com íleos. A informação relativa à neuropatia autónoma e a sua contribuição para estes efeitos indesejáveis é limitada.
Convulsões
As convulsões foram descritas pouco frequentemente em doentes sem história prévia de convulsões ou epilepsia. Deve-se ter cuidado especial ao tratar doentes com quaisquer factores de risco para convulsões.
Hipotensão
O tratamento com VELCADE® está frequentemente associado a hipotensão ortostática/postural. A maioria dos efeitos indesejáveis são de natureza ligeira a moderada e são observados ao longo do tratamento. Os doentes que desenvolveram hipotensão ortostática com VELCADE® não apresentavam evidência de hipotensão ortostática antes do tratamento com VELCADE®. A maioria dos doentes
necessitaram de tratamento para a sua hipotensão ortostática. Uma minoria dos doentes com hipotensão ortostática experimentaram síncope. A hipotensão ortostática/postural não foi relacionada de forma aguda à infusão em bólus de VELCADE®. O mecanismo
deste acontecimento é desconhecido embora um dos componentes possa estar associado à neuropatia autónoma. A neuropatia autónoma pode estar relacionada com o bortezomib ou o bortezomib pode agravar uma condição subjacente como a neuropatia diabética.
É aconselhada precaução em doentes com história de síncope a tomarem medicação que possa estar associada a hipotensão; ou em doentes desidratados devido a diarreias ou vómitos recorrentes. O tratamento da hipotensão ortostática/postural pode incluir ajustamentos de medicamentos antihipertensores,rehidratação ou administração de mineralocorticóides e/ou simpaticomiméticos. Os doentes devem ser instruídos a obterem aconselhamento médico no caso de apresentarem tonturas, atordoamento ou sensação de desmaio.
Insuficiência cardíaca
O desenvolvimento ou agravamento de insuficiência cardíaca congestiva tem sido descrito durante o tratamento com bortezomib. No estudo comparativo, aleatorizado, de fase III, a incidência de insuficiência cardíaca no grupo tratado com VELCADE® foi
semelhante à do grupo de dexametasona. A retenção de líquidos pode ser um factor predisponente para os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca.
Insuficiência renal
A incidência de efeitos indesejáveis graves é maior em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, comparativamente a doentes com função renal normal (ver secção 4.8). As complicações renais são frequentes em doentes com mieloma múltiplo. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e deve ser considerada a redução da dose. Insuficiência hepática
Doentes com insuficiência hepática devem ser tratados com extrema precaução e deve ser considerada uma redução da dose (ver secções 4.2 e 4.3).
Síndrome de lise tumoral
Devido ao facto do bortezomib ser um agente citotóxico e poder matar rapidamente as plasmócitos malignos, podem ocorrer as complicações da síndrome de lise tumoral. Os doentes em risco de síndrome de lise tumoral são aqueles que apresentam elevada carga tumoral antes do tratamento. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e tomadas precauções apropriadas. Amiloidose
Desconhece-se o impacto da inibição do proteosoma pelo bortezomib em doenças associadas à acumulação de proteínas, tais como a amiloidose. Nestes doentes recomenda-se precaução.
Precauções com certos medicamentos concomitantes
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quando o bortezomib for administrado em associação com inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: cetoconazol, ritonavir), inibidores do CYP2C19 (fluoxetina) ou indutores do CYP3A4 (ex.: rifampicina). Recomenda-se precaução quando o bortezomib é associado a substractos do CYP3A4 e CYP2C19. Em doentes tratados com hipoglicemiantes orais recomenda-se precaução devendo ser confirmada a normalidade da função hepática (ver secção 4.5).
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram realizados estudos formais de interacção fármaco-fármaco. Os estudos in vitro indicam que o bortezomib é um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). Com base na contribuição limitada (7%) do CYP2D6 para o metabolismo do bortezomib, não é esperado que o fenotipo do metabolizador lento CYP2D6, afecte a eliminação total do bortezomib.
