BRIVLERA
UCB Biopharma Ltda
Solução Injetável
10 mg/mL
1
BRIVLERA®
brivaracetam
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO BRIVLERA® brivaracetam APRESENTAÇÕESEmbalagem com 10 frascos-ampola com 5 mL de solução injetável (10 mg/mL)
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 16 ANOS COMPOSIÇÃO
Cada mL contém 10 mg de brivaracetam.
Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, cloreto de sódio e água para injetáveis.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES
BRIVLERA é indicado como terapia adjuvante no tratamento de crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes com 16 anos ou mais, e diagnóstico de epilepsia.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de brivaracetam na terapia adjuvante de crises focais com ou sem generalização secundária foi estabelecida em 3 estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cego, placebo controlados, de dose fixa (Estudo N01252, N01253 e N01358), os quais incluíram 1550 pacientes1, 2, 3. Os pacientes envolvidos apresentavam crises focais não controladas adequadamente com 1 ou 2 fármacos antiepilépticos (FAEs) concomitantes. Em cada um desses estudos, 72% a 86% dos pacientes estavam tomando 2 ou mais FAEs concomitantes com ou sem estimulação do nervo vago. Os FAEs mais frequentes utilizados pelos pacientes no momento da inclusão no estudo foram: carbamazepina (40,7%), lamotrigina (25,3%), valproato (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramato (13,5%), fenitoína (10,3%) e levetiracetam (9,8%)7. A frequência de crises mediana basal nos três estudos foi de 9 crises por 28 dias. Os pacientes apresentavam uma duração média de epilepsia de aproximadamente 23 anos.
Todos os ensaios tiveram um período de referência de 8 semanas, durante o qual foi necessário que os pacientes apresentassem pelo menos 8 crises focais. O período de referência foi seguido por um período de tratamento de 12 semanas. Não houve período de titulação nesses estudos. O estudo N01252 comparou doses de BRIVLERA 50mg/dia e 100mg/dia com placebo. O estudo N01253 comparou uma dose de BRIVLERA 50mg/dia com placebo. O estudo N01358 comparou doses de BRIVLERA 100mg/dia e 200mg/dia com placebo. BRIVLERA foi administrado em doses igualmente divididas duas vezes ao dia. Após o término do tratamento com BRIVLERA, o tratamento foi descontinuado gradualmente ao longo de 1, 2 e 4 semanas para pacientes que receberam 25, 50 e 100mg duas vezes ao dia, respectivamente.
O desfecho primário de eficácia nos estudos N01252 e N01253 foi o percentual de redução na frequência de crises focais em 7 dias em relação ao placebo, enquanto o desfecho primário para o estudo N01358 foi o percentual de redução na frequência de crises focais em 28 dias em relação ao placebo. O critério para significância estatística para todos os 3 estudos foi p <0,05. A tabela abaixo apresenta o desfecho primário de eficácia do percentual de alteração na frequência das crises em relação ao placebo, baseado em cada desfecho de eficácia de frequência de crises em 7 ou 28 dias definido pelo protocolo do estudo.
Percentual de redução na frequência de crises focais em relação ao placebo (Estudo N01252, N01253 e N01358): Percentual de redução em relação ao placebo (%) ESTUDO N01252a Placebo (n=100) --- 50 mg/dia (n=99) 6.5 100 mg/dia (n=100) 11.7 ESTUDO N01253a Placebo (n=96) --- 50 mg/dia 12.8* (n=101) ESTUDO N01358b Placebo --- (n=259) 100 mg/dia 22.8* (n=252) 200 mg/dia 23.2* (n= 249)
* Estatisticamente significante baseado no procedimento teste com alfa = 0.05 a
Baseado na frequência de crises em 7 dias b
Baseado na frequência de crises em 28 dias
A Figura 1 abaixo demonstra a porcentagem de pacientes (excluindo aqueles recebendo levetiracetam concomitante) por categoria de redução a partir do basal na frequência de crises focais por 28 dias, considerando os 3 estudos4. Indivíduos com aumento superior a 25% de crises focais são apresentados à esquerda como “Piores”. Pacientes com melhora na redução percentual a partir do basal na frequência de crises focais são apresentados nas 4 categorias à direita. As porcentagens de pacientes com pelo menos 50% de redução na frequência foram de: 20,3%, 34,2%, 39,5% e 37,8% para placebo, 50 mg/dia, 100 mg/dia e 200 mg/dia, respectivamente5.
3 A respeito da taxa de pacientes que se tornaram livres de crises, os estudos clínicos evidenciam as seguintes taxas durante o período de tratamento de 12 semanas, em comparação a 0,5% (n=418) do grupo placebo:
No grupo de 50mg/dia 4 pacientes de um total de 161 se tornaram livres de crises, dessa forma: 4/161 indivíduos (2,5%) ficaram livres de crises.
No grupo de 100mg/dia 17 pacientes de um total de 332 se tornaram livres de crises, dessa forma: 17/332 indivíduos (5,1%) ficaram livres de crises.
No grupo de 200mg/dia 10 pacientes de um total de 249 se tornaram livres de crises, dessa forma: 10/249 indivíduos (4,0%) ficaram livres de crises6.
No estudo clínico N01252 e na avaliação agrupada considerando os três estudos uma redução na frequência de crises em relação ao placebo foi maior com a dose de 100mg/dia do que com a dose de 50mg/dia7.
