FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO:

(1)

1 1

FARMACOCINÉTICA

DISTRIBUIÇÃO:

Corresponde ao processo de repartição do medicamento no conjunto dos tecidos e órgãos, a quantidade a ser

distribuída depende da biodisponibilidade.

(2)

2 2

DISTRIBUIÇÃO

• Fatores que influenciam

Fixação protéica da molécula (forma livre X forma ligada)

Características físico-químicas

(pKa e seu coeficiente de partição) Irrigação dos órgãos

(3)

(4)

4

Volume de distribuição

(5)

5

Volume de distribuição

• É o volume aparente de distribuição.

• Relaciona a quantidade de fármaco no organismo à sua concentração no sangue ou plasma, dependendo do líquido dosado.

Cp Dose =

Vd

• Representa a extensão em que um fármaco está presente nos tecidos extravasculares.

(6)

6 Indivíduo de 70 kg : • Volume sanguíneo: 5,5 L. • Plasma: 3-4 L. • Volume extracelular : 10-12 L. • Volume intracelular : 28 L.

• Volume de água corporal total: 42 L.

Função das solubilidades em água e lipídeos e das propriedades ligantes do fármaco a tecidos e plasma.

Goodman & Gilman, 11ed.

(7)

7

Vd igual ou maior do que a água

total do corpo

• Difusão para o fluido intracelular. Vd = água total do corpo:

– Etanol 38 L (34-41)

– Alfentanil 56 L (35-77)

• Fármacos que ligam a tecidos. Vd > água total do corpo

(8)

8

Exemplos de Vd

Vd MEDICAMENTOS

<10L AAS; clofibrato, naproxeno, probenecida, tolbutamida, varfarina.

10-50 L Ácido valpróico, amoxicilina, clordiazepóxido, eritromicina, furosemida, gentamicina, hidralazina, indometacina, penicilina G, teofilina.

50-200 L Diazepam, lidocaína, lítio, morfina, oxazepam, paracetamol, fenobarbital, fenitoína, pindolol, procainamida, quinidina.

200-1000 L Propanolol, petidina

1000-5000 L Clorpromazina, desipramina, haloperidol, imipramina, nortriptilina.

(9)

9 9

DISTRIBUIÇÃO: FATORES

• Ligação a proteínas – Insuficiência renal – Hipoalbuminemia – Gravidez – Interações medicamentosas – Doenças – Ligação saturável • Distribuição tecidual – Ligação a proteínas Albumina, alfa-1-glicoproteína ácida.

– Sítios específicos nos tecidos

– Fluxo sanguíneo regional – Lipossolubilidade

(10)

10

Ligação a proteínas

• Drogas ácidas (fenitoína, a maioria dos antiepilépticos): albumina

• Drogas básicas (lidocaína, quinidina, etc): ligam a globulinas.

(11)

11 11

DISTRIBUIÇÃO

MEDICAMENTOS FORTEMENTE LIGADOS

(12)

12

Estados patológicos que

provocam hipoalbuminemia

• Queimaduras,

câncer,

insuficiência

cardíaca,

doenças

inflamatórias,

hipertireoidismo, ferimentos diversos.

• A subnutrição, estresse, intervenção

cirúrgica, entre outros.

Observação IMPORTANTE:

(13)

(14)

14 14

Resumindo….

Para uma melhor distribuição

Ligação fraca a proteínas plasmáticas

Forte

afinidade

pelas

proteínas

tissulares

Lipossolubilidade

(15)

15 15

Distribuição no SNC

• BARREIRA HEMATOENCEFALICA Lipossolubilidade / forma não ionizada • BARREIRA PLACENTÁRIA

COMPOSTO: lipossolubilidade, grau de

ionização, fixação protéica fraca. Peso molecular: < 500 (facilitada)

(16)

16

Comparação esquemática entre um capilar cerebral e um capilar periférico (Kandel et al., 2000).

(17)

17

Localização esquemática das proteínas responsáveis por efluxo de medicamentos nas células endoteliais dos capilares cerebrais responsáveis pela barreira

hemato-encefálica

(18)

18

Organização molecular das “tight junctions” na barreira hematoencefálica

(19)

19

Difusão fetoplacentária: fatores

FATORES DESEMPENHO

COMPOSTO

Lipossolubilidade Determinante Grau de ionização Incerto

Peso molecular - <500: passagem facilitada

- Entre 500 e 1000: transferência mais difícil - >1000 passagem impossível

Fixação protéica Quanto mais fraca, tanto mais rápida a passagem

PLACENTA

Débito sanguíneo Moléculas lipossolúveis; irrigação é modulador.

