Estado de mal elétrico do sono : padrão eletroencefalográfico focal ou generalizado?

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

RAPHAEL RANGEL ALMEIDA

ESTADO DE MAL ELÉTRICO DO SONO: Padrão Eletroencefalográfico Focal ou Generalizado?

CAMPINAS 2017

RAPHAEL RANGEL ALMEIDA

ESTADO DE MAL ELÉTRICO DO SONO: Padrão Eletroencefalográfico Focal ou Generalizado?

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas, área de concentração em Neuroloiga.

ORIENTADORA: PROF DRa MARILISA GUERREIRO MANTOVANI CO-ORIENTADORA: PROF DRa ANA CAROLINA COAN

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO RAPHAEL RANGEL ALMEIDA E ORIENTADA PELA PROF. DRA MARILISA GUERREIRO MANTOVANI.

CAMPINAS 2017

BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO RAPHAEL RANGEL ALMEIDA

ORIENTADORA: Prof. Dra _{MARILISA MANTOVANI GUERREIRO}

CO-ORIENTADORA: Prof. Dra_{ANA CAROLINA COAN}

MEMBROS TITULARES:

1. Prof. Dra _{Marilisa Mantovani Guerreiro – FCM UNICAMP}

2. Prof. Dra. Kette Dualibi Ramos Valente – HCFMUSP –

3. Prof. Marcondes Cavalcante França Junior – FCM UNICAMP

Programa de Pós-Graduação emCiências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

Agradecimentos

Em primeiro lugar agradeço à Deus, por me guiar, proteger e iluminar minha vida.

Aos meus pais Heloisa e Osvaldo, a minha irmã Tatiana, minha esposa Manoela e aos meus queridos afilhados Helena e Enzo.

A todos os meus mestres e verdadeiros professores desde a minha educação básica, faculdade e residência médica, pois sem eles jamais estariam escrevendo em agradecimento.

À Profa. Dra. Marilisa Mantovani Guerreiro, pela orientação, apoio e paciência. Agradeço a oportunidade de crescimento profissional e principalmente pelo crescimento pessoal. A sua dedicação e muitas e muitas vezes com o carinho e respeito de uma verdadeira mãe.

Ao Dr. Sérgio Rosemberg, Dr Fernando Arita, Dr Sergio Vranjac, Dra Dirce Fujiwara, Dra Juliana Almeida, Dra Rosa Valério, Dra Roberta Magalhãese toda a Santa Casa de São Paulo desde os tempos da pediatria pela amizade, confiança e parceriae principalmente nos maravilhosos tempos da Neuropediatria. Serei eternamente grata por tudo e todos.

Aos meus professores e toda equipe do Ambulatório da Epilepsia Infantil do Departamento de Neurologia da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP e do setor de eletroencefalografia durante o maravilhoso período nesta instituição chamada “família” Unicamp.

As minhas queridas amigasda residência e da vida Dra Bianca Orsi e Dra Lidia Cruvinel por juntos termos alcançado a nossa formação na neuropediatria.

A todos os amigos e familiares que estiveram presentes durante a realização deste projeto, apoiando nas viagens, no entendimento de faltas em comemorações diversas.

Ao Dr Murilo Gimenez e Dr Marcelo por terem me acolhido e apoiado no início da minha vida profissional como neuropediatra em Vitória-ES e aos funcionários do INES.

A todas as crianças, adolescentes e responsáveis por participarem deste trabalho, sem os quais não seria possível a realização deste sonho.

Resumo

O termo Estado de Mal Elétrico do Sono (EMES) refere-se ao padrão eletroencefalográfico (EEG) no qual a atividade epileptiforme ocorre em mais de 85% do registro de sono. O termo Ponta-Onda Contínua do Sono (POCS) refere-se a um quadro encefalopático que cursa com EMES. Há, ainda, outros quadros encefalopáticos que podem cursar com EMES, como a síndrome de Landau-Kleffner (SLK), a evolução atípica da epilepsia rolândica e situações como pacientes com lesões estruturais. EMES é geralmente descrito como padrão generalizado e pouco se fala sobre possíveis focalidades.

