LABORATÓRIO DE TECNOLOGIA FARMACÊUTICA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PRODUTOS NATURAIS E SINTÉTICOS BIOATIVOS
TECNOLOGIA ANALÍTICA BASEADA NA PIRÓLISE ACOPLADA A CROMATOGRAFIA GASOSA/ESPECTROMETRIA DE MASSA PARA CARACTERIZAÇÃO DE EXTRATOS DE Erythrina mulungu LINNÉ,
Matricaria chamomilla LINNÉ, E Passiflora alata CURTIS.
JÚLIA BEATRIZ PEREIRA DE SOUZA
JOÃO PESSOA – PB
2007
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TECNOLOGIA ANALÍTICA BASEADA NA PIRÓLISE ACOPLADA A CROMATOGRAFIA GASOSA/ESPECTROMETRIA DE MASSA PARA CARACTERIZAÇÃO DE EXTRATOS DE Erythrina mulungu LINNÉ, Matricaria
chamomilla LINNÉ, E Passiflora alata CURTIS.
Orientador: Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo
JOÃO PESSOA – PB 2007
Tese apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos do Centro de Ciências da Saúde/Laboratório de Tecnologia Farmacêutica da Universidade Federal da Paraíba, em cumprimento às exigências para a obtenção do título de Doutor em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos. Área de concentração:
Farmacoquímica.
TECNOLOGIA ANALÍTICA BASEADA NA PIRÓLISE ACOPLADA A CROMATOGRAFIA GASOSA/ESPECTROMETRIA DE MASSA PARA CARACTERIZAÇÃO DE EXTRATOS DE Erythrina mulungu LINNÉ, Matricaria
chamomilla LINNÉ, E Passiflora alata CURTIS.
Aprovado em 21 de Dezembro de 2007
COMISSÃO EXAMINADORA
__________________________________________
Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo
__________________________________________
Prof. Dr. Túlio Flávio Accioly Moura
__________________________________________
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
___________________________________________
Profª. Drª. Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz __________________________________________
Prof. Dr. Celso Amorim Câmara
S731 Souza, Júlia Beatriz Pereira de
Tecnologia analítica baseada na pirólise acoplada a cromatografia gasosa/espectrometria de massa para caracterização de extratos de Erythrina mulungu Linné, Matricaria chamomilla Linné, E Passiflora alata Curtis / Júlia Beatriz Pereira de Souza - João Pessoa, 2007.
126 p. il.
Orientador: Rui Oliveira Macêdo Tese (Doutorado): UFPB/CCS/LTF
1. Produtos Naturais. 2. Pirólise-Cromatografia gasosa- Espectrometia de massa. 3. Erythrina mulungu 4. Matricaria chamomilla. 5. Passiflora alata
UFPB/BC CDU: 547.9 (043)
Este trabalho é dedicado aos meus pais Magnólia Pereira de Souza e José Anchieta de Souza, meus primeiros referenciais da verdadeira sabedoria e inteligência, baseadas nos princípios de honestidade, trabalho, perseverança, humildade, educação, esperança, fé e amor.
AGRADECIMENTOS
À Deus, Trindade Santa, eterna sabedoria;
À Virgem Maria, exemplo de fortaleza, perseverança, fé e esperança;
Ao Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo pelo acolhimento, confiança e orientação;
À Universidade Federal da Paraíba, professores, funcionários, prestadores de serviço, na pessoa de Franscysmary Nogueira e José Jailto, pela atenção e empenho em proporcionar o bom andamento dos trabalhos experimentais;
Aos professores do Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, na pessoa da Profª Margareth de Fátima Formiga Melo Diniz, pela valiosa contribuição na minha formação acadêmica;
Aos então discentes do Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, em especial, Luciano Augusto de Araújo Ribeiro, pela amizade e companheirismo;
Aos Colegas da linha de pesquisa em Desenvolvimento e Ensaios de Medicamentos, Ana Cláudia Dantas de Medeiros, Ana Flávia Oliveira dos Santos, Antonilêni Duarte Medeiros, Elisana Moura e Hallisson Pires, Fábio Santos Souza, Francisca Maria Souza, Francinalva Dantas de Medeiros, Fabíola e Pablo, Irinaldo Diniz Bazílio Jr, João Paulo Guedes, Lidiane Pinto Correia, Rodrigo Molina, Rodrigo Albuquerque, Louisianny Guerra da Rocha, Márcia Ferraz Pinto, Mônica Oliveira da Silva Simões, Sayonara Maria Lia Fook Meira Braga, pela força, companheirismo e amizade;
A Januária Costa dos Santos Lima, pela amizade, apoio, disponibilidade e colaboração.
Às amigas, Ana Paula Barreto Gomes e Ertha Janine Medeiros Lacerda, pela presença constante, paciência, apoio e incentivo;
Aos companheiros do Laboratório de Bromatologia, Profª Rita de Cássia Queiroga, Elieidy, Carlos Eduardo, Renata Lima, pela atenção, apoio e companheirismo.
A Mônica Tejo, Daniel, Kerly e Ranielly Silveira, irmãos que a vida me deu.
A Inise Machado de Lima e Igor Machado, pela partilha e pela força transmitida diante dos mais diversos sentimentos durante a concretização desse trabalho.
Gomes Magalhães, e cada um dos colegas de trabalho, nas pessoas de Lourdes, Filomena, Pollyana, Gigliola, Dimitri, Wellington, Joselito, João, Angelo, Simone, Gilberto Cerqueira, Marly, Cláudia, Sandra, Guttemberg...pelo apoio, companheirismo, carinho e atenção.
Aos amigos de todas as horas, Katiúscia Barbosa, Samuel, Janaína e Costa, Tia Carmen, Paulo, Vilma, Davi, Fernanda, Drª. Dalva, José Edson e Maria Hilda, Pe. Rui Braga, Pe. Eduardo, Pe. Ribamar, D. Epaminondas Araújo..., verdadeiros presentes de Deus.
À minha família, meus pais Magnólia Pereira de Souza e José Anchieta de Souza (Juca), meus irmãos, José Anchieta de Souza Jr e Emílio José Pereira de Souza, meus sobrinhos, Navarro, Ana Beatriz e Lorena Beatriz, Tia Neném (Aparecida) e Ramos, pelo apoio incentivo e compreensão nos tantos momentos de ausência;
Ao CNPq pelo apoio financeiro.
“
33Como é profunda a riqueza, a sabedoria e a ciência de Deus! Como são insondáveis Suas decisões, e como são impenetráveis Seus caminhos!
36
Porque todas as coisas vêm dEle, por meio dEle e vão para Ele. A Ele pertence a glória para sempre.
Amém.”.
Paulo de Tarso
Carta aos romanos, capítulo XI.