Embora no geral, uma eficácia semelhante em brivaracetam 200mg/dia em comparação com 100mg/dia tenha sido demonstrada em desfechos de eficácia primários e secundários no estudo N01358 e na avaliação agrupada E1* considerando os três estudos, uma análise de subgrupo sugeriu que alguns indivíduos se beneficiaram da dose mais alta. Essa análise sugeriu uma tendência de efeito maior da dose de 200mg/dia quando comparada a dose de 100mg/dia em pacientes com crises parciais evoluindo para convulsões secundariamente generalizadas.
(*A análise agrupada E1 de três estudos consistiu em indivíduos incluídos nas análises primárias de eficácia para N01252, N01253 e N01358, mas excluíram sujeitos que receberam levetiracetam no momento da entrada no estudo para N01252 e N01253. A análise agrupada E1 incluiu 418 indivíduos com placebo e 903 indivíduos com brivaracetam e representa a melhor análise agrupada para avaliar a eficácia na população-alvo para essa indicação.)
Tratamento com levetiracetam
Nos estudos N01252 e N01253, levetiracetam foi administrado como FAE concomitante em cerca de 20% dos pacientes. No terceiro estudo, N01358, o levetiracetam não foi permitido como FAE concomitante8.
Embora o número de indivíduos seja limitado, não foi observado benefício de brivaracetam versus placebo em pacientes recebendo levetiracetam concomitantemente. Não foram observados achados adicionais em relação à segurança e tolerabilidade9.
No estudo N01358, uma análise de subgrupo em pacientes com exposição prévia ao levetiracetam sugere eficácia em relação ao placebo para doses de 100 mg/dia e 200 mg/dia. No entanto, o benefício observado foi menor quando comparado a pacientes nunca expostos ao levetiracetam10.
Populações especiais • Idosos
Os três estudos pivotais duplo-cego, placebo controlados incluíram 38 pacientes idosos com idades entre 65 e 80 anos. Embora os dados sejam limitados, a eficácia foi comparável à obtida em indivíduos mais jovens11.
• População pediátrica
A eficácia e tolerabilidade de brivaracetam em pacientes com menos de 16 anos não foram estabelecidas.
Estudos abertos de extensão
Considerando todos os estudos, 81,7% dos pacientes que completaram os estudos randomizados foram incluídos em estudos abertos de longo prazo. A partir da admissão em estudos randomizados, 5,3%, 4,6% e 3,7% dos indivíduos expostos ao brivaracetam, respectivamente, por 6 meses (n=1500), por 12 meses (n=1188) e por 24 meses (n=847), apresentaram-se livres de crises12.
Os dados de eficácia obtidos nesses estudos são limitados, uma vez que a maior causa de descontinuação de indivíduos nos estudos abertos foi devido à ausência de eficácia e uma seleção para aumento da eficácia com o tempo pode ter ocorrido.
Dados de eficácia e segurança de brivaracetam solução injetável foram extrapolados com base em estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa realizado entre comprimidos revestidos e solução injetável e informações adicionais de segurança foram fornecidas por um estudo de segurança.
Referências:
1. N01252, Ryvlin, P., et al., Adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2014. 55(1): p. 47- 56., Module 2.5 2. N01253, Biton, V., et al., Brivaracetam as adjunctive treatment for uncontrolled partial epilepsy in adults: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2014. 55(1): p57-66. Module 2.5
3. N01358, Klein, P., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter, parallel- group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adults patients with uncontrolled partial seizures focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo- controlled trial. Epilepsia, 2015. 56(12): p. 1890-1898., Seq0000 Module 2.5
4. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia Tabela 8. Documento interno. 5. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia Tabela 6.1. Documento interno. 6. UCB Biopharma. Módulo 2.7.3, seção 3.2.1.3.3. Documento interno.
7. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252. Relatório do estudo clínico N01253. Relatório do estudo clínico N01358. Documento interno.
8. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252, tabela 7:7. Relatório do estudo clínico N01253, tabela 7:8. Documento interno.
9. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252, seção 8.6.2.1. Relatório do estudo clínico N01253, seção 8.6.2.1. Documento interno.
10. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01358, seção 8.3.1.1. Documento interno.
11. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Segurança, Tabela 3.1.1.1. Documento interno.
12. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia, Tabela 10.4. Documento interno.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
O nome químico do princípio ativo é (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propiltetraidro-1H-pirrol-1-il] butanamida. A molécula de brivaracetam apresenta alta e seletiva afinidade pela proteína 2A da vesícula sináptica (SV2A) no cérebro. Acredita-se que a ligação à SV2A é o mecanismo de ação primário para a ação anticonvulsivante de brivaracetam.
Propriedades Farmacodinâmicas
Os dados pré-clínicos de farmacodinâmica sugerem uma alta potência e eficácia na supressão de crises focais em vários modelos animais de epilepsia.
Efeitos sobre o intervalo QT
O efeito de brivaracetam no prolongamento QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo- cego, com controle positivo (moxifloxacino 400 mg) e também placebo-controlado, paralelo, de brivaracetam (150 mg/dia e 800 mg/dia, em duas administrações diárias) em 184 indivíduos saudáveis. Não houve evidência de prolongamento no intervalo QT relacionado ao brivaracetam.
Frequência de crises
Uma modelagem farmacocinética-farmacodinâmica demonstrou uma correlação estatisticamente significativa entre a concentração plasmática de brivaracetam e a redução de frequência de crises em estudos clínicos confirmatórios no tratamento adjuvante de crises de início focal.