Os objetivos deste trabalho foram: avaliar a distribuição espacial da atividade epileptiforme nos EEGs de pacientes com EMES;verificar a frequênciade ocorrência de EMES em um serviço terciário; correlacionar os dados dos EEGs com variáveis clínicas e de neuroimagem; e, verificar a frequência de síndromes epilépticas que cursam com EMES.

Foram analisados os laudos de 15.983 EEGs realizados no período de 2008 a 2015, sendo que 162 exames (1,01%) foram realizados em 23 pacientes que apresentaram pelo menos um dos exames compatíveis com EMES. Os laudos foram revisados e foram selecionados 23 exames (um EEG representativo por paciente) que foram detalhadamente analisados.

Os prontuários dos 23 pacientes foram revistos e, sempre que possível, o paciente foi entrevistado e examinado no ambulatório. Um questionário semi-estruturado foi preenchido para cada paciente. Os laudos dos exames de neuroimagem foram coletados e, sempre que possível, os exames foram revistos.

Os EEGs foram classificados em EMES generalizado (EMESg) e focal (EMESf) segundo a distribuição das descargas epileptiformes, predominando a

focalidade na região centrotemporal. Os dois grupos foram comparados em relação às variáveis clínicas e de neuroimagem com testes estatísticos apropriados.

Os resultados mostraram que a presença de alteração de neuroimagem ocorreu em 100% dospacientes com EMESg e em 38,9% dos pacientes com EMESf,havendo diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. Os outros dados não mostraram diferença estatisticamente significante entre os grupos.

Concluímos que o padrão generalizado do EMES ocorre predominantemente em pacientes com lesões estruturais, enquanto a maioria dos pacientes com EMESf apresentou exames normais de neuroimagem, sugerindo que o quadro clínico desses pacientes decorre de disfunção elétrica em áreas rolândicas e que, portanto, eles se encontram dentro do espectro funcional das epilepsias rolândicas.

Os 23 pacientes foram distribuídos em quatro subgrupos segundo as síndromes epilépticas apresentadas, levando-se em consideração o resultado da neuroimagem: 52,2% dos pacientes foram classificados como estruturais;34,72% como tendo epilepsia rolândica com evolução atípica; 8,72% dos casos com SLK; e 4,36% com síndrome POCS.

Observamos que EMES ocorreu mais frequentemente em pacientes com lesões estruturais e naqueles com evolução atípica da epilepsia rolândica. Entidades como a SLK, POCS e síndrome opercular forammenos frequentes.

Palavras chaves: Epilepsia, Encefalopatia, Estado de Mal Elétrico do Sono (EMES),

Abstract

The term electrical status epilepticus during slow sleep (ESES) refers to the electrographic (EEG) pattern in which the epileptiform activity occurs at least in 85% of the exam during slow sleep. The term continuous spike and wave during sleep (CSWS) refers to the encephalopathiccondition that is related to ESES. Other encephalopathiescan present withESES, such as Landau-Kleffner syndrome (LKS), atypical evolution of the rolandic epilepsy and patients with structural lesions. ESES is typically described as a generalized pattern and there are scarce data about possible focal points.

The aims of this study were: to evaluate the spatial distribution of the epileptiform activity in ESES; to verify the frequency of ESES in the EEGs of a tertiary center; to correlate data from EEGs with clinical and neuroimaging variables; and,to verify the frequency of epileptic syndromes related with ESES.

Almost 16,000 EEGs were done from 2008 to 2015. From those, 162 reports (1.01%) showed ESES, which were performed on 23 patients. We selected one representative EEG per patient, which wasanalyzed in detail.Medical records of the 23 patients were revised and when possible, they were interviewed and examined in the outpatient clinic. We filled in a semi-structured questionnaire for each patient. Neuroimagingreports were collected and when possible, exams were revised.

The EEGs were classified as generalized ESES (ESESg) and focal ESES (ESESf) according to the distribution of epileptiform discharges, with a prevalence of epileptic discharges on the centrotemporal regions.

Out results showed that abnormal neuroimagingoccurred in 100% of the patients with ESESg and in 38.9% of the patients with ESESf, demonstrating

asignificant statistical difference between the two groups. Other data did not show significant difference between the two groups.

We conclude that EMESg occurred predominantly in patients with structural lesions, while most of the patients with ESESf had normal neuroimaging exams, implying that the clinical condition of these patients is due to electrical dysfunction in the rolandic areas and, therefore, they should be placed into the functional spectrum of the rolandic epilepsy.