(Século – I, d.C)
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS ... iii
LISTA DE QUADROS ... v
LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIGLAS ... vi
RESUMO ... vii
ABSTRACT ... viii
1. INTRODUÇÃO ... 1
CAPÍTULO I 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1. Plantas com Atividade Ansiolítica ... 3
2.1.1. Erythrina mulungu Linné... 5
2.1.2. Matricaria chamomilla Linné ... 7
2.1.3. Passiflora alata Curtis ... 8
2.2. Fitoterapia ... 10
2.3. Legislação para Fitoterápicos ... 14
2.4. Desenvolvimento Tecnológico e Produção de Fitoterápicos ... 14
2.4.1. Soluções Extrativas e Extratos Secos por Nebulização ... 16
2.4.2. Processo de secagem por Nebulização ... 18
2.4.2.1. Fases do Sistema ... 19
2.4.2.2. Aplicação da técnica de Nebulização ... 22
2.5. A Qualidade dos Fitoterápicos ... 25
2.6. Métodos Analíticos ... 27
2.7. Técnicas Analíticas ... 30
2.7.1. Pirólise ... ... 30
2.7.2. Pirólise Acoplada à Cromatografia Gasosa Capilar e Espectrometria de Massa (Pir-GC/MS) ... 35
2.7.3 Cromatografia ... 36
2.7.4. Cromatografia Gasosa (CG) ... 37
2.7.5. Espectrometria de Massas ... 40
OBJETIVOS ... 43
3. REFERÊNCIAS ... 44
CAPÍTULO II
“TECNOLOGIA ANALÍTICA BASEADA NA PIRÓLISE ACOPLADA À CROMATOGRAFIA GASOSA/ESPECTROMETRIA DE MASSA PARA CARACTERIZAÇÃO E OBTENÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS A PARTIR DE EXTRATOS DE Erythrina mulungu LINNÉ SECOS POR NEBULIZAÇÃO.”... 55 REFERÊNCIAS ... 75
CAPÍTULO III
“TECNOLOGIA ANALÍTICA BASEADA NA PIRÓLISE ACOPLADA À CROMATOGRAFIA GASOSA/ESPECTROMETRIA DE MASSA PARA CARACTERIZAÇÃO E OBTENÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS A PARTIR DE EXTRATOS DE Matricaria chamomilla LINNÉ SECOS POR NEBULIZAÇÃO”... 80 REFERÊNCIAS ... 96
CAPÍTULO IV
“TECNOLOGIA ANALÍTICA BASEADA NA PIRÓLISE ACOPLADA À CROMATOGRAFIA GASOSA/ESPECTROMETRIA DE MASSA PARA CARACTERIZAÇÃO E OBTENÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS A PARTIR DE EXTRATOS DE Passiflora alata CURTIS SECOS POR NEBULIZAÇÃO.”... 99 REFERÊNCIAS ... 124
LISTA DE FIGURAS
CAPÍTULO I
Figura 01 - Erythrina mulungu Linné... 5
Figura 02 - Matricaria chamomilla Linné ... 7
Figura 03 - Passiflora alata Curtis ... 9
Figura 04 - Sistema de Secagem por Spray-Drier de Soluções Extrativas Vegetais 18 Figura 05 - Pirolizador de microforno ... 33
Figura 06 – Pirolizador de Ponto de Curie ... 34
Figura 07 - Pirolizador de Filamento ... 35
Figura 08 - Diagrama esquemático de um cromatógrafo a gás ... 38
Figura 09 - Diagrama esquemático de um espectrômetro de massas de triploquadrupolo (Quatro LC, Waters/Micromass) ... 42
CAPÍTULO II Figura 01 - Alcalóides isolados de Erythrina mulungu Linné ... 57
Figura 02 - Cromatogramas pirolíticos obtidos do extrato seco das folhas de Erythrina mulungu Linné na faixa de temperatura de 350 a 750°C.... 67
CAPÍTULO III Figura 01 – Alguns constituintes químicos isolados de M. chamomilla Linné ... 81
Figura 02 – Cromatogramas pirolíticos obtidos do extrato seco das flores de Matricaria chamomilla Linné na faixa de temperatura de 350 a 650°C ... 89
CAPÍTULO IV Figura 01 - Flavonóides isolados de Passiflora alata Curtis ... 100
Figura 02 - Saponinas de Passiflora alata Curtis: quadrangulosídeo e ácido 3- soforosil oleanóico ... 101
Figura 03 – Cromatogramas pirolíticos obtidos do extrato seco das folhas de Passiflora alata Curtis na faixa de temperatura de 450 a 750°C. ... 115
LISTA DE QUADROS
CAPÍTULO I
Quadro 01 - Classificação Sistemática de Erythrina mulungu Linné ... 06 Quadro 02 - Classificação Sistemática de Matricaria chamomilla Linné ... 08 Quadro 03 - Classificação Sistemática de Passiflora alata Curtis ... 10
CAPÍTULO II
Quadro 01 - Interpretação do cromatograma pirolítico do extrato seco de Erythrina mulungu Linné obtido por CG/EM acoplado ao pirolisador em uma faixa de temperatura de 350 a 750°C, com o auxílio da Biblioteca de Espectros da Willey... 61
CAPÍTULO III
Quadro 01 - Interpretação do cromatograma pirolítico do extrato seco de Matricaria chamomilla Linné obtido por CG/EM acoplado ao pirolisador em uma faixa de temperatura de 350 a 650°C, com o auxílio da Biblioteca de Espectros da Willey... 85
CAPÍTULO IV
Quadro 01 - Interpretação do cromatograma pirolítico do extrato seco de Passiflora alata Curtis obtido por CG/EM acoplado ao pirolisador em uma faixa de temperatura de 450 a 750°C, com o auxílio da Biblioteca de Espectros da Willey... 104
LISTA DE ABREVIAÇÕES
µµ
µµL: microlitro
ANVISA: Agencia Nacional de Vigilância Sanitária
CG/EM: Cromatografia à gás acoplada à espectrometria de massas CLAE: Cromatografia líquida de alta eficiência
E. mulungu: Erythrina mulungu FID: Detector de Ionização por Chama M. chamomilla: Matricaria chamomilla m/z: Razão massa/carga
mL: mililitro mm: milímetro
P. alata: Passiflora alata
Pir-CG/EM: Pirólise Acoplada à Cromatografia Gasosa Capilar e Espectrometria de Massa
RDC: Resolução da Diretoria Colegiada SNC: Sistema Nervoso Central
µm: micrômetro
SOUZA, J.B.P. de - TECNOLOGIA ANALÍTICA BASEADA NA PIRÓLISE ACOPLADA A CROMATOGRAFIA GASOSA/ESPECTROMETRIA DE MASSA PARA CARACTERIZAÇÃO DE EXTRATOS DE Erythrina mulungu LINNÉ, Matricaria chamomilla LINNÉ, E Passiflora alata CURTIS.
Tese de Doutorado - Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos – CCS/LTF/UFPB. (2007) João Pessoa – PB.
RESUMO
A caracterização de extratos secos vegetais nebulizados empregados na produção de fitoterápicos é uma necessidade para a garantia da qualidade do produto final a ser obtido a partir desse produto intermediário. Essa caracterização deve ser rápida, eficiente, permitindo a identificação do maior número de constituintes possível, respeitando a característica de fitocomplexo do material vegetal. O presente trabalho explorou a caracterização de extratos secos neulizados de Erythrina mulungu Linné, Matricaria chamomilla Linné e Passiflora alata Curtis, três plantas farmacologicamente caracterizadas pela atividade sobre o Sistema Nervoso Central e encontradas no mercado em preparações farmacêuticas como calmantes, indutoras do sono entre outras indicações. O presente estudo baseou-se na tecnologia analítica da pirólise acoplada à cromatografia gasosa/espectrometria de massa (Pir-CG/EM) para a obtenção de um perfil pirolítico composto pelos produtos de decomposição obtidos por pirólise, separados por cromatografia gasosa e identificados por espectrometris de massa com auxílio da Biblioteca Espectral Willey. Os extratos secos foram obtidos a partir de soluções extrativas hidroalcoólicas variando de 10 a 90 % adicionados de 10 % de dióxido de silício coloidal em um nebulizador (Spray-Drier). Foram analisados em uma faixa de temperatura de 350 – 750 °C, possibilitando a caracterização constando de 166 compostos químicos obtidos dos extratos secos nebulizados de Erythrina mulungu Linné, 80 de Matricaria chamomilla Linné e 235 de Passiflora alata.
SOUZA, J.B.P. de – Analytical Tecnology Based on Pyrolisis coupled Gas Chromatografy/Mass Spectrometry for Erythrina mulungu LINNÉ, Matricaria chamomilla LINNÉ, E Passiflora alata CURTIS Extracts Characterization.
Tese de Doutorado - Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos – CCS/LTF/UFPB. (2007) João Pessoa – PB.
ABSTRACT
The spray-dried plants extracts characterization employed in the production of phytotherapeutic is a need for ensuring the quality of the final product to be derived from this product intermediary. This characterization has been fast, efficient, allowing the identification of the largest number of constituents possible, respecting the characteristic of phytocomplex of plant material. The present work explored the characterization of spray-dried extracts of Erythrina mulungu Linné, Matricaria chamomilla Linné and Passiflora alata Curtis, three plants characterized pharmacologically by the central nervous system activity and found on the market in pharmaceutical preparations as tranquillizers, inducing sleep among other indications.