5 A EC50 de brivaracetam – concentração plasmática correspondente a 50% do efeito máximo – foi estimada em 0,57 mg/L. Esta concentração é ligeiramente superior à exposição mediana obtida após doses de brivaracetam de 50 mg/dia. Redução posterior da frequência de crises é obtida pelo aumento de dose a 100 mg/dia e atinge-se um platô a 200 mg/dia.
Propriedades Farmacocinéticas
Os comprimidos revestidos de brivaracetam, a solução oral e solução injetável apresentam a mesma ASC, enquanto a concentração plasmática máxima é ligeiramente superior após administração intravenosa. O brivaracetam exibe uma farmacocinética linear e independente do tempo, com baixa variabilidade intra e interindividual, e apresenta absorção completa, ligação proteica muito baixa, excreção renal após biotransformação extensiva e metabolitos farmacologicamente inativos.
O brivaracetam tem baixo potencial quanto às interações medicamentosas.
No estudo EP0007, foi avaliada a biodisponibilidade / bioequivalência de comprimidos de brivaracetam e injeção intravenosa de brivaracetam em voluntários sadios. Como esperado com base na via de administração, as concentrações plasmáticas de Brivaracetam 100 mg IV foram mais elevadas no primeiro período de amostragem pós-dose. As concentrações plasmáticas de Brivaracetam foram semelhantes para a dose de Brivaracetam 100mg comprimidos e IV em 1,5 horas, enquanto as concentrações plasmáticas foram aproximadamente metade para 50mg de brivaracetam. Brivaracetam 100mg IV foi bioequivalente aos comprimidos de Brivaracetam 50mg e 100mg com relação a ASCnorm (Brivaracetam 50mg 90% de IC: 0,9669 a 1,0092; Brivaracetam 100mg 90% de IC: 0,9504 a 0,9925), mas não para Cmax, que foi aproximadamente 20% maior que a formulação oral (Brivaracetam 50mg 90% IC: 1.1867 a 1.3863; Brivaracetam 100mg 90% IC: 1.1222 a 1.3136).
Absorção
Brivaracetam é rápida e completamente absorvido após administração oral. A farmacocinética é proporcional à dose de 10 mg a 600 mg. A mediana de tmax para comprimidos administrados sem ingestão concomitante de alimento é de 1 hora (faixa de tmax de 0,25 a 3 horas).
A ingestão concomitante de uma refeição com quantidade elevada de gorduras retardou a taxa de absorção de brivaracetam, permanecendo a extensão de absorção inalterada.
Distribuição
A molécula de brivaracetam é fracamente ligada (≤ 20%) às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 0,5 L/kg, um valor próximo àquele do total de água corpórea.
Devido à sua lipofilicidade favorável (log P), resultando em alta permeabilidade celular, o brivaracetam penetra rapidamente no cérebro. É rápida e homogeneamente distribuído na maioria dos tecidos. Em roedores, a razão de concentração cérebro-plasma se equilibra rapidamente, indicando rápida penetração a nível cerebral. A razão é próxima a 1, o que indica também ausência de transporte ativo.
Metabolismo
A molécula de brivaracetam é primariamente metabolizada através de hidrólise do grupo funcional amida para formar o ácido carboxílico correspondente e, secundariamente, por hidroxilação nacadeia lateral propílica. A hidrólise do grupo funcional amida levando a formação do metabólito ácido carboxílico (34% da dose na urina) é suportada pela amidase hepática e extra-hepática (E.C.3.5.1.4).
In vitro, a hidroxilação da molécula é mediada primariamente pelo citocromo CYP2C19. In vivo, em
indivíduos que possuem mutações do CYP2C19, a produção do metabólito hidróxi é reduzida em 10 vezes, enquanto os níveis de brivaracetam inalterado aumentam em 22% ou 42% em indivíduos com um ou ambos os alelos mutados.
Um metabólito adicional (metabólito hidróxi ácido) é formado predominantemente pela hidroxilação da cadeia lateral propila no metabólito ácido carboxílico (principalmente pelo CYP2C9). Os 3 metabólitos são farmacologicamente inativos.
Eliminação
A molécula de brivaracetam é primariamente eliminada pelo metabolismo e excreção na urina. Mais de 95% da dose, incluindo os metabólitos, é excretada na urina em 72 horas após a administração. Menos de 1% do brivaracetam é excretado nas fezes e menos de 10% é excretado in natura na urina. A meia-vida terminal plasmática (t1/2) é de cerca de 9 horas.
Populações especiais Idosos
Em estudo envolvendo indivíduos idosos (65 a 79 anos; com depuração de creatinina de 53 a 98 mL/min/1,73 m2) recebendo brivaracetam na dose de 400 mg/dia (administrada duas vezes ao dia), a meia-vida plasmática foi de 7,9 horas e 9,3 horas nos grupos etários de 65 a 75 anos e com mais de 75 anos, respectivamente. A depuração de brivaracetam plasmático no estado de equilíbrio foi ligeiramente menor (0,76 mL/min/kg) que em indivíduos jovens do sexo masculino (0,83 mL/min/kg). Não houve evidência clinicamente significativa que sugira a necessidade de ajustes de dose (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajuste de dose para populações especiais).
Comprometimento renal
Um estudo envolvendo indivíduos com comprometimento renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 e não necessitando de diálise) revelou que a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de brivaracetam foi moderadamente elevada (+ 21%) em relação aos controles saudáveis, enquanto que as AUCs dos metabólitos ácido, hidróxi e hidróxiácido foram aumentadas em 3, 4 e 21 vezes, respectivamente. A depuração renal destes metabólitos inativos foi reduzida em 10 vezes. O metabólito hidróxiácido não evidenciou qualquer preocupação relacionada à segurança em estudos não clínicos. Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve, moderado ou grave (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). O brivaracetam não foi estudado em pacientes em tratamento com hemodiálise.