Durante os ensaios clínicos, foram relatados casos de hipoglicemia e hiperglicemia em doentes diabéticos que estavam a tomar hipoglicemiantes orais. Doentes sob tratamento com antidiabéticos orais e tratados com VELCADE® podem necessitar de monitorização cuidadosa dos seus níveis de glucose no sangue e de ajustamento da dose dos antidiabéticos.
4.6 Gravidez e aleitamento
No que respeita a VELCADE®, não existem dados clínicos sobre gravidezes em que ocorreu exposição ao fármaco. O potencial
teratogénico do bortezomib não está totalmente investigado.
Nos estudos não clínicos, o bortezomib não teve efeitos no desenvolvimento embrionário e fetal dos ratos e coelhos, nas doses maternas toleradas mais elevadas. Os estudos em animais não foram conduzidos para avaliar o parto e o desenvolvimento pós-natal (ver secção5.3).
Homens e mulheres em idade fértil devem usar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e nos 3 meses após o tratamento com VELCADE®. Se VELCADE® for administrado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, deverá ser informada sobre os potenciais perigos para o feto.
Não é conhecido se VELCADE® é excretado no leite materno. Devido ao potencial para efeitos indesejáveis graves de VELCADE®
nos lactentes, as mulheres são aconselhadas a não amamentarem, durante o tratamento com VELCADE® .
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
VELCADE® pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
VELCADE® pode estar associado a fadiga, tonturas, síncope, hipotensão ortostática/postural, ou visão turva. Portanto, os doentes devem ter cautela quando manobrarem com máquinas ou quando conduzirem veículos.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis incluídos são considerados como tendo pelo menos uma relação causal possível ou provável com VELCADE®
pelos investigadores, durante o estudo clínico de fase III, internacional, aleatorizado, controlado e comparativo de VELCADE® vs. dexametasona, realizado em 663 doentes com mieloma múltiplo em recaída ou refractário, dos quais 331 receberam VELCADE®, em monoterapia. São igualmente referidos quaisquer efeitos indesejáveis adicionais que ocorreram em mais de um caso isolado, relativos a 5 estudos de fase II, não comparativos, em doentes com mieloma múltiplo ou leucemia linfocítica crónica de células B (LLC).
As reacções adversas estão listadas abaixo por classe de sistemas de órgãos e frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (>1/10), frequentes (> 1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10000, <1/1000) e muito raros (<1/10000), incluindo relatos isolados.
Infecções e infestações: Frequentes: Pouco Frequentes:
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos): Pouco Frequentes:
Doenças do sangue e do sistema linfático: Muito Frequentes:
Frequentes: Pouco Frequentes:
Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito Frequentes:
Frequentes: Pouco Frequentes: Doenças endócrinas: Pouco Frequentes:
Modificação da dose e regime
Nenhuma acção Reduzir para 1,0 mg/m2
Interromper o tratamento com VELCADE® até desaparecerem os sintomas de toxicidade. Quando a toxicidade desaparecer, reiniciar o tratamento com VELCADE® , reduzir a dose para 0,7 mg/m2
e alterar o regime posológico para uma vez por semana. Descontinuar VELCADE®
herpes zóster, pneumonia, bronquite, sinusite, nasofaringite, herpes simplex.
infecção por Candida, gastrenterite, infecção do tracto respiratório superior, infecção por influenza, infecção fúngica, sepsis, infecção do tracto urinário, infecção associada a catéter, infecção por Haemophilus, pneumonia pneumocócica, neuralgia pós herpética, bacteriémia, blefarite, broncopneumonia, infecção por citomegalovirus, mononucleose, varicela.
síndrome de lise tumoral.
trombocitopenia, anemia, neutropenia. leucopenia, linfopenia.
linfadenopatia, neutropenia febril, pancitopenia, anemia hemolítica, purpura trombocitopénica.
diminuição do apetite.
desidratação, hiperglicemia, hipocaliemia.
hipercalcemia, hipercaliemia, hiperuricemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipoglicemia, aumento do apetite, caquexia, deficiência de vitamina B12.