The 23 patients were distributed into four subgroups according to their epileptic syndromes, taking into consideration the results of neuroimaging. Structural cases comprised 52.20% of the patients; atypical evolution of rolandic epilepsy occurred in 34.72% of the patients; 8.72% of the patients had SLK; and, 4.36% had CSWS.

Our data showed that ESES occurred more frequently in patients with structural lesions and in those with atypical rolandic epilepsy. LKS andCSWS wereless frequent.

Keywords: Epilepsy, Encephalopathy, Electrical status epilepticus during slow sleep (ESES), continuous spikes and waves during sleep (CSWS),Landau-Kleffner syndrome(SLK).

Lista de Abreviaturas e Siglas

CPC - crise parcial complexa

CSWS - continuous spike and wave during slow sleep CTCG - crise tônico- clônica generalizada

DAEs- drogas antiepilépticas EEG - eletroencefalograma

EMES - estado de mal elétrico do sono ESES – electrical status epilepticus in sleep FAEs – fármacos antiepilépticos

ILAE –InternationalLeagueAgainstEpilepsy LKS – síndrome de Landau-Kleffner

NREM - non-rapideyemovements POCS - ponta onda contínua do sono REM - rapid eye movements

RM - ressonância magnética de crânio

Sumário

1 - Introdução ... 13

2 - Objetivos ... 15

3- Revisão da Literatura ... 16

4- Métodos ... 23

4.a - Seleção da amostra ... 23

4.b -Critérios de inclusão e exclusão ... 26

4.c - Procedimentos ... 26 4.d – Análise estatística ... 27 5 – Resultados ... 28 8 - Referências Bibliográficas ... 34 9 – Anexo 1: ... 40 10 - Anexo 2: ... 42 11 – Anexo 3 ... 43

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1 - Introdução

Desde a sua descrição em 1971, a atividade epileptiforme quase contínua durante o sono vista ocasionalmente em traçados eletroencefalográficos tem despertado o interesse daqueles que se dedicam ao estudo da epilepsia infantil. A nomenclatura não é totalmente uniforme, porém no presente estudo adotaremos o termo estado de mal elétrico do sono (EMES) para descrever esse tipo de anormalidade no eletroencefalograma, independente das manifestações clínicas. Este achado pode ocorrer em várias entidades: epilepsias estruturais por diversas etiologias, síndrome de Landau-Kleffner, evolução atípica das epilepsias benignas da infância, e a entidade denominada ponta onda contínua do sono (POCS). Esta última representa uma síndrome clínico-eletroencefalográfica e configura um quadro encefalopático.

Há controvérsia não apenas em relação à terminologia, como também em relação à quantidade de atividade epileptiforme no registro. Neste quesito, preferimos nos ater à descrição original e considerar EMES quando as alterações estão presentes em pelo menos 85% do registro sob sono.

As descargas epileptiformes são descritas geralmente como difusas ou generalizadas e muito pouco se fala sobre a presença de focalidade no EEG. Os relatos que mencionam haver focalidade nesses exames, o fazem de forma muito superficial.

Os objetivos deste trabalho foram avaliar a distribuição espacial da atividade epileptiforme nos registros eletroencefalográficos de pacientes com EMES;correlacionar os dados eletroencefalográficos com variáveis clínicas; correlacionar os dados eletroencefalográficos com os achados de neuroimagem; e

14 verificar, na amostra, a frequência das síndromes epilépticas que cursam com EMES.

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2 - Objetivos

Geral

• Avaliar a distribuição espacial da atividade epileptiforme nos registros eletroencefalográficos de pacientes com EMES.

Específicos

• Verificar a frequênciade ocorrência de EMES em um serviço terciário; • Correlacionar os dados eletroencefalográficos com variáveis clínicas;

• Correlacionar os dados eletroencefalográficos com os achados de neuroimagem;

• Verificar, em nossa amostra, a frequência das síndromes epilépticas que cursam com EMES.

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3- Revisão da Literatura

Em 1971, Patry, Lyagoubi e Tassinari descreveram pela primeira vez seis crianças que apresentavam ativação de descargas epilépticas quase contínuas durante o sono sem apresentar manifestações clínicas epilépticas. Neste trabalho o termo “contínuo” foi usado quando o eletroencefalograma mostrava uma proporção do registro com 85 a 100% do traçado comdescargas durante o sono (1).