(20)

20 20

(21)

21

Modelos farmacocinéticos

(22)

22

Modelo Monocompartimental

22

(23)

23

Modelo bicompartimental

23

(24)

24

Referências

• Pharmacokinetic concepts — Drug

binding,

apparent

volume

of

distribution and clearance. European

Journal

of

Clinical

Pharmacology.

Volume 20, Number 4 / July, 1981.

(25)

25

Biotransformação, Clearance

e pacientes especiais

Farmacocinética Clínica

(26)

26 26

Biotransformação

• INTESTINO E FÍGADO • FASES....I E II • Pró-fármacos • Metabólitos ativos

• Genética: acetilação, oxidação... • Doenças hepáticas: cirrose, etc...

Clin. Pharmacokinet. v. 21, n. 1, p. 42-69, 1991 Grahame-Smith, D.G., Aronson, J.K.Farmacologia Clínica e

(27)

27

Rea

ç

ões de Biotransforma

ç

ão:

metab

ó

litos

Anfetamina Fenobarbital

Reação Exemplo

Droga ativa para Metabólito Inativo

Deaminação Hidroxilação Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Fenilacetona Hidroxifenobarbital Codeína Fenilbutazona Codeína Fenilbutazona

Droga ativa para Metabólito Ativo

(28)

28

Rea

ç

ões de Biotransforma

ç

ão:

metab

ó

_ó

litos

_litos

Sulfassalazina

Reação Exemplo

Droga inativa para Metabólito Ativo

Azoredução Azoredução _{Sulfapiridina +} Ácido- 5-aminosalicílico Sulfapiridina + Ácido- 5-aminosalicílico Paracetamol Paracetamol

Droga ativa para Intermediário Reativo

(29)

29

Reações de Fase I

• Oxidação

• Hidroxilação

• Redução

• Hidrólise

(CYP450)

Reações de Fase II

• Introdução de novo

grupo funcional:

Acetilação, sulfatação

Conjugação com ácido

glicurônico

(30)

30 30

Interações no processo de biotransformação

> freqüência : citocromo P450 Indução e inibição enzimáticas

Enzimas metabolizadoras de xenobióticos

“Oxigenases” da fase I: Citocromo P450 (P450 ou CYP) Monoxigenases contendo flavina (FMO) Hidrolases do epóxido Outras enzimas: Alcooldesidrogenases Aldeidodesidrogenases, etc..

“Transferases” da fase II: Sulfotransferases

UDP-glicuronosiltransferases Glutationa-S-transferase

(31)

31 31

Nomenclatura das isoformas

• CYP = citocromo P450 (raiz)

• 2 = família genética

• D = subfamília genética

• 6 = gene específico (tipo de CYP)

(32)

32 32

BIOTRANSFORMAÇÃO

Isoformas do citocromo P-450 nos seres humanos:

• CYP1A1, CYP1A2 • CYP1B1 • CYP2A6 • CYP2B6 • CYP2C8 • CYP2C9 • CYP2C19 • CYP2D6 • CYP 2E1

• CYP3A4, CYP 3A5

(33)

33 33

Enzimas CYP + ativas para fármacos

CYP2C; CYP2D; CYP3A (CYP3A4 – 50%).

Polimorfismos e variabilidade interindividual

Segundo Goodman: CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

(34)

(35)

35 C p d e cl o rz o x a o n a (m g /L ) Horas 100 10 1 0 3 6 9 12

(36)

36

0.1

0.01

0.001

0 2 4 6 8 10

Indução causada pelo pentobarbital sobre

Alprenolol

Horas C p d e A lp re n o lo l (m g /L ) v.o. depois

i.v. antes i.v. depois

v.o. antes

(37)

37 37

PROCESSO DE EXCREÇÃO

Excreção > rins e fezes

Fígado como órgão de eliminação

(clearance)

Competição pela secreção tubular renal Excreção biliar:

Circulação entero-hepática atraso na

excreção:

(38)

(39)

39 39

PROCESSO DE EXCREÇÃO

Eliminação renal

Filtração glomerular

Reabsorção tubular

Secreção tubular ativa

Elevada

filtração

glomerular

ou

secreção renal

_{abaixa t ½ ou}

biodisponibilidade

(40)

40 0 4 8 12 16 6 4 2 0 Diurese Ácida (pH 4.9-5.3) Sem controle pH Diurese Alcalina (pH 7.8-8.2) Horas Q u a n ti d a d e d e M et a n fe ta m in a E x cr e ta d a

Excreção Urinária de Metanfetamina

(41)

41 41

ELIMINAÇÃO

• Via renal, pulmões, leite materno, suor,

lágrimas, secreções genitais, bile, saliva.