Comprometimento hepático
Um estudo de farmacocinética com indivíduos portadores de cirrose hepática (Child-Pugh graus A, B e C) demonstrou aumentos similares na exposição ao fármaco, independentemente da gravidade da doença (50%, 57% e 59%), em relação aos pares dos controles saudáveis. São recomendados ajustes de dose para pacientes com comprometimento hepático (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
População pediátrica
O uso de brivaracetam não é recomendado em crianças menores de 16 anos, pois a segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas nesta população.
Sexo
Existiram diferenças na ASC0-t e Cmáx entre indivíduos do sexo masculino e feminino, mas essas diferenças foram atribuídas ao peso corporal e não foram consideradas clinicamente significativas. Etnia
A farmacocinética de brivaracetam não foi significativamente afetada pela etnia (Caucasiana, Asiática) em modelos de farmacocinética populacional de pacientes portadores de epilepsia.
7
Dados de segurança pré-clínica
Após administração aguda, a dose oral máxima não letal em ratos encontrada foi de 1000 mg/kg ou mais e o nível sem efeito de 500 mg/kg (ambos os sexos) foi identificado com base em sinais clínicos. Nos estudos padrão de farmacologia de segurança, as avaliações dos sistemas nervoso central, cardíaco, respiratório e gastrointestinal demonstraram que os efeitos predominantes foram relacionados ao primeiro (em sua maioria depressão transitória do sistema nervoso central e atividade locomotora espontânea reduzida). Estes efeitos foram vistos em múltiplos (maiores que 50 vezes) da dose farmacologicamente ativa de 2 mg/kg, isto é, a partir de 100 mg/kg. Em adição, o brivaracetam não afetou as funções de aprendizado e de memória, como demonstrado pela ausência de alteração de potenciação de longo prazo em fatias do hipocampo de ratos e através da inexistência de efeito sobre o teste labirinto de Morris em ratos normais e em ratos com estimulação da amígdala até a dose de 21 mg/kg.
Não foram observadas alterações hepáticas adversas em ratos e macacos após administração crônica de brivaracetam com exposição muito superior (5 a 42 vezes) à exposição humana média na dose clínica de 200 mg/dia. Em cães, a administração de brivaracetam resultou em alterações hepáticas adversas, principalmente porfiria, em nível de exposição próximo à exposição humana média na dose clínica de 200 mg/dia. Entretanto, dados de toxicologia acumulados sobre o brivaracetam e acerca de um composto estruturalmente relacionado indicaram que as alterações hepáticas em cães desenvolveram-se através de mecanismos não relevantes para os humanos.
A genotoxicidade foi avaliada in vitro em células bacterianas e de mamífero e in vivo em ratos e camundongos. O brivaracetam não demonstrou evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade. Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos foram realizados. Os achados em ratos não indicaram qualquer potencial oncogênico. Os achados em camundongos (aumento na incidência de tumores hepatocelulares em machos apenas) são considerados como o resultado de um mecanismo de ação não-genotóxico relacionado à indução de enzima hepática semelhante à do fenobarbital, um conhecido fenômeno típico em roedores.
Brivaracetam não afetou a fertilidade de machos ou fêmeas e não apresentou potencial teratogênico em ratos ou coelhos. Embriotoxicidade foi observada em coelhos com a dose materna tóxica de brivaracetam. Em ratas, foi demonstrado que o fármaco atravessa prontamente a placenta e que é excretado no leite materno.
Os efeitos adversos potenciais da administração oral de longo prazo de brivaracetam sobre o crescimento neonatal e desenvolvimento foram investigados em ratos jovens e cães. Em ratos jovens, a maior dose testada, 600 mg/kg/dia, é considerada indutora de efeitos adversos ao desenvolvimento (por exemplo, mortalidade, sinais clínicos, peso corporal e cerebral reduzidos). Não houve efeitos adversos na função do sistema nervoso central e nos exames neuropatológicos e histopatológicos. O NOAEL foi considerado em 300 mg/kg/dia. Em cães jovens, a dose de 100 mg/kg/dia induziu alterações hepáticas adversas similares àquelas observadas em animais adultos. Não houve efeitos adversos no crescimento, na densidade óssea ou força, nas avaliações cerebral, neurocomportamental e neuropatológica. Exposição similar ao brivaracetam foi alcançada em animais adultos e jovens no NOAEL, com exceção do quarto dia pós-natal, quando uma exposição maior foi obtida em animais jovens em comparação aos adultos.
O potencial de abuso foi investigado em ratos e os estudos não indicaram um potencial para abuso ou dependência, em doses clinicamente relevantes.
Abuso: um estudo conduzido com brivaracetam não demonstrou um potencial para abuso, no entanto este potencial ainda não pode ser completamente excluído.
Em um estudo com potencial de abuso humano, doses únicas de BRIVLERA em doses terapêuticas e supraterapêuticas foram comparadas ao alprazolam (1,5 mg e 3 mg). BRIVLERA na dose única
recomendada (50 mg) causou menos efeitos sedativos e eufóricos que o alprazolam; no entanto, BRIVLERA em doses únicas supraterapêuticas (200 mg e 1000 mg) foi semelhante ao alprazolam em outras medidas de abuso.
Dependência: não existiu evidência de potencial dependência física ou uma síndrome de retirada com brivaracetam em uma revisão agrupada de estudos de terapia adjuvante controlada com placebo.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Não existem dados clínicos com a administração intravenosa em condições agudas como o uso em estado de mal epiléptico (status epilepticus) e o uso nessa situação não é recomendado.