This present study was based on analysis of the pyrolysis technology coupled with gas chromatography-mass spectrometry (Pyr-GC/MS) for a pyrolytic profile composed of decomposition products obtained by pyrolysis, separated by gas chromatography and identified by mass spectrometry with the help of Spectral Library Willey. The dried extracts were obtained from extractive solutions hydroalchoolics ranging from 10 to 90% with the addition of 10% of colloidal silic dioxide in a nebulizer (Spray - Drier).
They were examined in a temperature range of 350-750 °C of the spray-dried extracts, showing the characterization with 166 chemical compounds of Erythrina mulungu Linné, 80 of Matricaria chamomilla Linné and 235, Passiflora alata extracts.
1. Introdução
A crescente procura por medicamentos fitoterápicos tem despertado o interesse da indústria farmacêutica e a preocupação dos órgãos reguladores da saúde, com eficácia a segurança e a qualidade desses produtos. Na visão atual o produto fitoterápico é um medicamento tecnicamente elaborado através de processos tecnologicamente adequados.
Segundo a legislação vigente (RDC 48/2004/ANVISA), essa definição deixa entrever que a transformação de uma planta em medicamento deve ter como objetivo a preservação da integridade química e farmacológica de vegetal, garantindo a constância de sua ação biológica e a segurança de utilização, além de proporcionar sua administração que atenda as necessidades de dosagem adequadas à atuação terapêutica.
Para tanto, a produção de fitoterápicos pressupõe a realização de estudos de desenvolvimento e o estabelecimento dos procedimentos e etapas adequadas de processamento, objetivando a produção de produtos farmacêuticos adequados, de acordo com os conceitos atuais de qualidade para o cumprimento de requisitos pré- estabelecidos que conduzam à sua total adequabilidade ao fim a que se destinam.
Para que a qualidade desses produtos seja garantida, são necessários métodos analíticos capazes de avaliar a integridade da composição desde as matérias-primas, produtos intermediários até o produto acabado. Atualmente, a escolha de métodos analíticos baseia-se, inicialmente, na escolha de marcadores, substâncias ou grupo de substâncias, preferencialmente responsáveis pela ação farmacológica. Com o entendimento do fitoterápico como fitocomplexo, a tendência no campo das metodologias analíticas, é o desenvolvimento de métodos capazes de fornecer uma avaliação mais abrangente da composição do produto, de forma a se aproximar ao máximo da composição que melhor refletiria a ação terapêutica do produto. Essa é a proposta da utilização da pirólise acoplada à cromatografia gasosa/espectrometria de massas para a caracterização dos extratos secos de Erythrina mulungu, Matricaria chamomilla e Passiflora alata, matérias-primas utilizadas na produção de diversas formulações comerciais utilizadas no tratamento de transtornos do sistema nervoso central.
Capítulo I
2. Revisão da Literatura
2.1. Plantas com atividade ansiolítica
Há uma tendência mundial do uso de plantas em preparações de origem vegetal como recurso terapêutico influenciado por fatores culturais, econômicos e sociais.
Atualmente, existem vários fitoterápicos industrializados contendo material vegetal individual ou em associações com indicações para insônia, stress e ansiedade. No nosso trabalho, foi utilizado material de três espécies vegetais utilizadas em preparações fitoterápicas industriais, cujos estudos anteriores apontam para comprovação de suas atividades biológicas sobre o sistema nervoso central.
A despeito dos grandes avanços no campo da terapêutica médica, os estudos realizados pelo Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos (National Institute of Mental Health, Betesda, USA – NIMH), revelaram um alarmante aumento das desordens do Sistema Nervoso Central (SNC) ralatadas, sendo a ansiedade e a insônia, as duas principais. (MURRAY e LOPEZ, 2001; NIMH, 2001). Um dado do NIMH relata a ansiedade irá acometer sete de cada dez indivíduos, por volta do ano 2.020, somente nos Estados Unidos. Também os países em desenvolvimento, 4/5 da população mundial, irá passar por uma dramática mudança nas necessidades de cuidados com a saúde da população, como as desordens relacionadas à ansiedade ultrapassarão seus tradicionais inimigos, as doenças infecciosas (CHERR, 1999; ZAL, 2000).
Ansiedade é uma das desordens mentais mais comuns que afetam a espécie humana. Sua prevalência têm aumentado nos últimos anos, devido ao tenso estilo de vida imposto aos homens pela atmosfera competitiva e desumana impregnada no dia-a- dia. (DHAWAN et al., 2001).
Durante as últimas duas décadas, a farmacoterapia com drogas psicoativas foi reconhecida como sendo a mais eficaz para o controle da ansiedade, do estresse e dos distúrbios do sono. Entretanto, o uso prolongado das drogas psicotrópicas conduz a uma variedade de efeitos colaterais autonômicos, endócrinos, alérgicos, hematopoiéticos e neurológicos. Além disso, tais agentes aliviam primeiramente os sintomas e oferecem um efeito paliativo de uma natureza provisória. (HANDA, 1995).
Substâncias ansiolíticas, principalmente o grupo dos benzodiazepínicos ocupam um notável posto entre as drogas mais utilizadas pelo homem (UHLEMHUNT et al.,
1999, HIGGINS et al, 2000). As principais razões apontadas para a prescrição foram:
insônia, depressão, ansiedade, queixas somáticas, sintomas de dor e sintomas de estresse (LUDERER 1995, MANT 1996, ARGYROPOULOS e NUTT, 1999).
Contudo, as drogas ansiolíticas têm uma razão risco/benefício desfavorável, pois produzem aminésia, dependência, síndrome de abstinência, reações paradoxais em humanos e diminuição das funções psicomotoras (LADER and MORTON, 1991; KAN et al.,1997; SCHWEIZER and RICKELS, 1998). Estes sintomas podem levar ao aumento da possibilidade de acidentes automobilísticos e de fraturas (BARBONE, et al.,1998; PIERFITTE et al., 2001).
Também, foi observado que fatores como idade acima de 45 anos, consumo por período maior que um ano, a farmacologia da droga, fatores intrínsecos ao paciente, distúrbios de personalidade, insônia crônica, doenças crônicas, histórico prévio de dependência a substâncias estão associados à dependência a essas drogas e à síndrome de retirada. (SONAVANE et al., 2002).
Como a presença dos fatores etiológicos responsáveis pela ansiedade e tensão não têm expectativa de diminuição, há uma necessidade e um interesse grande na busca para agentes novos e outras terapias com menor potencial para indução de reações adversas (CARLINI, 2003).
As pessoas, em geral, em busca de segurança, economia e eficácia no tratamento da ansiedade, tensão e estresse, estão começando a escolher produtos fitoterápicos e outras alternativas de tratamento (NEWELL et al., 1996). Com essa visão, várias plantas têm um grande campo na exploração clínica (DHAWAN, et al., 2004).
Desde tempos antigos algumas plantas têm sido utilizadas com tais propósitos.
Hoje o uso desses extratos está ganhando aceitação de médicos e pacientes. Embora para a maioria das plantas, os dados químicos e farmacológicos sejam ainda incompletos e seus princípios ativos ainda não identificados. (CARLINI, 2003).
As terapias com plantas medicinais podem ser consideradas como medicinas alternativas ou complementares e a busca de plantas medicinais para doenças psiquiátricas progrediu significativamente na década passada (ZHANG, 2004). Isto é refletido no largo número de ervas medicinas cujo potencial psicoterapêutico foi avaliado em uma variedade dos modelos animais.
Esses estudos fornecem suporte para o desenvolvimento de medicamentos fitoterápicos, levando à necessidade de estudos e desenvolvimento de métodos de controle da qualidade. Uma vez que o consumo de medicamentos com base em plantas
medicinais apresenta várias dificuldades, que vão desde a identificação correta do material botânico utilizado, à inexistência de estudos de segurança, eficácia e qualidade de grande parte das plantas utilizadas (ROCHA, 2004).
Entre tais plantas, Erythrina mulungu, Matricaria chamomilla e Passiflora alata, já são encontradas no mercado em preparações farmacêuticas, merecendo especial atenção.