• Filtração glomerular:

TFG normal = 120 mL/min

• Reabsorção tubular passiva

pH e pka = ionização

(42)

42

Clearance sistêmico

• Medida da eficiência com que a droga é irreversivelmente removida do organismo.

• Clearance sistêmico pode ser obtido a partir dos: Clearance renal (CLr) e Clearance metabólico (CLm) :

CL

_sist

= CLr + CLm

_{= CLr + CLm}

CL

_CL

_sist

=

₌

Dose

ASC

_0-inf

ASC

(43)

43

Clearance Sistêmico

Cl

_Cl

_sist

= Cl

₌

_Cl

_hep

+ Cl

₊

_Cl

_r

+ Cl

₊

_Cl

_outros

• Medidas: mL/Kg ou mL/min/Kg

• Depuração hepática e renal

kel = constante eliminação

(44)

44

Nefropatia e farmacocinética:

Clearance de creatinina

• Produção muscular a partir do metabolismo da creatina fosfato.

• Produção depende da idade, peso e gênero. • Eliminação predominante por filtração .

• Alteração da função renal aumenta as concentrações. • A creatinina é endógena e requer a coleta da urina e

do plasma.

• Unidade da conc. sérica de creatinina: mg/100mL • Unidade do clearance de creatinina: mL/min.

CL creatinina

1440 min . 1mg

1.73g . 100mL

=

(45)

45 45

Cockcroft & Gault: como calcular

o CLcr a partir da Cp de creatinina

CrCl (mL/min) = [140 – idade] X peso(kg)[x 0.85 em f ] 72 X Conc. Sérica de creatinina (mg/dL)

(46)

46

Constante de Eliminação(k),

Clearance(CL), Cp e Vd

Constante de Elimina

ç

_ç

ão(k),

_ão(k),

(47)

47

Cálculo da meia-vida

t

_½_½

=

0.693

0.693 k

k

_e_e

Constante de

Eliminação

Constante de

Elimina

ç

ão

(48)

48

Meia-vida e clearance

Meia

-

_-

vida e clearance

_{vida e clearance}

(49)

49 49

(50)

50 50

(A)Administração oral repetida

(B) Curvas

a – dose padrão b – 1/2 dose padrão

(51)

51 51

FARMACOCINÉTICA

(52)

52 52

NEONATO

-ABSORÇÃO

Acidez do estômago • Ao nascer pH 6-8 • 1 dia pH 1-3

• 3 anos = capacidade do adulto Esvaziamento gástrico

< 6 meses - lento

Clin chem 43:1, p. 222-27, 1997.

• Baixa ligação a proteínas

• Baixa afinidade da albumina fetal

(fenitoÍna, salicilatos, ampicilina, nafcilina, etc) • Água corporal (70-75%)

DISTRIBUIÇÃO

METABOLISMO

• Imaturidade da degradação metabólica • Fase II reduzida

• Prolongamento da meia vida de eliminação • T1/2 = 0.69Vd/Clearance

EXCREÇÃO

• Substâncias eliminadas inalteradas: penicilinas, cefalosporinas, digoxina, aminoglicosídeos.

(53)

53 53

Farmacocinética em geriatria

ABSORÇÃO

↑ pH

↓ superfície de absorção; fluxo sanguíneo esplâncnico; motilidade GI; velocidade de esvaziamento gástrico

DISTRIBUIÇÃO

↓ Débito cardíaco, água corporal total, massa corporal, albumina e perfusão tecidos

↑ glicoproteína ácida-alfa1, gordura corporal

METABOLISMO

↓ Massa hepática; Atividade enzimática; fluxo sanguíneo

ELIMINAÇÃO

↓ fluxo sanguíneo renal; TFG; secreção tubular; massa renal.

(54)

54

Características comum dos idosos com

problemas de medicação

• Idade > 85 anos

• Clearance creatinina estimado < 50mL/min • IMC <22kg/m2

• Mais de 6 doenças crônicas • Reação adversa anterior

(55)

55

Applied – Biopharmaceutics & Pharmacokinetics – fig. 20.2

Concentrações plasmáticas (médias) de felodipina após dose oral durante estado de equilíbrio, 5 mg/2Xdia em voluntários sadios (n = 12)

e pacientes idosos hipertensos (n = 11)

(56)

56 56

Resumindo....

CONCEITOS FUNDAMENTAIS EM FARMACOCINÉTICA Volume de distribuição

Clearance

Meia vida de eliminação

FATORES QUE INTERFEREM NA Cp Vias de administração

Biodisponibilidade Clearance

ESTADO DE EQUILÍBRIO (Steady-state) Css = velocidade de infusão/CL