BRIVLERA contém sódio.
BRIVLERA solução injetável contém 0,83 mmol (ou 19,14 mg) de sódio por frasco-ampola. Essa informação deve ser levada em consideração para pacientes com dieta controlada de sódio. Ideação e comportamento suicidas
Ideação e comportamento suicidas foram reportados em pacientes tratados com FAEs, incluindo o brivaracetam, em várias indicações. Uma meta-análise de estudos clínicos randomizados, placebo controlados com FAEs também demonstrou um pequeno acréscimo no risco de desenvolvimento de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo deste potencial não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco aumentado para o brivaracetam.
Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicidas e o tratamento apropriado deve ser considerado. Os pacientes e cuidadores devem ser orientados a buscar aconselhamento médico caso quaisquer sinais apareçam.
Transtornos psiquiátricos
Os pacientes e cuidadores devem ser advertidos para o fato de que em casos de surgimento de transtornos psiquiátricos como agressividade, agitação, irritabilidade, depressão, transtornos psicóticos, ansiedade, o profissional médico deverá ser imediatamente informado.
Comprometimento hepático
Existem dados clínicos limitados acerca do uso de brivaracetam em pacientes com comprometimento hepático pré-existente.
Ajustes de dose são recomendados para pacientes com comprometimento hepático (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Descontinuação
De acordo com a prática clínica corrente, se o tratamento com brivaracetam tiver que ser descontinuado recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual de modo a minimizar o potencial para crises rebote (vide 8. POSOLOGIA e MODO DE USAR).
Nos casos de ocorrência de eventos adversos graves a descontinuação é recomendada. Mas, se uma retirada for necessária devido à ocorrência de eventos adversos graves uma rápida descontinuação pode ser considerada.
9 Uso durante a gravidez
Não há dados adequados sobre o uso de brivaracetam em mulheres grávidas.
Não há dados acerca da transferência placentária humana (vide Dados de segurança pré-clínica). O risco potencial para humanos é desconhecido.
Como medida de precaução, o brivaracetam não deve ser usado durante a gravidez a menos que clinicamente necessário (caso o benefício à mãe supere claramente o risco potencial ao feto).
A descontinuação do tratamento com antiepilépticos pode resultar em exacerbação da doença, o que pode ser prejudicial à mãe e ao feto. Se uma paciente decidir engravidar, a utilização de brivaracetam deve ser cuidadosamente reavaliada.
Estudos em animais não revelaram qualquer potencial teratogênico de brivaracetam em ratos nem em coelhos (vide Dados de segurança pré-clínica).
Categoria C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Mulheres em idade fértil em tratamento com BRIVLERA devem ser orientadas sobre planejamento familiar e contracepção.
Brivaracetam foi utilizado como terapia adjuvante em estudos clínicos e quando administrado com carbamazepina, induziu um aumento relacionado à dose do metabólito ativo carbamazepina-epóxido (vide seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Os dados são insuficientes para determinar a significância clínica deste efeito à gravidez.
O efeito de brivaracetam no trabalho de parto em humanos é desconhecido. Lactação
Não está esclarecido se o brivaracetam é excretado no leite materno humano. Os estudos em ratas demonstraram a excreção de brivaracetam no leite (vide Dados de segurança pré-clínica).
Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano, a decisão acerca da descontinuação do aleitamento ou do tratamento com brivaracetam deve ser tomada considerando o benefício do tratamento à mãe.
Fertilidade
Não há dados em humanos sobre o efeito de brivaracetam na fertilidade. Em ratos, não foi observado efeito na fertilidade em decorrência da administração de brivaracetam.
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos a respeito da capacidade de dirigir ou operar máquinas.
Os pacientes devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas potencialmente perigosas até que estejam familiarizados com os efeitos de brivaracetam sobre sua habilidade em executar tais atividades, uma vez que o tratamento foi associado à sonolência e a outros sintomas relacionados ao sistema nervoso central.
Reações de hipersensibilidade
de pacientes utilizando brivaracetam (9/3022) durante os estudos clínicos.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. Efeitos de outros medicamentos sobre brivaracetam
A hidrólise de brivaracetam é mediada por enzima amidase não dependente do CYP. A hidroxilação aparenta ser uma via de eliminação menor, mediada primariamente pelo CYP2C19. A oxidação mediada pelo citocromo é responsável por uma porção limitada da eliminação de brivaracetam.
As concentrações plasmáticas de brivaracetam podem aumentar quando co-administradas com inibidores fortes do CYP2C19 (por exemplo, fluconazol e fluvoxamina), mas o risco de uma interação clinicamente relevante mediada pelo CYP2C19 é considerado baixo, como mostrado nos metabolizadores fracos do CYP2C19.
Ensaios in vitro mostraram que a disposição de brivaracetam não deve ser afetada de forma relevante por qualquer outro inibidor de CYP (por exemplo, CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 e 3A4) ou de transportador (por exemplo, glicoproteína-P, BCRP, MRPs).
Efeitos de rifampicina sobre brivaracetam
Coadministração com indutor forte de CYP450, rifampicina diminui as concentrações plasmáticas de brivaracetam em 45%. Os médicos prescritores devem aumentar a dose de BRIVLERA em até 100% (dobro da dose) em pacientes enquanto recebendo tratamento concomitante com rifampicina.