2.1.1. Erythrina mulungu Linné
“Dizer que alguém merece chá de mulungu é publicidade bastante em diagnóstico psicopático. Na sombra do mulungu não brincam crianças e sim meninos já taludos. A penumbra da árvore enfraquece, debilita, esgota. Por isso tranqüiliza os
candidatos sôfregos da insanidade.”
Luís da Câmara Cascudo (l97l).
Figura 01: Erythrina mulungu Linné, destaque da árvore em período de floração e detalhes das folhas.
Fonte. http://www.pl.barc.usda.gov/usda_plant/plant_detail_a.cfm?plant_id=211 http://www.dierbergertropicais.com.br/luisbacher/albuns/arvores/pages/Eugenia%20mul ungu_jpg.htm
Erythrina mulungu Linné é árvore de porte médio, casca avermelhado fulva, grossa e sulcada, ramos expandindo-se em copa ampla, com espinhos triangulares,
compressos, fulvas; folhas largamente pecioladas, trifolioladas; folíolos largos, rombóides; racemos laterais, recurvos, com mais ou menos 30 cm de comprimento;
pedúnculo, arredondado, quando novo com pêlos tenuíssimos; pedicelos ternados, glabros vermelhos, com 4 cm de comprimento; cálice largo, truncado; flores vermelhas, estandarte amplo, recurvo, com 4-5 cm de comprimento, corena lanceolada, falciforme, asas minúsculas, ovário piloso (CORRÊA, 1984).
Árvore eminentemente ornamental, presta-se para arborização de jardins e parques. Na época de floração (junho-agosto) perde quase totalmente as folhas, cobrindo-se de flores intesamente rubras. É planta calmante das tosses nervosas, provocadora do sono e útil nas doenças do fígado. A madeira fornece quando seca, 68,16 % de fibras, sendo, pois, de alta importância para a indústria do papel (CORRÊA, 1984).
Quadro 01 - Classificação Sistemática de Erythrina mulungu Linné Classificação Científica
Reino Plantae
Divisão Magnoliophyta
Classe Magnoliopsida
Ordem Fabales
Família Leguminosae-Papilionaceae
Subfamília Faboideae
Gênero Erythrina
Espécie Erythrina mulungu L.
Sinonímia Científica Erythrina verna
Corallodendrum mulungu Kuntze
Sinonímia Popular Mulungu, suína, amansa-senhor, capa-homem, canivete, bido-de-papagaio, murungu, sapatinho-de-judeu, sananduva, corticeira, eritrina.
2.1.2. Matricaria chamomilla Linné
A camomila é uma planta herbácea anual que alcança, em média, de 10 a 30 cm de altura, é ereta, tem estames alternados e caules delgados, rasteiros e muito ramificados. Apresenta folhas bem recortadas e flores miúdas, semelhantes a margaridas brancas com o miolo amarelo, exalando um perfume delicado (OLIVEIRA, et al.,1991).
Figura 02: Matricaria chamomilla L. Detalhe dos capítulos florais.
Fonte. http://laherbloguisteria.blogspot.com/2007/05/flor-de-manzanilla.html e http://www.ag-network-chile.net/Medicinal%20Herbs.htm
Apresenta-se como capítulos longamente cônicos, com flores marginais linguladas e femininas, em número de dez a vinte, em geral, com 6 a 9 mm oblonga, tridenteada no vértice e percorrida por quatro nervuras. As flores internas ou do disco são hermafroditas numerosas, em média com 2 mm de comprimento de corola amarela tubulosa, pentadenteada e mostram cinco estames com as anteras unidas; do tubo sobressai a ponta do estilete com dois estigmas recurvados. Todas as flores aparecem sem papo. O receptáculo é nu, cônico, medindo até 6 mm de comprimento, desprovido de palhetas e oco no seu interior. O invólucro é côncavo e formado de três fileiras de brácteas, cujo número varia de vinte a trinta. As brácteas são lanceoladas, obtusas, amareladas, largamente escariosas, inteiras no vértice e atigindo 2,5 mm de comprimento (OLIVEIRA, et al.,1991).
Quadro 02 - Classificação Sistemática de Matricaria chamomila Linné Classificação Científica
Reino Plantae
Divisão Magnoliophyta Classe Magnoliopsida
Ordem Asterales
Família Asteraceae Gênero Matricaria
Espécie Matricaria chamomilla L.
Sinonímia Científica
Chamomilla vulgaris Gray
Chrysantemum chamomilla (L.)Bernh.
Matricaria kochiana Sch. Bip.
Matricaria recutita var kochiana (Sch. Bip.) Greuter
Sinonímia Popular Chamomilla, camomila-comum, macela-nobre, camomila- vulgar, camomila-da-alemanha, Chamomile
2.1.3. Passiflora alata Curtis
A espécie P. alata é aparentemente originária da região leste do Brasil, mas encontra-se largamente distribuída em várias regiões, da Amazônia até São Paulo.
Conforme a região, recebe os mais diversos nomes populares, conforme descrito no quando abaixo.
Trepadeira com caule quase quadrangular, estreitamente alado, glabro; folhas oval-oblongadas, ou ovais, agudas, glabras, de 11-18 cm de comprimento e 8-10 cm de largura, na face brilhantes e no verso pálidas; pecíolo de 2,5-3 cm de comprimento nas folhas adultas, na parte superior profundamente sulcado, nas margens com 2-4 glândulas sésseis dispostas aos pares; estípulas pequenas, foliáceas, 2-3 vezes mais curtas do que os pecíolos; flores pendentes, abertas com 11-17 cm de diâmetro; sépalas sub-carnosas, oblongo-obtusas, no verso perto do ápice, coniculadas, semelhante, por fora alvacentas e por dentro vermelhas, nas bases espessadas; corona da fauce filamentosas e filamentos pluriseriados e distintos; exteriores carnosas, mais longas de que as pétalas e transversalmente listradas de roxo e no ápice roxas, os interiores
pequenos, dentiformes; fruto ovóide, obovóide ou piriforme, glabro de 8-11 cm de comprimento e 5 cm de espessura na parte mais larga, na base e ápice um tanto escavados.
Figura 03: Passiflora alata. Detalhes das folhas, flor e fruto.
Fonte. http://www.passiflora.it/alata.htm
http://www.floratoskana.de/images/Passiflora_alata_g.jpg
Quadro 03 - Classificação Sistemática de Passiflora alata Curtis.
Classificação Científica
Reino Plantae
Divisão Magnoliophyta
Classe Magnoliopsida
Ordem Violales
Família Passifloriaceae
Gênero Passiflora
Espécie Passiflora alata Curtis Sinonímia Científica Passiflora alata Dryander
Passiflora alata var. latifolia (DC.) Mast., Passiflora latifolia DC.
Passiflora phoenicia Lindl.
Sinonímia Popular Flor-da-paixão, maracujá-açú, maracujá-amarelo, maracujá-comprido, maracujá-comum-de-refresco, maracujá-mamão, maracujá-melão, maracujá-silvestre, maracujá-suspiro, passiflora, maracujá-grande; fragant granadilla, winged-stem passiom flower, passiflore à tiges ailées
2.2. Fitoterapia
O uso de plantas medicinais pelo homem data de épocas remotas, quando estes as utilizavam como fonte de alimentação e para cura de seus males. O uso de vegetais perde-se no tempo, na história do ser humano. O consumo de plantas medicinais teria sido a primeira forma de uso de medicamento que se tem notícia. Paulatinamente o conhecimento empírico vem se associando ao científico como forma de permitir o uso seguro dos agentes fitoterápicos.
Mesmo após o sucesso da quimioterapia moderna, ainda persiste a utilização de plantas medicinais pelo homem com fins terapêuticos. O século vinte foi um triunfo para a indústria farmacêutica dominada pela síntese química, que substituiu os extratos
naturais por moléculas sintéticas que muitas vezes não guardam relação estrutural óbvia com produtos naturais (RASKIN et al., 2002). Ainda assim, um grande número (estimado em cerca de 50% em 1991) dos medicamentos de origem sintética é baseado em um precursor que é um produto natural, ou contém um farmacóforo que é derivado de um produto natural (BALANDRIN et al., 1993).