Em 1977 o termo “encefalopatia relacionada ao estado de mal elétrico do sono” foi introduzido. O atraso ou regressão do desenvolvimento global (motor e neurocognitivo) foi relacionado aos achados característicos no traçado do eletroencefalograma (2,3).

A primeira descrição onde documentoua associação do padrão eletroencefalográfico do Estado de Mal Elétrico do Sono (EMES) com a síndrome de Landau-Kleffner (SLK) ocorreu em 1957. Esses pacientes apresentavam afasia adquirida associada às descargas epilépticas quase contínuas durante o sono, consistentes com EMES(4).

Em 1989, a comissão de classificação e terminologia da InternationalLeagueAgainstEpilepsy (ILAE) introduziu o termo Ponta-Onda Contínua durante o Sono (POCS) ou ContinuousSpikesandWavesduringSlowSleep (CSWS). Essa definição não especificou a proporção do registrocom atividade epileptiforme que deveria estar presente, apenas citou que essas descargas devem ser “difusas” e “contínuas” (5).

Na proposta de 2010, o termo Electrical Status Epilepticus in Sleep(ESES) ou EMES foi mantido e citado como sinônimo de encefalopatia epiléptica com manifestações heterogêneas. Mais uma vez, o EEG foi descrito como tendo padrão

17 peculiar caracterizado por atividade paroxística significativamente ativada durante o sono lento, porém aproporção de registro comalteração não foi definida (6). Outros definiram a SLK e POCS como duas síndromes distintas (7).

Não há consenso quanto aos termos para a definição deste quadro. Termos como EMES, POCS, SLK são muitas vezes usados como sinônimos, gerando dúvidas quanto aos conceitos e terminologias. Isto ocorre poisalterações eletroencefalográficas semelhantes podem cursar com diferentes manifestações clínicas, já que diferentes circuitos tálamo-corticais estão envolvidos (8). Assim, o padrão eletroencefalográfico caracterizado por atividade epileptiforme contínua durante o sono pode ser observado em diferentes síndromes pediátricas associadas à epilepsia, como na SLK, ou mesmo na epilepsia parcial benigna da infância em sua forma atípica (4).

A literatura Norte Americana propõe uma terminologia uniforme que será seguida neste trabalho (9). O termo EMES, em inglês ESES, será utilizado em nosso trabalho para descrever o padrão do eletroencefalograma que mostra ativação de descargas epilépticas durante o sono e que pode ocorrer em diferentes condições neurológicas. O termo POCS, em inglês CSWS, será utilizado para descrever a síndrome epiléptica clínica observada com EMES.

Assim, neste trabalho o termo EMES será utilizado para descrevermos os achados do eletroencefalograma e o termo POCS para o quadro de encefalopatia epiléptica caracterizada por retardo ou regressão neurocognitiva global associada à epilepsia e ao padrão eletroencefalográfico característico de EMES.

Segundo a nova classificação da ILAE (10), epilepsias referem-se ao conjunto de características que incorporam tipos de crises, EEG e características de imagem que tendem a ocorrer em conjunto. Muitas vezes, tem características dependentes

18 da idade, como idade de início e remissão (quando aplicável), desencadeantes das crises epilépticas, variação diurna e, por vezes, prognóstico. Podem também haver comorbidades distintas, tais como disfunção intelectual e psiquiátrica. Achados em EEG e estudos de imagem podem ter implicações etiológicas, prognósticas e no tratamento.

POCS é uma rara síndrome epiléptica, sendo a incidência exata desconhecida (4,7,11). A epidemiologia é escassa e de difícil avaliação devido a diferenças na terminologia, definições e critérios de inclusão dos estudos. Em um estudo com 440 crianças epilépticas seguidas em consultas ambulatoriais, apenas um (0,2%) manifestavam espículas e ondas contínuas durante o sono. Aproximadamente 0,5-0,6% de todos os pacientes examinados em centros de epilepsia pediátrica terciária, como o nosso centro, podem manifestar a presença de complexos espículas-ondas lentas contínuas durante o sono (11). Pequenas séries reportam maior acometimento no sexo masculino na proporção de 4:3 ou 3:2 (2,3,11,12).

