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Rev. Bras. Anestesiol. vol.65 número2

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaciónOficialdelaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTÍCULO

CIENTÍFICO

Efecto

hiperalgésico

de

la

fentolamina

por

vía

subaracnoidea

en

ratones

Desiré

Carlos

Callegari

a

,

João

Antônio

Correa

a

,

Oscar

César

Pires

b,∗

,

Renan

Batista

Corrêa

Braga

c

,

Ana

Flávia

Marques

Gimbo

d

,

Adriana

Aparecida

de

Souza

e

,

Marta

Helena

Rovani

Pires

f

,

Elton

Constantino

b

e

Irimar

de

Paula

Posso

b

aFacultaddeMedicinadelABC(FMABC),SantoAndré,SP,Brasil

bUniversidaddeTaubaté(Unitau),Taubaté,SP,Brasil

cCursodeMedicina,UniversidaddeTaubaté(Unitau),Taubaté,SP,Brasil

dCursodeEnfermería,UniversidaddeTaubaté(Unitau),Taubaté,SP,Brasil

eCursodeBiología,UniversidaddeTaubaté(Unitau),Taubaté,SP,Brasil

fCursodeMedicina,FacultaddeMedicinadePetrópolis,Petrópolis,RJ,Brasil

Recibidoel12deagostode2013;aceptadoel12deseptiembrede2013 DisponibleenInternetel13deenerode2015

PALABRASCLAVE

Ratones; Fentolamina; Dolor;

Testdelaformalina; VonFrey

Resumen

Justificaciónyobjetivos: Elfenómenodoloroso es unade lasmás importantes ycomplejas experiencias.Lafentolaminaesunantagonistaalfaadrenérgiconoselectivo.Elobjetivofue compararlosefectosdedosiscrecientesdefentolaminaporvíasubaracnoideaenlamodulación delfenómenodolorosoenratones.

Método: Fueronusados84ratonesWistarmachos,divididosenlosgruposformalinaeincisión plantar,subdivididosen6subgrupos(n=7).Enelsubgrupocontrol(GC)solamenteseadministró soluciónsalina(10␮L);enlossubgruposactivos,10␮gdefentolamina(GF10),20␮g(GF20),

30␮g(GF30),40␮g(GF40)y50␮g(GF50).Enelgrupoformalina,eldolorfueinducidoconuna

inyecciónde50␮Ldeformalinaal2%enlaregióndorsaldelapataposteriorderecha.Enel

grupoincisiónplantar,eldolorseindujoporincisiónplantaryevaluaciónporlosfilamentosde VonFrey.Lainducciónyelmantenimientoanestésicosellevóacaboconhalotanoal3%para laintroduccióndecatéterenelespaciosubaracnoideoylarealizacióndelaincisiónplantar.El análisisestadísticodelosresultadossehizomedianteelprogramaJMP®delSASconunnivel designificacióndel5%.

Resultados: Lafentolaminaenlasdosisde20y30␮gprodujounaumentodelarespuestade

dolorenlafaseintermediadeltestdelaformalina.Eneltestdelaincisiónplantar,generó unefectohiperalgésicoenelprimero,tercero,quintoyséptimodíascondosisde10␮g;enel

primero,terceroyquintodíascondosisde20␮g;yenelquintodíacondosisde30␮g.

TrabajodesarrolladoenlaFacultaddeMedicinadelABC,SantoAndré,SP,Brasil.

Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:ocpires@uol.com.br(O.C.Pires). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjanes.2014.12.002

(2)

Conclusión:Lafentolaminaporvíasubaracnoideageneróunefectohiperalgésicoposiblemente porlaparticipacióndediferentessubclasesdereceptoresalfaadrenérgicosenlasvías modula-dorasdeldolor.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslos derechosreservados.

KEYWORDS

Mice;

Phentolamine; Pain;

Formalintest; VonFrey

Hyperalgesiceffectofsubarachnoidadministrationofphentolamineinmice

Abstract

Backgroundandobjectives: Painfulphenomenon isone ofthemost importantandcomplex experiences.Phentolamineis anon-selectivealpha-adrenergic antagonist. Theobjectiveof thisstudywastocomparetheeffectofincreasingdosesofphentolamineintosubarachnoid spaceinratsinthemodulationofpainfulphenomenon.