A Organização Mundial de Saúde estima que 80% da população depende da medicina tradicional para suas necessidades básicas de saúde, e que quase 85% da medicina tradicional envolve o uso de plantas medicinais, seus extratos vegetais e seus ativos (CALIXTO, 2000).
No Brasil se estima a existência de cerca de 60 mil espécies de um total de mais de 155 mil reconhecidas entre as angiospermas tropicais (GIULIETTI et al., 1990;
PRANCE, 1977). A necessidade de se explorar racionalmente esta biodiversidade fez crescer o interesse por áreas do conhecimento como a Química de Produtos Naturais, com linhas de pesquisa como Fitoquímica, Metodologia Analítica, Atividade Biológica, Ecologia Química, Síntese, Biotransformação, Biotecnologia, Quimiossistemática, Produtos Naturais Marinhos e Química de Microorganismos (PINTO et al., 2002).
Toda esta biodiversidade favorece o desenvolvimento de novos fármacos a partir de produtos de origem natural, como foi relatado no Relatório Anual de Química Medicinal (Annual Reports of Medicinal Chemistry) de 1984 a 1997, que indicou que 60% das drogas aprovadas e pré-aprovadas pelo FDA (Food and Drug Administration) são de origem natural (PINTO et al., 2003).
Apesar do sucesso que a indústria farmacêutica acumulou ao longo do século passado, dados recentes têm mostrado que atualmente as grandes indústrias farmacêuticas enfrentam uma crise sem precedentes. Assim, de 1996 à 2001, o número de novas substâncias químicas aprovadas (NCE, “new chemical entities”) diminuiu em 50%, apesar do gasto em pesquisa e desenvolvimento ter aumentado em quase 40%.
Estima-se que para atender às expectativas de investidores e manter uma taxa anual de crescimento de 10%, a indústria farmacêutica deve aprovar, em média, 4 novas moléculas/ano, e cada uma delas deve alcançar vendas de cerca de 350 milhões de dólares/ano. Em 1996, menos de 1/4 de todas as moléculas aprovadas atingiram este nível de lucratividade (BOLTEN et al., 2002). As razões de tal dificuldade são variadas.
Em primeiro lugar, as indústrias se encontram atualmente sob um ambiente regulatório mais rigoroso e exigente, o que torna a aprovação de um novo fármaco um processo muito mais arriscado. Baseado em grande medida nos desastres do passado, as agências
regulatórias passaram a ser mais exigentes com os testes clínicos, exigindo, por exemplo, que se estude o efeito de uma molécula em determinadas subpopulações.
Outro fator, e talvez o mais importante é a complexidade das doenças para as quais terapias satisfatórias ainda não são disponíveis e que têm amplo mercado em potencial. Estas são geralmente doenças crônicas e multifatoriais, que quando comparadas à doenças infecto-parasitárias por exemplo, apresentam uma fisiopatologia muito mais complexa. Neste grupo encontram-se, por exemplo, o câncer, diabetes, doença coronariana, hipertensão, depressão entre outras.
Esta dificuldade em se desenvolver terapias significativamente melhores que as atualmente disponíveis para doenças crônico-degenerativas, contrasta com o grande aumento no número de alvos moleculares conhecidos para estas doenças, que foi em grande parte possibilitado pelos avanços em biologia molecular e pelo sequenciamento do genoma humano. Para superar estas dificuldades, a indústria farmacêutica tem investido massivamente em estratégias e tecnologias que possam aumentar as chances de sucesso no desenvolvimento de novos medicamentos. Exemplos de tais tecnologias são a química combinatorial, técnicas de screening biológico rápido (high throughput screening) e técnicas computacionais que tentam prever o perfil de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade de novos protótipos de fármacos ainda no processo de desenvolvimento, sempre no sentido de diminuir as chances de falha em fases mais avançadas (ALVAREZ, 2004).
A crença relativamente disseminada na indústria farmacêutica de que a química combinatorial deveria ser a solução para a busca de novos fármacos, levou ao fechamento pela maioria das indústrias, de seus programas de prospecção de produtos naturais como fontes de novas substâncias farmacologicamente ativas, uma vez que o isolamento de novos produtos naturais que possam ser ou originar novos medicamentos foi considerado um processo improvável, caro e lento frente à possibilidade da síntese paralela de milhares de moléculas oferecida pela química combinatorial (ALVAREZ, 2004).
Mesmo com o crescimento da indústria farmacêutica e o impacto que esta teve no tratamento de doenças e na sua prevenção - principalmente para a população de países desenvolvidos - a fitoterapia é uma forma de medicina alternativa que se encontra em expansão mesmo nos países desenvolvidos, enquanto que nos países em desenvolvimento ela é em muitos casos a única opção disponível (CAPASSO et al., 2000).
O uso de plantas com finalidades terapêuticas é uma prática comum no Brasil, que tem sido transmitida através das gerações, com origem na cultura indígena (SIMÕES et al., 2001), misturando-se posteriormente com as tradições européias e africanas, e constituindo o atual conhecimento popular. Este conhecimento tem despertado o interesse nacional e internacional pelo potencial terapêutico e econômico que representa (BERG, 1993), já que o Brasil possui a maior floresta equatorial e tropical úmida do planeta, com uma grande diversidade de solos e climas que favorecem a riqueza e variedade de tipos de vegetação e espécies de flora distribuídas nos diversos ecossistemas (DIAS, 1995).
Nos últimos anos, este aumento na busca por alternativas terapêuticas fez crescer o mercado mundial de fitoterápicos, tanto entre os países desenvolvidos, quanto entre aqueles em desenvolvimento, onde em muitos casos esta é a única opção terapêutica disponível (CAPASSO et al., 2000). Este mercado movimenta atualmente cerca de 22 bilhões de dólares por ano. Nos Estados Unidos, estima-se que as vendas de produtos fitoterápicos em 1999 tenham alcançado 5 bilhões de dólares, enquanto as vendas na União Européia neste mesmo ano alcançaram 7 bilhões de dólares (CALIXTO, 2000), sendo a Alemanha o maior mercado mundial de fitoterápicos (PINTO et al., 2002).
Entretanto os gastos com investimento em pesquisa e desenvolvimento não ultrapassam 15% desses valores (DICKSON et al., 2004).
As razões que levaram a esta expansão, mesmo com o aparente sucesso que a indústria farmacêutica teve no século passado, estão relacionadas a uma mudança de paradigma, devido à falta de avanço das terapias convencionais em tratar doenças crônicas ou de fisiopatologia multifatorial. Porém isso pode levar à uma falsa percepção de que a fitoterapia seja sempre uma opção terapêutica natural e segura, o que leva muitas vezes à auto-medicação (RASKIN et al., 2002).
Embora disseminada, a crença na inocuidade dos produtos fitoterápicos devido a serem produtos “naturais” é perigosa, pois muitas espécies de plantas produzem metabólitos tóxicos, ou que podem interagir com medicamentos alopáticos. Além disso, condições inadequadas de produção e armazenamento da matéria-prima vegetal, assim como a adulteração pode levar a fitoterápicos com contaminantes que oferecem considerável risco à saúde, como metais pesados e aflatoxinas.
A medicina tradicional chinesa, por exemplo, utiliza-se de muitas espécies vegetais potencialmente tóxicas na preparação de seus medicamentos. Deng (DENG,
2002) lista várias preparações da medicina chinesa que têm provocado intoxicações agudas.
2.3. Legislação para Fitoterápicos
No Brasil, o registro de fitoterápicos é realizado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e regido pela Resolução da Diretoria Colegiada número 48 (RDC 48), de 16 de Março de 2004 (BRASIL, 2004), que visa atualizar a normatização do registro de medicamentos fitoterápicos. Esta resolução define medicamento fitoterápico como: “Todo medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. Sua eficácia e segurança são validadas através de levantamentos etnofarmacológicos de utilização, documentações tecnocientíficas em publicações ou ensaios clínicos fase 3. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que, na sua composição, inclua substâncias ativas isoladas, de qualquer origem, nem as associações destas com extratos vegetais”.