POCS é considerada o principal exemplo de encefalopatia epiléptica (13). A síndrome caracteriza-se por epilepsia, encefalopatia e achados típicos no EEG ocorrendo em crianças previamente normais. As crises epilépticas podem ser de vários tipos e crises focais, com ou sem alteração da percepção, crises tônico-clônicas, ausências típicas e atípicas e até crises atônicas podem estar presentes, mas crises tônicas não são vistas (3,4,11-15). A crise epiléptica constitui a primeira manifestação em até 80% dos casos (11), com idade de aparecimento entre 0 e 14 anos, pico entre 3 e 5 anos e é auto-limitada (2,3,11). As crises não costumam ser frequentes e em poucos casos, aproximadamente 6%, podem evoluir para estado de

19 mal (13). O intervalo entre a primeira crise epiléptica e EMES é geralmente de 1 a 2 anos (11).

A encefalopatia caracterizada por regressão neurocognitiva costuma ser mantida após o desaparecimento das crises epilépticas ou mesmo com o controle clínico dessas, apesar de poder haver recuperação completa do quadro encefalopático mais raramente. Distúrbios de comportamento, agressividade, hiperatividade, déficits de memória, distúrbio de linguagem, enurese, encoprese, ansiedade, fobias e transtornos do espectro autista podem estar presentes (9,11,15-17). Déficits motores incluindo ataxia, distonia e dispraxia também podem ocorrer.

O termo SLK é usado para o quadro de epilepsia com afasia adquirida que em alguns casos pode estar associado ao padrão eletroencefalográfico compatível com o EMES (4).

A evolução da epilepsia benigna da infância com descargas centrotemporais para EMES costuma ser baixa e com frequência aproximada de 1,3 a 4,6% (18). Essa evolução é denominada de evolução atípica da epilepsia rolândica(“clássica”) e, durante o período de EMES, as crianças normais com crises rolândicas geralmente controladas passam a apresentar crises de queda com deterioração cognitivo-comportamental, sem causa aparente. Essa deterioração costuma ser correlacionada com o EMES e pode haver regressão ou apenas melhora com o tratamento. Alguns fármacos antiepilépticos (FAEs) podem levar a quadro semelhante e a suspensão do FAE geralmente reverte completamente as manifestações clínico-eletroencefalográficas (18).

Há, ainda,outros quadros clínicos incluídos dentro da denominação de evolução atípica da epilepsia rolândica. Reconheceremos aqui dois deles que são:

20 persistente que pode durar dias ou semanas (18); e,epilepsia rolândica maligna, caracterizada por crises sensóriomotoras, refratariedade, ressonância magnética (RM) normal, espículas centrotemporais e problemas cognitivos (19).

Vários critérios do EEG são usados para caracterizar EMES: atividade espicular em proporção acima de 85%, 50%, 90% ou 60% (14) e 25% (4,14)de atividade epileptiforme durante o sono de ondas lentas. Outros autores não especificam a real proporção, apenas citam a acentuação de descargas durante o sono de ondas lentas. Para alguns autores, mesmo quando há 85% de atividade contínua no sono, o achado pode não tersignificado clínico caso não ocorra queda no desempenho cognitivo dos pacientes (14).

Em vigília, a presença de atividade epileptiforme não ocorre em mais de 85% do registro. Essa transição do estado em vigília para o estado de sono com a presença de atividade epileptiforme ocorrendo em mais de 85% do registro em sono caracteriza o padrão eletroencefalográfico do EMES.

No presente estudo, seguindo a definição clínica e eletroencefalográfica proposta por Tassinariet al. (3) na quinta edição do livro Epileptic Syndromes in

Infancy, Childhood and Adolescence, será adotado o seguinte padrão no EEG para

definir EMES: descargas epileptiformes difusas, com diferentes graus de atividade simétrica ou eventualmente unilateral ou focal e que ocupam mais de 85% do traçado durante o sono de ondas lentas.