Methods:EightyfourmaleWistarratsweredividedintoformalinandplantarincisiongroups, subdividedintosixsubgroups (n=7).Controlgroup (CG)receivedonlysaline(10␮L);active

subgroupsreceivedphentolamine10␮g(GF10),20␮g(GF20),30␮g(GF30),40␮g(GF40),and

50␮g(GF50).Informalingroup,painwasinducedbyinjectionof50␮Lof2%formalinindorsal

regionofrightposteriorpaw.Inplantarincisiongroup,painwasinducedbyplantarincision andevaluatedusingVonFreyfilaments.Inductionandmaintenanceofanesthesiawere perfor-medwith3%halothaneforcatheterplacementintosubarachnoidspaceandplantarincision. StatisticalanalysiswasperformedusingtheJMP®programfromSASwith5%significancelevel.

Results:Phentolamineatdosesof20and30␮gincreasedthealgesicresponseinthe

interme-diatephaseoftheformalintest.Inplantarincisiontest,ithadhyperalgiceffectonfirst,third, fifth,andseventhdaysatadoseof10␮gandonfirst,third,andfifthdaysatadoseof20␮g

andonfifthdayatadoseof30␮g.

Conclusion:Subarachnoidadministrationofphentolamineshowedhyperalgesiceffect,possibly duetotheinvolvementofdifferentsubclassesofalpha-adrenergicreceptorsinmodulatingpain pathways.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevier EditoraLtda.Allrights reserved.

Introducción

Elpasodeinformacionesnociceptivasporelcuerno poste-riordelamédulaespinalendirecciónanivelesrostralesdel sistemanerviosocentralsufreprofundasinfluencias excita-toriase inhibitorias.Laelucidacióndela farmacologíade esos sistemas moduladores ha orientado la apreciación delahabilidaddereceptoresespecíficos1.

Losneurotransmisores,aminoácidosyneuropéptidosson liberadosporlosterminales delosaferentes primariosen el cuerno posterior de la médula espinal, donde actúan enlamodulacióndelatransmisiónnociceptiva.Entreotros sedestacanlosaminoácidosexcitatoriosglutamatoy aspar-tato,losneurotransmisoresyneuropéptidos,incluyendolas taquicininassustanciaP,neurocininaA,neurocininaB, pép-tido gen relacionado con la calcitonina, colecistocinina, somatostatina, óxido nítrico, prostaglandinas, galanina, encefalinasyendorfinas2.

La fentolamina, antagonista alfaadrenérgico competi-tivo que pertenece al grupo imidazolina, no selectivo, con eficacia similar sobre los receptores alfa1 y alfa 2, puede también bloquear receptores 5-HT y canales de potasio y causar la liberación de histamina por los mastocitos3.

Estainvestigaciónevaluólosefectosdedosiscrecientes defentolamina,administradasporvíasubaracnoidea,sobre eldolorinducidoenratonesusandoeltestdelaformalina modificado ydeltest dela incisiónplantar, paraverificar si la involucración de las vías adrenérgicas en el sistema inhibitoriodescendientedeldoloresdosis dependientede lafentolamina.

Método

Los procedimientos experimentalesrespetaron las normas éticasdelaInternationalAssociationfortheStudyofPain (IASP), que regula los experimentos hechos en animales (CommiteeforResearchandEthicalIssuesoftheIASP,1983) yelproyectofueaprobadoporelComitédeÉticaenelUso deAnimalesCeua/Unitau,coneln.o019/11.Fueronusados 84ratonesWistarmachos,conpesoentre220y300g,que fueroncolocadosindividualmenteenunacámaradevidrio transparentede15×25×15cm,conunorificioenlaparte

(3)

seleretirabayseleponíaendecúbitodorsalhorizontalcon elabdomensobreuncilindroplástico,conelhocicoenuna mascarilla,pordondecontinuabarecibiendoelhalotanoen lamismaconcentración.

Acontinuaciónseintroducíauncatéterdepolietileno(PE 10),enelespaciosubaracnoideoensentidocaudal,por pun-ciónconaguja22GdeTuohyenlalíneamediadelespacio intervertebralporencimadelapenúltimavértebralumbar, hastaelespaciosubaracnoideo,queeraidentificadoporel movimientoreflejodelacolao deunadelaspatas trase-ras.Elcatétersefijabaeneltejidosubcutáneoylapielse suturabaconunhilodenilón4-0yalfinaldelexperimento, después delsacrificio del animal con tiopental sódico, se seccionabalacolumnalumbarparaconfirmarlapresencia delcatéterenelespaciosubaracnoideo4.