A RDC 48 da ANVISA estabelece a necessidade de um controle de qualidade adequado para os medicamentos fitoterápicos, que assegure tanto a sua eficácia quanto a ausência de toxicidade. A resolução estabelece ainda a necessidade de controle da matéria-prima vegetal, que obviamente constitui uma das mais importantes etapas do controle de qualidade, com influência direta na qualidade do produto final. Portanto, faz-se necessário a identificação botânica do material vegetal, cultivo e coleta em condições adequadas, pré-tratamento e armazenamento correto, a fim de garantir que o material vegetal seja cultivado e colhido em condições e na época em que os constituintes químicos estejam mais abundantes.
2.4. Desenvolvimento Tecnológico e Produção de Fitoterápicos
Os fitoterápicos são medicamentos obtidos a partir de matérias-primas exclusivamente vegetais, com finalidades profiláticas, paliativas, curativas ou de diagnóstico. Geralmente um fitoterápico contém uma mistura complexa, consistindo em diferentes produtos do metabolismo primário como os triglicérideos (gorduras vegetais) e carboidratos, sais minerais, vitaminas, corantes e clorofilas, e substâncias do
metabolismo secundário, que são biologicamente ativas como os flavonóides, alcalóides, terpenos, etc.
As drogas, sejam de origem natural ou sintética, raramente são administradas na sua forma bruta, ou na forma de substâncias químicas puras (YORK, 2005). Este fato pode se justificado pela baixa dosagem das drogas usadas atualmente, o que exclui a possibilidade de obtenção de doses adequadas e seguras sem que a droga seja processada. Isso envolve matérias-primas que podem ter graus de processamento variáveis, como a planta na forma de pó, extratos da planta obtidos por maceração exaustiva ou extração à quente (Soxhlet por exemplo), ou formas mais elaboradas como liofilizados ou extratos secos nebulizados (Spray Drying).
Portando a administração de agentes terapêuticos necessita de sua incorporação em uma forma farmacêutica caracterizada normalmente pelo seu estado físico de apresentação, constituída de componentes farmacologicamente ativos e de adjuvantes farmacêuticos. Podendo variar desde soluções relativamente simples até sistemas de liberação complexos, dependendo do uso apropriado de adjuvantes e excipientes (YORK, 2005).
Desta forma entende-se por medicamento ou forma farmacêutica, um meio de administrar um agente terapêutico de maneira segura, eficiente, reprodutível e prática ao organismo (YORK, 2005).
Portanto, a visão atual de medicamento fitoterápico é de um produto elaborado a partir de matérias-primas exclusivamente vegetais, através de processos tecnologicamente adequados. Segundo a RDC 48/2004/ANVISA (BRASIL, 2004), essa definição deixa antever que a transformação de uma planta em medicamento deve ter como objetivo a preservação da integridade química e farmacológica do vegetal, garantindo a constância de sua ação biológica e a segurança de utilização.
A produção de fitoterápicos pressupõe que estudos de desenvolvimento tenham sido realizados anteriormente, estando procedimentos e etapas de processamento devidamente estabelecidas, objetivando a produção de produtos farmacêuticos adequados, de acordo com os conceitos atuais de qualidade, que são o nível de satisfação de produtor e usuário do medicamento e o cumprimento de requisitos pré- estabelecidos que conduzam à sua total adequabilidade ao fim a que se destinam.
(TOLEDO, et al.,2003).
O desenvolvimento tecnológico de um produto fitoterápico exige estudos em diversas áreas de conhecimento, isto pressupõe, obrigatoriamente, o trabalho
multidisciplinar uma vez que envolve conhecimentos botânicos, agronômicos, etnofarmacológicos, etnobotânicos, farmacológicos, fitoquímicos, farmacognósticos, médicos e de tecnologia farmacêutica, entre outros. Lembrando que a cadeia de desenvolvimento de fitoterápicos tem, normalmente, como ponto de partida o conhecimento popular (TOLEDO, et al,.2003)
O nosso trabalho explora a qualidade de extratos vegetais secos por aspersão (nebulizados). Tal material vêm sendo utilizado tanto como produtos finais, quanto intermediários na obtenção de diferentes formas farmacêuticas (VASCONCELOS, 2004).
2.4.1. Soluções extrativas e extratos secos por nebulização
Uma etapa importante na preparação de um medicamento de origem vegetal é a operação de extração. Freqüentemente são empregadas misturas de solventes, tais como etanol, metanol ou acetona com água, com o objetivo de aumentar o rendimento na extração das substâncias de interesse, baseando-se, principalmente, na sua solubilidade e estabilidade (VOIGT, 1993).
Define-se secagem como a operação usada para a remoção ou eliminação de um líquido volátil que contém um substrato não volátil de um material por aplicação de calor, o que se consegue por transferência de um líquido a partir de uma superfície para uma fase gasosa insaturada (LACHMAN et al, 2001;CASEDEBAIG et al., 1989a).
Ainda, a secagem consiste em diminuir a atividade da água através da eliminação da mesma, e é um método de preservação de produtos biológicos, uma vez que não envolve tratamento por aquecimento severo, e permite estocagem a uma temperatura ambiente (SCHUCK, et al., 2005)
Grandes quantidades de produtos líquidos (leites desnatados e comuns, frações resultantes de filtração por membrana e separação cromatográfica) são secas de forma a produzir rações, alimentos e ingredientes. A maioria desses pós é seco pela técnica de nebulização (SCHUCK et al., 2005).
A tecnologia de secagem por nebulização pode ser realizada utilizando – se o aparelho Spray Drier, que permite a passagem de uma solução pré – formulada num sistema previamente aquecido a uma temperatura estabelecida anteriormente.
Por meio da atomização de líquidos em pequenas gotículas, o secador do nebulizador, permite uma elevada área superficial para a transferência de massa e calor.
Os líquidos são aspergidos no meio de uma corrente de ar aquecido, de modo que cada gotícula seca firma uma partícula sólida individual (AULTON, 2005).
Spray Drying – secagem do pó por nebulização ou aspersão – é o processo industrial mais extensamente utilizado que envolve formação e secagem de partículas. É altamente adequado para a produção contínua de sólidos secos, seja na forma de pós, granulados ou aglomerados, a partir de soluções, emulsões ou suspensões.
Conseqüentemente, A nebulização é um processo ideal no qual o produto final obedece a padrões de qualidade relacionados à distribuição do tamanho de partícula, do índice de umidade residual, densidade do pó, e forma das partículas (MEDEIROS, 2006).
É uma forma eficiente de secagem devido à grande área superficial disponível para aquecimento e transferência de massa como resultado da atomização do líquido em pequenas gotículas da ordem de algumas centenas de mícrons (FARID, 2003).
Ainda, a técnica é largamente utilizada na manufatura de muitos produtos industriais, como: alimentos instantâneos, detergentes para roupas, cerâmicas, e produtos agroquímicos; o crescimento no setor farmacêutico deve-se às inúmeras vantagens em relação às tecnologias que utilizam várias etapas de processo e competem com as tecnologias de redução de partícula (MEDEIROS, 2006).
Os produtos secos por nebulização (nebulizados) são facilmente reconhecíveis, sendo de aparência uniforme. As partículas apresentam uma forma característica de esferas ocas, algumas vezes com um pequeno orifício, que resulta do processo de secagem. À medida que a gotícula entra na corrente de ar aquecido, é seca pelo lado externo, formando uma crosta externa, remanescendo ainda líquido no interior. Esse líquido evapora e o vapor formado internamente escapa, forçando a passagem e formando o orifício na esfera (AULTON, 2005).
Na indústria farmacêutica, a utilização de adjuvantes farmacotécnicos apropriados, juntamente com a tecnologia de spray drying, representa um passo importante na garantia da estabilidade e qualidade de extratos de plantas. Isto se deve ao fato de que os adjuvantes podem conseqüentemente, influenciar na biodisponibilidade dos produtos (MACÊDO, et al., 2001).