Os mecanismos fisiopatológicos do EMES não são totalmente elucidados (8). Alguns trabalhos sugerem que as descargas epilépticas aparentemente “generalizadas” no EEG, provavelmente originadas do sistema de ativação retículo- tálamo-cortical com sincronização bilateral, interferem com as funções fisiológicas relacionadas com o sono e possivelmente com a mediação cortical superior,

21 contribuindo para distúrbios da consolidação da memória, do comportamento e do aprendizado (3,8,11,13). Essas descargas contínuas durante o sono acabam por não consolidar a memória/aprendizado durante o sono não REM acarretando os sintomas clínicos como os distúrbios do aprendizado, da memória e alterações comportamentais. Esse mecanismo é conhecido como “Síndrome de Penélope”, em referência ao mito da esposa de Ulisses, que durante o dia tecia e durante a noite desfazia o seu trabalho à espera do retorno do marido (2).

A taxa de maturação das redes neuronais corticais do cérebro (cortical

network) é alta entre as idades de 1 e 8 anos. Distúrbios durante este período

podem resultar em danos permanentes nas redes neuronais. Há relato de que se o distúrbio epiléptico ocorre mais cedo o déficit funcional deve ser maior (8). Esse período é considerado crítico para a plasticidade neuronal que ocorre de forma progressiva e em tempos distintos entre as diversas áreas corticais. Nesse sentido, o período crítico para a linguagem é de extrema importância porque define a janela terapêutica durante a qual o tratamento pode minimizar a afasia na SLK, sendo a maioria dos casos diagnosticados no pico da idade de desenvolvimento da linguagem que é inferior aos 7 anos (8).

A neuroimagem porressonância magnética (RM)encefálicacostuma ser normalem muitos pacientes. Entretanto,há relatos de que as anormalidades cerebrais estruturais podem ser encontradas em até 70% dos pacientes com POCS (4,11,20,21), incluindo displasias corticais, porencefalia,outras lesões por malformação do desenvolvimento cortical (como polimicrogirias), hidrocefalia elesões talâmicas (lesões hemorrágicas na maioria dos casos). Sugere-se que lesões talâmicas precoces, que ocorreram nos primeiros dois meses de vida, de origem vascular, sendo lesões hemorrágicas na maioria dos casos, possam levar ao

22 desenvolvimento subsequente deEMES/POCS (21-24). O desequilíbrio entreo ácido gama-aminobutírico (GABA) (B) e os receptores mediados pelo GABA (A) pode ser evocado como um cofator que predispõe à POCS (22).

Portanto, exames de neuroimagem, preferencialmente RM, devem ser considerados em crianças apresentando EMES e POCS (11,13).

Estudo recente demostrou no líquor de pacientes com EMES elevação de citocinas inflamatórias, IL-1a, IL-6, IL-10, CCL2, CXCL8/IL-8, CCL3 quando comparados com grupo controle. Essas citocinas elevadas podem justificar a resposta ao tratamento com corticosteroides (25) e esse achado talvez possa contribuir para a elucidação da fisiopatogenia do EMES.

O resultado de uma meta-análise (26) sugeriu que o tratamento com altas doses de corticosteroides é uma terapia eficaz em até 80% dos pacientes com POCS. Outros estudos também apontam para os benefícios da corticoterapia (27,28). A terapia com benzodiazepínicos mostrou eficácia ao redor de 60% (29). Os FAEs convencionais mostraram eficácia entre 34% e 49% (29,30). Uma outra possibilidade terapêutica é a dieta cetogênica, que pode ser uma das possibilidades no tratamento desses pacientes, apesar da amostra pequena do estudo realizado (31).

Sendo assim, diante das controvérsias da literatura mundial principalmente dos aspectos eletroencefalográficos e suas correlações clínicas e de neuroimagem, o principal objetivo deste trabalho foi aprofundar o entendimento a respeito desse tema.

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4- Métodos

4.a - Seleção da amostra

Foram analisados os laudos de 15.983 eletroencefalogramas realizados no período de 2008 a 2015 no setor de Eletroencefalografia do Hospital de Clínicas da UNICAMP. Deste montante, 162 exames (1,01%) foram realizados em 23 pacientes que em algum momento do seu seguimento no ambulatório de neurologia infantil do HC-Unicamp apresentaram pelo menos um dos exames compatíveis com EMES. Os laudos dos vários EEGs de cada paciente foram revistos segundo a cronologia da execução e, quando o critério de inclusão era preenchido, esse exame era selecionado como representativo do paciente e aquele exame era selecionado para análise. Foram realizados em média 7 exames por paciente, variando de 2 a 15 exames em cada paciente.Os exames selecionados foram analisados detalhadamente pelo autor e orientadora do projeto.