Losanimalesfuerondistribuidosaleatoriamenteen2 gru-pos: formalinae incisiónplantar.Los del grupo formalina fuerondivididosen6subgruposconsieteratonescadauno. Los del grupo control (GC) recibieron por vía subaracnoi-deainmediatamentedespués delacolocacióndelcatéter 10␮l desoluciónsalina;y losdelosgrupos activosGF10, GF20,GF30,GF40yGF50recibieronporlamismavía10␮lde soluciónconfentolaminaenlasdosisrespectivasde10␮g, 20␮g,30␮g,40␮gy50␮g,quecorrespondieron respectiva-mente a31,5nmol,63nmol,94nmol,126nmoly157nmol defentolaminaensoluciónsalinaestéril.

La induccióndeldolorporla formalina(test dela for-malinamodificado),sehizoatravésdelaadministraciónde 50␮ldesolucióndeformalinaal2%,enlaregióndorsaldela pataposteriorderecha,25mindespuésdelaadministración delasoluciónsalinaodelafentolamina5.

Fueron consideradas todas las elevaciones de la pata no relacionadas con el caminar, independientemente del tiempo enquepermanecíalevantada.El recuentosehizo continuamentedurante60min.Seanotóelnúmeroparcial deelevacionescada5min.Eltestfuedivididoen3fases:i,

intermediayii.Lafaseicomprendióelnúmerode

elevacio-nesdelapatadurantelosprimeros5min,lafaseintermedia delminuto6alminuto20,ylafaseiidelminuto21al60.

Los animalesdelgrupoincisiónplantarfuerondivididos en6subgruposcon7ratonescadauno.Losdelgrupocontrol (GC)recibieronporvíasubaracnoideainmediatamente des-puésdelacolocacióndelcatéter,10␮ldesoluciónsalina;y losdelosgruposactivosGIP10,GIP20,GIP30,GIP40yGIP50 recibieronporlamismavía 10␮l desolucióncon fentola-minaenlasdosisrespectivasde10␮g,20␮g,30␮g,40␮g y50␮g,loquecorrespondiórespectivamentea31,5nmol, 63nmol, 94nmol, 126nmol y157nmol defentolamina en soluciónsalinaestéril.

Conelanimalanestesiado,sehizounaincisiónquirúrgica longitudinal,de1cmdeextensión,enlapataposterior dere-chaconunbisturídelnúmero11.Fueronincisionadaslapiel ylafasciadelaregiónplantardelapata,coninicioa0,5cm desdeelbordedelcalcáneoyextensiónendirecciónalos dedosdelapata.Elmúsculoplantarseelevóysehizouna incisiónlongitudinal,permaneciendoestaintacta.Después delahemostasiaconunaligerapresiónsobreelsitio quirúr-gico,todoslosplanosfueron aproximadosysuturadoscon 2puntosseparadosconunhiloenunaagujademononilón 4-0.Laevaluación delahiperalgesiasehizoporla aplica-cióndefilamentosdevonFrey,enlasegundahorayenel primero,tercero,quinto,séptimo,decimocuartoyvigésimo

GC GF10 GF20 GF30 GF40 GF50

7,00

6,00

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

Figura1 Promediosdelnúmerodeelevacionesdelapatade losanimalesdurantelafase intermediadeltest dela forma-lina,en losgrupos estudiados. *Diferencia estadísticamente significativa(p<0,05).

primerdíadespuésdelaadministracióndelasoluciónsalina odelafentolamina6.

Elvolumen delasolución inyectadaenel espacio sub-aracnoideo de 10␮l, se definió a partir de los estudios previos4,7,8.

Parael análisisestadísticodelosresultados obtenidos, usamoselsoftwareJMP®delStatisticalAnalysisSystem Ins-tituteyseaplicóelanálisisdevarianciaseguidodeltestde Dunnett,con la adopcióndel nivelde significaciónmenor del5%(p<0,05).

Resultados

Intensidaddeldolorevaluadoporeltestdela fentolaminamodificado

Lafentolamina,administradaporvíasubaracnoidea,enlas dosisde20␮gy30␮g,produjounaumentoenlarespuesta álgicaenlafaseintermediadeltestdelaformalina modifi-cado,porqueelpromediodelnúmerodeelevacionesdela patadelosanimalesdurantelafaseintermediadeltestde laformalinavarióentre16,28enelgrupoGF10y27,95enel grupoGF30.Losmayoresvaloresfueronencontradosenlos gruposGF20yGF30,quepresentarondiferencias estadísti-camentesignificativascuandofueroncomparadosconelGC (figs.1y2).