2.4.2. Processo de secagem por nebulização (Spray Drying)
A nebulização baseia-se na secagem de líquidos e suspensões, por divisão destes em finas gotículas, dentro de uma torre de secagem munida de ar quente circulante (MASTERS, 1978; BASSANI et al.,1990).
Figura 04: Sistema de Secagem por Spray-Drier de Soluções Extrativas Vegetais. (1) Agitação e aquecimento, (2) Amostra, (3) Bomba, (4) Tubo de amostra, (5) Atomizador, (6) Desbloqueador, (7) Câmara de aquecimento, (8) Agulha injetora, (9) Câmara de secagem, (10) Ciclone, (11) Tubo de exaustão, (12) Tubo coletor da amostra.
O processo de secagem por nebulização tem como mecanismo a aspersão de uma forma líquida de uma determinada substância através de um jato que passa por um sistema fechado no qual a temperatura previamente programada para aquecer promove a retirada da água e / ou solvente rapidamente, depositando assim, a forma de pó em finas partículas do produto seco (MEDEIROS, 2006a).
Para aquecer o sistema, promove-se a ativação de um fluxo de gás (geralmente o ar) que ao circular pelo aparato eleva a temperatura do mesmo, com isso, ocorre a
evaporação do líquido presente na amostra, bem como um fluxo livre da amostra seca, e ainda, pode-se controlar o tamanho das partículas secas (MEDEIROS, 2006a).
Dentre as variáveis do processo de secagem, pode-se dizer que são de suma importância: a razão de evaporação e a distribuição do tamanho da partícula do produto seco.
A razão de evaporação e a diferença de temperatura do processo (temperaturas de entrada e de saída do sistema) determinam a quantidade de ar necessário para secar a amostra, que por sua vez, determina o tamanho da partícula seca. Quanto maior for a temperatura de secagem da amostra, menor será o fluxo de ar necessário para o processo (MEDEIROS, 2006a).
Segundo Medeiros (2006a), o processo de secagem dá-se por uma única etapa. E os componentes do sistema podem ser visualizados a seguir:
2.4.2.1. Fases do sistema a) Atomizador
A atomização ou redução do tamanho de partículas consiste em produzir gotículas de tamanho e área superficial específicos, assim, esta é uma etapa crítica da secagem por nebulização. É justamente a razão de atomização, juntamente com as condições estabelecidas no processo, que controla o grau de secagem das partículas, e com isso, controla também o tempo de residência das partículas na câmara de secagem.
Dentre as técnicas de atomização, podemos citar:
1) Atomização por jato pressurizado – o jato de aspersão do líquido forma-se através da força que o fluido exerce para passar através do pequeno orifício de atomização; a energia requerida para tal processo é suprida por uma bomba alimentadora. Por este processo, é possível obter uma distribuição de tamanho de partículas de diâmetros diminutos, assim, é bastante indicado quando a minimização do diâmetro da partícula é requerida. Ainda, o tamanho de partícula obtido é uma função do fluxo do líquido aspergido através do jato e também do diâmetro do orifício do jato de atomização.
2) Atomização por jato de fluido duplo – o jato de aspersão forma-se quando a amostra líquida juntamente com o gás comprimido passa através do orifício do jato
aspersor. A energia requerida para a atomização é provida pelo gás comprimido, que geralmente é o ar.
Neste processo, são geradas partículas de diâmetros maiores e a média dos tamanhos das partículas produzidas é em função do fluxo do jato de aspersão, e também da razão e pressão exercidas pelo ar.
3) Atomização centrífuga – o jato de aspersão é formado pela passagem da amostra líquida através de um disco rotatório, a energia requerida para isto é fornecida pelo motor do atomizador. São obtidas partículas de diâmetros maiores, o que é determinado em função do diâmetro do disco rotatório e das rotações por minuto do mesmo.
b) Fluxo de ar / gás
O fluxo de ar ou gás utilizado no processo serve para promover o aquecimento do sistema, pois à medida que a temperatura aumenta, faz com que o ar aqueça e circule por todo sistema, aquecendo o mesmo.
A amostra aspergida e o ar quente misturam-se durante a atomização, o que é bastante importante, pois isto influencia na evaporação, no controle do tamanho de partícula, na densidade da amostra e na degradação pelo calor. A velocidade, a orientação e a forma como o fluxo de ar quente ocorre vão influenciar no processo.
Os tipos de fluxo existentes no processo de secagem são:
1) Fluxo co-corrente – neste tipo de fluxo, tanto o jato de aspersão, quanto o fluxo de ar movimentam-se para baixo na câmara de secagem, e a amostra é aspergida no fluxo de ar quente, o que aumenta a razão de secagem instantânea.
2) Fluxo contra-corrente – a amostra aspergida e o fluxo de ar têm movimentos de sentidos opostos, ou seja, a amostra movimenta-se para baixo na câmara de secagem, e o fluxo de ar movimenta-se para cima; isto faz com que as partículas produzidas tenham um maior tamanho, pois o movimento contrário do fluxo em relação à amostra aumenta o tempo de queda da partícula, permitindo com isso, um tempo extra de secagem.
3) Fluxo misto ou fluxo de fonte – o ar quente movimenta-se para baixo na câmara de secagem e a amostra é aspergida para cima da mesma, ao encontrar o ar quente, a amostra é seca e desce juntamente com o ar quente na câmara de secagem.
Como foi visto anteriormente, a mistura do fluxo de ar ou gás com a amostra pode ocorrer de várias formas. Os tipos de fluxo podem ser realizados de forma lenta, ou turbulenta. A escolha de um ou outro tipo de fluxo varia de acordo com o objetivo desejado, assim, se a secagem é o único objetivo, por exemplo, é melhor aplicar um fluxo mais rápido; se o importante é o tamanho da partícula seca, então é desejável utilizar um fluxo mais lento.
O fluxo de mistura lento é utilizado quando é importante a minimização do tamanho da partícula, pois como a velocidade de mistura da solução aspergida com o gás é menor no momento da atomização, ocorre uma maior secagem da partícula, permitindo obter uma distribuição de tamanho menor da mesma.
Já um fluxo de mistura rápido permite uma secagem instantânea da gotícula aspergida, produzindo com isso, uma distribuição de tamanho de partículas maiores, isto porque a turbulência gerada faz com que as gotículas aspergidas circulem mais rápido na câmara de secagem.
c) Separação das partículas do pó seco
As partículas do pó seco são continuamente depositadas na parte inferior do sistema de secagem por nebulização. O movimento do fluxo de ar quente empurra as partículas secas na direção de um ciclone, ou ainda em alguns tipos de aparato, existem filtros de separação das partículas secas.
A separação primária da amostra seca ocorre na câmara de secagem, a separação do pó do ar circulante ocorre no ciclone. Após a passagem pelo ciclone, as partículas de pó são depositadas num recipiente coletor da amostra, e o ar circulante do sistema sai através de um exaustor.
d) Bomba de alimentação
A bomba de alimentação é um dispositivo que leva a amostra até o atomizador do sistema, funcionando a uma velocidade pré-programada, de forma a funcionar rápida ou lentamente.
2.4.2.2. Aplicação da técnica de Nebulização (Spray Drying)
A secagem por nebulização é bastante útil na indústria farmacêutica devido à rapidez da secagem e à forma única do produto final. Existem três aplicações principais para os processos de secagem por nebulização: (1) secagem de materiais termo- sensíveis, (2) alteração da forma física dos materiais para uso na produção de comprimidos e de cápsulas e, (3) encapsulação de partículas sólidas e líquidas (LACHMAN, 2001).
Diferentes métodos de secagem produzem materiais amorfos com propriedades físicas diferentes, como por exemplo, em termos de tamanho de partícula, estrutura e área de superfície, e seu comportamento térmico pode diferir. A lactose seca por SpDr é o excipiente mais comum nas indústrias farmacêuticas, principalmente como diluente na produção de comprimidos (KAMRUL E ROOS, 2005).
Foi demonstrado que a concentração da amostra tem efeito importante nas propriedades do material seco por nebulização. Um estudo com o excipiente lactose mostrou que um aumento no teor de lactose na amostra da solução ou suspensão a ser seca por nebulização em preparações mais concentradas resultou numa diminuição da percentagem de lactose amorfa nos produtos secos via nebulização (CHIDAVAENZI et al.,1997).