A medida clássica para a quantificação da atividade epileptiforme compreende o índice de atividade epileptiforme, expresso em porcentagem. Não existe consenso sobre a metodologia para o cálculo da atividade epiléptica durante o sono de ondas lentas. Alguns autores (3,15)consideram como a soma de atividade epileptiforme durante o sono, dividido por 100 e dividido pela quantidade de minutos em vigília. A maioria dos métodos de contagem da atividade epileptiforme são difíceis de reproduzir.

Em nosso trabalho, a proporção maior que 85% da atividade epileptiforme no EEG durante o sono foi obtida selecionando-se 10 páginas de forma aleatória durante todo o traçado em sono e contando-se de forma aritmética a quantidade de

24 descargas em cada uma dessas 10 páginas. Este procedimento foi adotado na análise dos exames. Os laudos foram divididos em generalizados ou focais segundo o predomínio das descargas epileptiformes.

Todos os exames foram realizados em aparelhos digitais NihonKohden de no mínimo 32 canais. Os eletrodos foram colocados de acordo com o sistema internacional 10-20 (32). Os exames interictais tiveram a duração de pelo menos 20 minutos e foram realizados em vigília e sono, com fotoestimulação intermitente. Hiperventilação foi realizada em pacientes colaboradores. Hidrato de cloral (10%, 50-75 mg/kg) foi utilizado para induzir o sono, quando necessário.

As montagens referenciais utilizaram o vértex e a média, e as montagens bipolares foram a longitudinal e a transversa com eletrodos zigomáticos, seguindo as recomendações da Sociedade Americana de Neurofisiologia Clínica (32).

Todos os pacientes foram classificados segundo os seus achados clínicos, evolutivos e dados eletroencefalográficos e de neuroimagem em vários subgrupos, segundo as síndromes epilépticas definidas na revisão da literatura. Denominamos casos estruturais aqueles pacientes com lesão estrutural no exame de neuroimagem. O segundo subgrupo foi composto pelos pacientes que tiveram epilepsia rolândica com evolução atípica, considerando-se aqui os pacientes que apresentavam a “clássica” evolução atípica da epilepsia rolândica, aqueles com

status rolândico e aqueles com epilepsia rolândica maligna. O terceiro subgrupo foi

composto pelos casos com SLK e o quartosubgrupo foi composto pelos pacientes com POCS.

As crises epilépticas foram definidas de acordo com a classificação da ILAE (5,6) e atualizadas conforme a última publicação da ILAE (10).

25 Na avaliação do declínio escolar consideramos os pacientes que já frequentavam a escola regular. Para a avaliação cognitiva não foi aplicado nenhum tipo de teste neurocognitivo específico. Os dados foram colhidos com a família e foram baseados na performance escolar esperada para a idade, em conjunto com dados relatados pela escola. Crianças com alto grau de comprometimento neurocognitivo, os encefalopatas graves,que não frequentavam escola regular, não foram avaliados.

As alterações comportamentais foramaferidas com base em relatos sobre o comportamento da criança em casa, nos ambientes sociais frequentados pela família e na escola.

As alterações motoras foram incluídas como presentes quando os pacientes tinham alterações em seus exames clínicos neurológicos e foram classificadas como mono, hemi ou tetraparesia flácida ou espástica.

Os resultados dos exames de neuroimagem foram baseados nos laudos presentes em prontuários, sendo todos laudados por médicos radiologistas. Sempre que possível, realizou-se a reanálise desses exames pelo médico assistente do ambulatório de neuropediatria do HC Unicamp. Dois pacientes tiveram apenas tomografia computadorizada (TC) de crânio, pois nãofoi possível a sedação para a realização da RM de crânio.

Este estudo teve a aprovação do Comitê de Ética da Instituição (64648916.5.0000.5404).

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4.b -Critérios de inclusão e exclusão

O critério de inclusão foi:

• Eletroencefalograma com a presença de descargas epileptiformes geralmente difusas, com diferentes graus de atividade simétrica ou assimétrica, eventualmente unilateral ou focal, e que ocuparam mais de 85% do registro durante o sono.