Elpromediodelnúmerodeelevacionesdelapatadelos animalesdurantelafaseiylafaseiideltestdela

forma-linanopresentódiferenciasestadísticamentesignificativas entrelosgruposestudiados.

Intensidaddeldolorevaluadoporlosfilamentosde vonFreyeneltestdelaincisiónquirúrgicaplantar

(4)

GC GF10 GF20 GF30 GF40 GF50 0,00

5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00 40,00 45,00 50,00

Figura2 Promedios del número de elevaciones de la pata

delosanimalesdurantetodaslasfasesdeltestdela forma-lina,en losgrupos estudiados. * Diferencia estadísticamente significativa(p<0,05).

inducidoporlaincisiónplantaryenladosisde30␮ggeneró unefectohiperalgésicoenelquintodíaeneldolorinducido porlaincisiónplantar.

Enlasegundahorayenelprimero,terceroyquintodías despuésdela aplicación dela fentolaminasubaracnoidea hubounamenorsensibilidadalosfilamentosdevonFreyen losgrupos GF10yGF20,quepresentaron diferencias esta-dísticamentesignificativas cuandofueron comparados con elGC(figs.3---6).

Al séptimo día de la evaluación se observóuna mayor sensibilidadalosfilamentosdevonFreyenelgrupoGF10, quepresentóunadiferenciaestadísticamente significativa cuandofuecomparadoconelGC(fig.7).

Laevaluaciónhechaeldecimocuartoyelvigésimoprimer día no mostró diferencias estadísticamente significativas entrelos grupos sobre la sensibilidad a los filamentosde vonFrey.

I INT II

Tiempo (minutos)

CN

10

20

30

50

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Número de elevaciones de la pata

Figura3 RespuestaalosfilamentosdevonFreyenlasegunda horadespuésdelaadministracióndelafentolamina subarac-noidea.Diferenciaestadísticamentesignificativa(p<0,05).

GC GF10 GF20 GF30 GF40 GF50

3,00

2,50

2,00

1,50

1,00

0,50

0,00

Figura4 RespuestaalosfilamentosdevonFreyenelprimer díadespuésdelaadministracióndelafentolamina subaracnoi-dea.*Diferenciaestadísticamentesignificativa(p<0,05).

GC GF10 GF20 GF30 GF40 GF50

6,00

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

Figura5 RespuestaalosfilamentosdevonFreyeneltercer díadespuésdelaadministracióndelafentolamina subaracnoi-dea.*Diferenciaestadísticamentesignificativa(p<0,05).

GC GF10 GF20 GF30 GF40 GF50

6,00

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

(5)

GC GF10 GF20 GF30 GF40 GF50 6,00

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

Figura7 RespuestaalosfilamentosdevonFreyenelséptimo díadespuésdelaadministracióndelafentolamina subaracnoi-dea.*Diferenciaestadísticamentesignificativa(p<0,05).

Discusión

El sistema inhibitorio descendente del dolor se compone principalmente de 4 partes del sistema nervioso central interconectadas: a) sistemas corticales y diencefálico; b) sustancias grisesperiacueductal y periventricularricas en encefalinas y en receptoresopioides; c)partes del bulbo rostroventral, especialmente el núcleo magno delrafe, y núcleosadyacentesquerecibenlosimpulsosexcitatoriosde lasustanciasgrisesperiacueductalyque,asuvez,envían fibrasserotoninérgicasynoradrenérgicas,atravésdel funí-culodorsolateral, queseproyectanhaciaelcuernodorsal de la médula y bulbo. Las fibras del sistema inhibitorio descendiente terminan principalmente en las láminas i, II

y v, donde inhiben las neuronas nociceptivas, incluyendo

las interneuronas y tractos ascendientes que se proyec-tan rostralmente, entre ellos los tractos espinotalámico, espinorrecticular y espinomesencefálico. Otro importante grupo de fibras que ha sido incluido en la formación del sistemaendógenodecontroldeldolorsonlasneuronas nora-drenérgicas originariasen el locus coeruleus y el sistema colinérgicocentral2,9---11.

Paraestudiarlosefectosdelafentolaminasobrelasvías deldolorseadministrandiversasdosisporvíasubaracnoidea enratones.Enesteestudiofueronusadasdosiscrecientes, a partir dedosis ya descritasyhabitualmente usadas por otros autores,que demostraronresultados contradictorios ymostraronlanecesidaddeestudioscondosisvariadas,lo quemotivóesteestudiocondosiscrescientes4,8,12.