Outros indutores enzimáticos
Outros indutores enzimáticos fortes, como a erva de São João (Hypericum perforatum), podem diminuir a exposição sistêmica do brivaracetam. Portanto, a erva de São João deve ser utilizada com cautela.
Efeitos de brivaracetam em outros medicamentos
Não se espera que brivaracetam cause inibição ou indução clinicamente significativa da depuração de outros fármacos metabolizados por isoformas do CYP450. Estudos in vitro demonstraram que o brivaracetam exibe pequena ou nenhuma inibição de isoformas do CYP450, exceto para o CYP2C19. Brivaracetam pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP2C19 (por exemplo lanzoprazol, omeprazol e diazepam).
Quando testado in vitro, o brivaracetam não induziu o CYP1A1/2 mas induziu CYP3A4 e CYP2B6. Nenhuma indução do CYP3A4 foi encontrada in vivo. A indução do CYP2B6 não foi investigada in vivo e o brivaracetam pode diminuir as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP2B6 (por exemplo, efavirenz).
Estudos de interação in vitro para determinar os potenciais efeitos inibitórios em transportadores concluíram que não houveram efeitos clinicamente relevantes, exceto para o OAT3. In vitro, o brivaracetam inibe o OAT3 com uma concentração inibitória máxima média 42 vezes superior ao Cmax na dose clínica mais elevada. O brivaracetam 200 mg/dia pode aumentar as concentrações plasmáticas dos medicamentos transportados pelo OAT3.
Outros medicamentos antiepilépticos
Potenciais interações entre brivaracetam (doses de 50 mg/dia a 200 mg/dia) e outros FAEs foram investigadas em análise agrupada de concentrações plasmáticas de todos os estudos de fase 2 e 3 e em uma análise populacional de exposição-resposta de estudos de fase 3 placebo-controlados na terapia adjuvante no tratamento de crises focais. O efeito destas interações sobre a concentração
11 plasmática é resumido na Tabela 2.
Tabela 2: Interações entre brivaracetam e outros FAEs FAE coadministrado Influência do FAE sobre a
concentração plasmática de brivaracetam Influência de brivaracetam sobre a concentração plasmática do FAE Carbamazepina Diminuição de 26%
Ajuste de dose não requerido
Nenhuma
Aumento de carbamazepina- epóxido (ver abaixo). Ajuste de dose não requerido.
Clobazam Dados não disponíveis Dados limitados disponíveis** Clonazepam Dados não disponíveis Dados limitados disponíveis**
Lacosamida Dados não disponíveis Nenhuma
Lamotrigina Nenhuma Nenhuma
Levetiracetam Nenhuma Nenhuma
Oxcarbazepina Nenhuma Nenhuma (derivado
monohidroxi, MHD) Fenobarbital Diminuição de 19%
Ajuste de dose não requerido
Nenhuma
Fenitoína Diminuição de 21%
Ajuste de dose não requerido
Aumento de até 20%*
Pregabalina Dados não disponíveis Nenhuma
Topiramato Nenhuma Nenhuma
Ácido valproico Nenhuma Nenhuma
Zonisamida Dados não disponíveis Nenhuma
*com base em um estudo envolvendo a administração de uma dose supraterapêutica de 400 mg/dia de brivaracetam ** Nenhuma conclusão pode ser retirada
Adicionalmente, estudos in vitro mostraram que o brivaracetam não deve ser significativamente afetado pelo canabidiol.
Carbamazepina: brivaracetam é um inibidor reversível moderado de epóxido hidrolase, resultando em concentração aumentada de carbamazepina-epóxido, um metabólito ativo da carbamazepina. Em estudos controlados, a concentração de carbamazepina-epóxido aumentou em média 37%, 62% e 98% com pequena variabilidade, com doses de brivaracetam de 50 mg/dia, 100 mg/dia e 200 mg/dia, respectivamente.
A co-administração com carbamazepina pode aumentar a exposição à carbamazepina-epóxido, o metabolito ativo da carbamazepina. Embora os dados disponíveis não revelem quaisquer preocupações de segurança, se surgirem problemas de tolerabilidade quando co-administrados, a redução da dose de carbamazepina deve ser considerada.
Fenitoína: brivaracetam pode aumentar as concentrações plasmáticas de fenitoína, portanto, os níveis de fenitoína devem ser monitorados em pacientes quando brivaracetam é administrado concomitantemente ou descontinuado.
Pode não haver benefício de brivaracetam em indivíduos que estejam utilizando levetiracetam concomitantemente.
Contraceptivos orais
A coadministração de brivaracetam (100 mg/dia) com contraceptivo oral contendo etinilestradiol (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg) não influenciou a farmacocinética de quaisquer dos fármacos.
Quando o brivaracetam foi coadministrado em dose de 400 mg/dia (duas vezes a dose diária recomendada) com um contraceptivo oral contendo etinilestradiol (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15mg), uma redução das AUCs de estrogênio e progestina de 27% e 23%, respectivamente, foi observada sem impacto na supressão da ovulação (não foi observada alterações nos marcadores endógenos de estradiol, progesterona, hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante e globulina ligadora de hormônios sexuais).
Por interpolação linear simples, no caso de brivaracetam 200mg/dia, as razões estimadas de ASC para etinilestradiol e o levonorgestrel devem ser em torno de 86% e 88%, respectivamente. Como não ocorreu ovulação com brivaracetam 400mg/dia e todos os biomarcadores demonstraram manutenção da completa supressão, o mesmo é esperado para ocorrer com o brivaracetam 200mg/dia.