Spray drying tem sido uma técnica usada com sucesso na indústria farmacêutica para processar pós, uma vez que oferece um meio de obtenção de pós com tamanho de partículas e forma pré-determinados. Adicionalmente, a lactose seca por processo de nebulização é um dos excipientes mais utilizados na indústria farmacêutica, e tem sido comercializada por muitos anos, sendo sua maior vantagem ser utilizada para a compressão direta (REGE et al.,2003).
A cinética de secagem de gotículas de vários tamanhos tem sido um dos experimentos de secagem mais importantes e largamente realizados em relação ao entendimento do fenômeno associado à secagem de alimentos relacionados às operações de secagem por nebulização incluindo a morfologia das partículas (ALAMILLA- BELTRÁN, et al.,2005).
O tempo de secagem varia na ordem de 5-100 segundos; o tamanho das partículas secas pode variar entre 2-500 µm, o que depende da configuração do aparelho bem como das condições empregadas para secagem. (CORRIGAN, 1993).
As principais vantagens da técnica de secagem por nebulização são a minimização dos efeitos térmicos sobre o material tratado, devido ao tempo extremamente curto de contato do líquido disperso com o calor, a versatilidade na obtenção de pós, grânulos ou aglomerados e o elevado rendimento por tempo de produção. Consiste numa técnica de baixo custo, quando comparada à liofilização, e pouco destrutiva quando comparada a outras técnicas que empregam calor (MASTERS, 1978; LIST et al.,1989).
A escolha de um método de secagem para uma solução extrativa vegetal específica envolve uma série de fatores, tais como natureza do produto a ser submetido ao processo, a massa de solvente ou de água a ser removida, a massa de produto a ser processada por unidade de tempo, a estabilidade das substâncias ativas contidas no produto, a higroscopicidade e outras características físicas do produto final, bem como os custos de produção envolvidos (LIST et al.,1989).
As indústrias farmacêuticas têm um interesse especial pelos extratos vegetais secos, pois apresentam as vantagens características inerentes às formas farmacêuticas sólidas, precisão de dosagem e facilidade de manuseio, transporte e armazenagem, além de favorecerem a manutenção da estabilidade química, microbiológica e farmacológica.
Os extratos secos são preparados a partir de uma solução extrativa vegetal, podendo ser submetidos às técnicas de liofilização ou de nebulização, entre outras (MASTER, 1978;
LIST et al.,1989).
A secagem por nebulização, aspersão ou spray-drying é mais utilizada na preparação de extratos secos. Como o tempo de exposição ao calor é reduzido, a técnica adquire especial importância na secagem de extratos que possuem compostos ativos termolábeis (CASEDEBAIG et al., 1989).
Do ponto de vista das exigências modernas, a preparação de extratos vegetais hidroalcoólicos e aquosos constitui uma etapa preliminar que leva à obtenção de um produto intermediário, geralmente, um extrato seco. A solução extrativa é o resultado da extração da fração de interesse terapêutico e da dissolução parcial dos constituintes presentes em um vegetal. O extrato seco é considerado tecnologicamente viável para fins de produção em larga escala, caracterizado pela estabilidade física, química, farmacológica e microbiológica (CASEDEBAIG et al., 1989; JACOB et al., 1984;
PAULA, 1996; SOUZA, 1997).
No desenvolvimento galênico de fitoterápicos vêm sendo utilizadas várias técnicas de secagem de extratos aquosos e hidroalcoólicos, de forma a manter a
estabilidade e obter formas intermediárias de produção. Dentre as técnicas de secagem mais empregadas, encontra-se a nebulização ou spray-drying, devido à facilidade de redispersão, acondicionamento, preparação de formas farmacêuticas sólidas e padronizadas e pela qualidade do produto acabado (ARAGÃO, 2002).
No campo da indústria farmacêutica de fitoterápicos, a matéria-prima vegetal seca por nebulização padronizada encontra aplicação na preparação de comprimidos, cápsulas, granulados, pomadas e outras formas famacêuticas como um produto intermediário. Entre outras vantagens, apresenta maior estabilidade, menor higroscopicidade, distribuição homogênea dos constituintes da preparação, assim como uma manipulação mais simples, o que permite pesagem e doseamento mais fáceis e exatos (MASTERS, 1978; GAUDY et al.,1991).
A questão da estabilidade das substâncias ativas frente ao processo de nebulização merece especial atenção, uma vez que uma possível perda ou diminuição da atividade farmacológica não pode ser descartada (ARAGÃO, 2002).
Estudos sobre a obtenção de extratos secos nebulizados (CARVALHO, 1997) têm demonstrado a viabilidade deste método, principalmente a adição de adjuvantes de nebulização, como dióxido de silício coloidal (Aerosil®), a fim de melhorar as características físicas do extrato nebulizado.
O dióxido de silício coloidal vem se destacando devido as suas propriedades, tais como: elevada pureza, inércia química e farmacológica. O produto seco obtido com a adição de dióxido de silício coloidal apresenta fluidez, decorrente do baixo diâmetro das partículas (16 µm), com elevada superfície específica (200 m2/g), bem como, possui melhor estabilidade frente à umidade devido aos grupos silanóis e siloxanos nas extremidades da molécula, o que lhe confere a característica de absorver até 40% de seu peso em água sem prejuízo das propriedades tecnológicas. Este último fator é importante para a manutenção da qualidade dos produtos, principalmente tratando-se de produtos obtidos a partir de extratos vegetais altamente higroscópicos (WADE et al.,1994).
A caracterização de extratos secos vegetais nebulizados empregados na produção de fitoterápicos é uma necessidade para a garantia da qualidade do produto final a ser obtido a partir desse produto intermediário. Essa caracterização deve ser rápida, eficiente, permitindo a identificação do maior número de constituintes possível, respeitando a característica de fitocomplexo do material vegetal.
2.5. A Qualidade dos Fitoterápicos
A indicação de medicamentos fitoterápicos na terapêutica humana não deve sugerir a substituição de medicamentos convencionais registrados, mas aumentar as opções terapêuticas oferecendo produtos de boa qualidade e respeitando os preceitos éticos que regem a utilização de substâncias com finalidade terapêutica (SOUZA, 2003).
O uso popular e mesmo tradicional não são suficientes para validar as plantas medicinais como medicamentos eficazes e seguros (SIMÕES et al., 2001). Neste sentido, as plantas medicinais não se diferenciam de qualquer outro produto sintético.
Se a intenção é utilizar uma planta medicinal como medicamento, ela deve ter sua ação comprovada e sua toxicidade potencial avaliada cientificamente como qualquer outro medicamento.
O desafio que acompanha este crescimento na procura e uso de medicamentos fitoterápicos, é a necessidade de garantir sua qualidade. Como qualquer medicamento, os fitoterápicos devem ter a sua eficácia e ausência de toxicidade comprovadas, bem como a reprodutibilidade lote a lote de sua ação (BATEMAN et al., 1998; ERNST, 2003; STEDMAN, 2002).
A garantia da qualidade dos produtos fitoterápicos certamente não tem acompanhado o crescimento na popularidade destes produtos. A falta de testes clínicos que demonstrem de forma inequívoca a sua eficácia, e a ausência de reprodutibilidade dos produtos fitoterápicos são as maiores críticas que esta forma de terapia tem sofrido ao longo dos anos. Existem poucos estudos na literatura realizados com o objetivo específico de se comparar a qualidade dos fitoterápicos comercializados, mas os poucos estudos realizados reforçam a idéia bastante generalizada de que a qualidade dos fitoterápicos é extremamente variável (ALVAREZ, 2004).
Um fator limitante na análise de fitoterápicos é a ausência, na maioria dos casos, de substâncias de pureza conhecida que possam ser usadas para fins de comparação e padronização dos extratos vegetais, ou seja, padrões de referência. Entretanto, mesmo quando possível, o uso de marcadores químicos nem sempre irá garantir a reprodutibilidade da ação terapêutica, principalmente devido à complexidade química inerente ao fitoterápico.