Eltestdeformalinamodificado,porproducirrespuestas próximasalasqueocurrenensereshumanos,esmuyusado comomodelodenocicepciónenanimales.Elnúmerode ele-vacionesdelapatacomodispositivoparalacuantificación delcomportamientodolorosoinducidoporlaformalina pre-sentaunacorrelaciónimportanteconeltestdelaformalina clásicoyconlasalteracionescardiovascularesenrespuesta al dolorcausado por la formalinaenla pata, llevándonos aunacorrelaciónestrechaconelcomportamientodoloroso enanimalesconscientes13---16.

Durantelasfasesiyiideltestdelaformalinamodificado

noobservamos diferenciasentrelosgrupos estudiados,lo

quemuestraquenohayinterferenciadelsistema noradre-nérgico.Sinembargo,durantelafaseintermedia,propuesta comorelacionadaconlainhibicióncentraldeldolor,vimos unsignificativoaumentodel númerodeelevaciones dela pataencomparaciónconelgrupocontrol,cuandoseusaron lasdosisde20y30␮gporvíasubaracnoidea,sinobservar diferenciasestadísticamentesignificativasencomparación conlosdemásgrupos.

Estudiosquedemuestranlaaparicióndeunefecto anal-gésicoenpresenciadeunestímulodelosreceptoresalfa-2 medulares, muestran que 10␮g fueron insuficientes para ejercerunefectoagonistasobreesosreceptoresyquelas dosissuperioresa30␮gtalvezejerzanunefectoagonista tambiénsobrelosreceptoresalfa-1,efectoesteque anta-gonizalosefectosdelestímulodelosreceptoresalfa-217.

El modelo de dolor a partir de la incisión plantar en ratones, propuesto por Brennan et al.6 es muy útil para comprenderlosmecanismosfisiopatológicosdeldolor.Enla prácticaclínica,seasemejamuchoaldolorquelos pacien-tessientenenelperíodopostoperatorio,involuntarioyde menorintensidadenreposo.

La fentolamina administrada por vía subaracnoideaen ratones,enlasdosisde10y20␮g,presentócaracterísticas analgésicasen la segundahora después de la administra-ción.Estopuedeserexplicadoporunpredominiodelefecto moduladorcentralsobrebajasdosisdelfármaco.Ellasson incapacesde antagonizarel efecto de la liberación nora-drenérgica descendiente, visto que con el aumentode la dosiseseantagonismosemantuvosinqueseobservase nin-gunareduccióndelasensibilidad(analgesia).Sinembargo, ladosisde10␮gadministradaporvíasubaracnoideatuvoun efectohiperalgésicoenel primero, tercero,quintoy sép-timodía, como tambiénla dosis de 20␮g enel primero, tercero y quinto día. La dosis de 30␮g solo presentó un efectohiperalgésicoenelquintodíadespuésdela adminis-tración,loqueevidenciaqueeneseperíodo,sinlaacción moduladora,elbloqueodelosreceptoresadrenérgicoscon mayorselectividad,posiblementesobrelosreceptores alfa-2,generóunamayorsensibilidadehiperalgesia.

Otros estudios mostraron el surgimiento de un efecto analgésicoenpresenciadeestímulodelosreceptoresalfa-2 ubicados en la médula espinal, por inhibición de la des-carga neuronal17,18. Eso podría explicar los resultados de este experimento, visto que dosis mayores del antago-nista adrenérgico fentolamina podrían estimular también losreceptoresalfa-1,producirunefectoantagonistaa los efectosdelestímulodelosreceptoresalfa-2ypotenciarel efectoadrenérgicosobrelosreceptoresalfa-1.

Lahipótesisdequedosismayoresdelantagonista fento-laminapodríanestimularlosreceptoresalfa-1adrenérgicos yproducirunefectoantagonistaalosefectosdelestímulo delosreceptoresalfa-2adrenérgicosyporende,potenciar elefectoadrenérgico sobrelosreceptoresalfa-1 adrenér-gicos,debeserelucidadaennuevosestudiosquecomparen bloqueantesconunamayorselectividadporlosreceptores alfa-1adrenérgicosconaltasdosisdefentolamina.

Conclusión

(6)

posiblementeporlaparticipacióndedistintassubclasesde receptores alfaadrenérgicos en las vías moduladoras del dolor.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

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Figura 1 Promedios del número de elevaciones de la pata de los animales durante la fase intermedia del test de la  forma-lina, en los grupos estudiados
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