Nenhum estudo com doses menores de contraceptivos orais foi realizado. Álcool
Brivaracetam aumentou o efeito do álcool na função psicomotora, atenção e memória em estudo de interação farmacocinética e farmacodinâmica em indivíduos saudáveis. Não houve interação farmacocinética.
A ingestão de bebidas alcoólicas não é recomendada durante o tratamento com brivaracetam.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C a 30°C).
BRIVLERA tem validade de 36 meses a partir da data de fabricação. BRIVLERA solução injetável é para uso único; qualquer solução remanescente (não utilizada) deve ser descartada.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
BRIVLERA é uma solução límpida, incolor e estéril. Produto com material particulado ou descoloração não deve ser utilizado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
A dose diária recomendada deve ser administrada em duas doses igualmente divididas, uma vez pela manhã e outra à noite.
13 BRIVLERA está disponível também nas formas farmacêuticas solução oral e comprimidos revestidos. O tratamento com BRIVLERA pode ser iniciado com a administração intravenosa ou oral. Na conversão da administração oral para a intravenosa ou vice-versa, a dose diária total e frequência de administração devem ser mantidas. BRIVLERA solução injetável é uma alternativa para os pacientes quando a administração oral estiver temporariamente impossibilitada.
Para administração do medicamento deve-se aspirar o conteúdo do frasco-ampola com uma seringa de pelo menos 5ml. Para retirar o medicamento da ampola, primeiramente deve-se preparar a seringa acoplando a ela uma agulha apropriada. Abrir o frasco-ampola cuidadosamente e segurando em uma mão o frasco-ampola previamente aberto e em outra a seringa aspirar o conteúdo correspondente a ser administrado. Em seguida, administrar conforme orientação abaixo:
• Bolus intravenoso: brivaracetam pode ser administrado como bolus intravenoso sem diluição. A taxa de injeção sugerida é de 50mg/minuto, a qual corresponde a 12 segundos para uma injeção de 10mg (1mL/12 segundos).
• Infusão intravenosa: brivaracetam pode ser diluído com diluente compatível e administrado como infusão intravenosa de 15 minutos.
Após a administração intravenosa, o paciente pode sentir um gosto amargo.
BRIVLERA solução injetável é fisicamente compatível quando misturado com os seguintes diluentes e outras medicações comumente coadministradas em pacientes com epilepsia:
Diluentes:
• Solução para injetáveis de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) • Solução para injetáveis de glicose 50 mg/mL (5%)
• Solução para injetáveis Ringer lactato Outras medicações: • Lacosamida • Valproato • Fenitoína e fosfenitoína • Clonazepam e diazepam • Midazolam e lorazepam • Propofol
Após diluição, BRIVLERA solução injetável é estável por até 24 horas (até 6 horas em coadministração com fenitoína e até 14 horas com fosfenitoína), mantido em bolsas de PVC ou poliolefina em temperatura de até 25ºC. Do ponto de vista de microbiologia, o produto deve ser utilizado imediatamente após a diluição. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do profissional da saúde.
Posologia
A dose inicial recomendada é de 50mg/dia (2,5mL duas vezes ao dia) ou 100 mg/dia (5 mL duas vezes ao dia) de brivaracetam com base na avaliação do médico sobre a redução de crises versus os potenciais
eventos adversos. Baseado na resposta e tolerabilidade individual de cada paciente a dose pode ser
ajustada na faixa terapêutica de 50mg/dia (2,5mL duas vezes ao dia) a 200mg/dia (10 mL duas vezes ao dia). Quando do início do tratamento a titulação de dose não é necessária.
Não existe experiência clínica com administração em um período superior a 4 dias. A duração do tratamento com brivaracetam ficará a critério médico.
O uso de brivaracetam não é recomendado em pacientes com menos de 16 anos, pois a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nesta população.
Descontinuação
De acordo com a prática clínica corrente, se o tratamento com brivaracetam tiver que ser descontinuado recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual. É recomendado que a descontinuação do tratamento com brivaracetam seja gradual em 50 mg/dia numa base semanal. Após 1 semana de tratamento com 50mg/dia, recomenda-se uma última semana de tratamento a uma dose de 20mg/dia.
Ajustes de dose para populações especiais:
Idosos
Dados clínicos na população idosa com idade acima de 65 anos são limitados, no entanto evidências clínicas disponíveis até o momento não evidenciaram a necessidade de ajustes de dose. (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas).
Comprometimento renal
Brivaracetam não é recomendado em pacientes com doença renal em estágio terminal fazendo uso de diálise devido à ausência de dados.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal (moderado a grave) que não estejam sob hemodiálise (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades farmacocinéticas).
Comprometimento hepático
A exposição ao brivaracetam foi aumentada em 50%, 57% e 59% em pacientes com doença hepática crônica, correspondendo às classes A, B e C de Child-Pugh, em relação aos seus controles saudáveis. Uma dose inicial de 25 mg duas vezes ao dia deve ser considerada. Uma dose máxima de 75 mg duas vezes ao dia é a recomendada para todos os estágios de comprometimento hepático.
População pediátrica
O uso de brivaracetam não é recomendado em crianças menores de 16 anos, pois a segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas nesta população.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Estudos clínicos - Visão Geral
Em todos os estudos clínicos controlados e não-controlados em pacientes com epilepsia, 2388 indivíduos receberam brivaracetam, dos quais 1740 foram tratados por pelo menos 6 meses, 1363 por pelo menos 12 meses, 923 por pelo menos 24 meses, 733 por pelo menos 36 meses e 569 por pelo menos 60 meses.
Na análise agrupada dos estudos clínicos placebo-controlados para terapia adjuvante envolvendo 1558 pacientes com crises focais (1099 tratados com brivaracetam e 459 tratados com placebo), 68,3% dos pacientes tratados com brivaracetam e 62,1% dos pacientes tratados com placebo apresentaram reações adversas.
As reações adversas mais frequentemente reportadas (>10%) no tratamento com brivaracetam foram sonolência (14,3%) e tontura (11,0%), normalmente com intensidade leve a moderada. Sonolência e fadiga foram relatadas em maior incidência com aumento da dose. Os tipos de eventos adversos reportados durante os 7 primeiros dias de tratamento foram similares àqueles reportados para o
15 período de tratamento como um todo.
A taxa de descontinuação decorrente de eventos adversos foi de 6,0%, 7,4% e 6,8% para pacientes randomizados para receber brivaracetam em doses de, respectivamente, 50 mg/dia, 100 mg/dia e 200 mg/dia, e 3,5% para pacientes randomizados para placebo. As reações adversas que mais frequentemente resultaram em descontinuação do tratamento foram convulsão e tontura.
As reações adversas descritas nesta bula para a formulação injetável foram observadas em ensaios clínicos realizados com a formulação de comprimidos de brivaracetam. Reações adversas específicas para a forma farmacêutica injetável são mencionadas ao final desta seção, no item administração endovenosa.
Listagem de reações adversas
A relação abaixo apresenta as frequências de reações adversas por sistema de classe de órgãos, as quais foram reportadas em estudos clínicos placebo-controlados (dados agrupados) com incidência maior ou igual a 2% no grupo brivaracetam e com incidência maior que o grupo placebo, bem como outras reações adversas com menor incidência consideradas importantes.
As frequências são definidas da seguinte forma: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 e ≤ 1/10) e incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100). Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.
Infecções e infestações Comum: gripe
Distúrbios do sistema imunológico Incomum: hipersensibilidade tipo I, neutropenia
Distúrbios psiquiátricos
Comum: depressão, ansiedade, irritabilidade e insônia
Incomum: agressividade, agitação, ideação suicida, distúrbios psicóticos Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: sonolência, tontura Comum: vertigem, convulsão
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Comum: infecções do trato respiratório superior, tosse Distúrbios gastrointestinais
Comum: náusea, vômitos, constipação, diminuição do apetite Distúrbios gerais e condições do local de administração Comum: fadiga
Descrição das reações adversas selecionadas
A neutropenia foi reportada em 0,5% (6/1099) dos pacientes no grupo brivaracetam e 0% (0/459) dos pacientes no grupo placebo.
Ideação suicida foi reportada em 0,3% (3/1099) dos pacientes no grupo brivaracetam e 0,7% (3/459) dos pacientes no grupo placebo. Em estudos clínicos de curto prazo de brivaracetam em pacientes epilépticos, não houve casos de suicídio ou tentativa de suicídio, entretanto, ambos foram reportados em estudos de extensão abertos.
Reações sugestivas de hipersensibilidade imediata (tipo I) foram relatadas em um pequeno número de pacientes (9/3022) recebendo brivaracetam durante o desenvolvimento clínico.
• Administração intravenosa
O estudo N01258 foi realizado para avaliar a segurança e tolerabilidade de brivaracetam 200mg/dia administrado por via intravenosa, por infusão ou administração em bolus. Poucos indivíduos descontinuaram devido à um evento adverso ou tiveram um evento adverso severo, e nenhum evento adverso grave emergente do tratamento ou morte foi relatado. Não foram observadas alterações inesperadas ou clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais, sinais vitais ou ECGs.
As reações adversas com BRIVLERA injetável foram geralmente similares àquelas observadas com BRIVLERA comprimidos. Outros eventos adversos que ocorreram em pelo menos 3% dos pacientes que receberam BRIVLERA injetável incluíram diminuição de paladar, euforia, sensação de embriaguez e dor no local da aplicação.
Estudos de extensão abertos
O perfil de segurança nos estudos de extensão abertos (até 8 anos) foi similar ao observado em estudos clínicos de curto prazo placebo controlados.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
Sintomas
Há experiência clínica limitada com a superdose de brivaracetam em humanos. Sonolência e tontura foram reportadas por um paciente recebendo dose única de 1400 mg de brivaracetam.
Controle da superdose
Não existe um antídoto específico para a superdose com brivaracetam. Em caso de superdose prática médica padrão de monitoramento deve ser utilizada. Uma ventilação e oxigenação adequada deve ser assegurada; monitoramento cardíaco e de sinais vitais é recomendado. Não há dados sobre a remoção de brivaracetam utilizando-se hemodiálise, mas como menos de 10% de brivaracetam é excretado na urina, não se espera que a hemodiálise melhore a depuração da brivaracetam.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III) DIZERES LEGAIS
USO RESTRITO A HOSPITAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Registro M.S. n. º: 1.2361.0091
Responsável Técnico: Silvio Luiz Tiezzi Cardoso CRF-SP: 44.773 Fabricado e embalado por: UCB
Pharma SA
Braine-l’Alleud Bélgica Importado por:
17 Avenida Brigadeiro Faria Lima, 4300 - 2º Andar - Itaim Bibi
CEP: 04538-132 - São Paulo - SP C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14 SAC: 0800-166613
Histórico de alteração da bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações das bulas
Data do expediente Número do expediente Assunto Data do expediente Número do expediente Assunto Data de aprovação
Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas 10458 - Medicamento Novo - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 - - - - 4 – O que devo saber antes de usar este medicamento?
6 – Interações Medicamentosas