Os critérios de exclusão foram:

• Eletroencefalograma obtido em apenas um dos estágios (sono ou vigília); • Eletroencefalograma que não possuía mais de 85% do registro com a

presença de atividade epileptiforme durante o sono de ondas lentas.

4.c - Procedimentos

Todos os pacientes tiveram seus prontuários analisados e um questionário semi-estruturado (Anexo 1)foi preenchido para cada paciente. Os pacientes que ainda realizam seguimento no ambulatório da instituição foram entrevistados e examinados e os dados obtidos do prontuário foram confirmados.

Além das informações clínicas, sempre que possível, revisamos os exames de neuroimagem estrutural de cada paciente.

A leitura dos exames eletroencefalográficos permitiu a formação de dois grupos: um com predomínio de descargas epileptiformes generalizadas que ocorreram em mais de 85% do registro em sono, denominado estado de mal elétrico do sono generalizado (EMESg), e um segundo grupo composto pelos pacientes que tiveram predomínio de descargas epileptiformes focais que ocorreram em mais de 85% do registro em sono, denominado estado de mal elétrico do sono focal (EMESf).

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4.d – Análise estatística

Foi realizada análise exploratória de dados através de medidas resumo (frequência, porcentagem, média, desvio padrão, mínimo, mediana, máximo, frequência e porcentagem). Os grupos foram comparados através do teste de Mann-Whitney ou teste exato de Fisher. Os fatores para EEG generalizado foram avaliados através de regressão logística. Na análise múltipla o critério de seleção usado foi o stepwise.

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5–Resultados

Entre os anos de 2008 até 2015, 15.983 exames eletroencefalográficos foram realizados no setor de eletroencefalografia do Hospital de Clínicas da UNICAMP. Desses, 162 exames (1,01%) foram realizados em 23 pacientes que em algum momento do seu seguimento no ambulatório de neurologia infantil do HC-Unicamp apresentaram pelo menos um dos exames compatíveis com EMES. Os laudos foram revisados e foram selecionados 23 exames (um exame representativo por paciente) que preencheram os critérios de inclusão. Foram realizados em média 7 exames por paciente, variando de 2 a 15 exames em cada paciente.

Segundo a divisão proposta para os resultados dos EEG, os pacientes foram divididos em dois grupos: pacientes com predomínio de descargas epileptiformes generalizadas no EEG, isto é, com estado de mal elétrico do sono generalizado (EMESg), com um total de cinco pacientes; e, pacientes com predomínio de descargas epileptiformes focais, isto é, com estado de mal elétrico do sono focal

(EMESf), com um total de 18 pacientes.

29 A idade variou de 1 mês a 96 meses com média da primeira crise para os pacientes com atividade epileptiforme generalizada aos 38,4 meses e com atividade epileptiforme focal aos 31,3 meses (p=0,65). A atividade epileptiforme focal ocorreu preferencialmente na região central, num total de 7 pacientes. A atividade epileptiforme focal também ocorreu nas regiões frontais, parietais, temporais e occipitais.

Os pacientes do sexo masculino com EMESg compreendiam 60% da casuística enquanto 40% eram do sexo feminino. Entre os pacientes com EMESf, 55,6% eram do sexo masculino e 44,4% do sexo feminino. No total da amostra, 56,5% eram do sexo masculino e 43,5% eram do sexo feminino.

A presença de crise epiléptica focal nos pacientes com EMESg ocorreu em 80% dos pacientes e em 66,7% dos pacientes com EMESf. Frequência diária de crises ocorreu em 60% dos pacientes com EMESg e em 27,8% dos pacientes com EMESf. A crise febril esteve presente apenas em 11,1% dos pacientes com atividade focal no EEG (Tabela 1). Outros dados clínicos sobre as crises epilépticas estão expostos no Anexo 2.

Tabela 1. Características das crises epilépticas.

EMESg (%) EMESf (%) Total (%) p-Valor

Crise epiléptica focal 4

(80,0%) 12 (66,78%) 16 (69,6%) 1,00 Frequência diária 3 (60,0%) 5 (27,8%) 8 (34,8%) 0,30 Crise febril 0 (0,0%) 2 (11,1%) 2 (8,7%) 1,00 Número de pacientes 5 18 23

30 A alteração do comportamento foi analisada em todos os pacientes e esteve presente em 60% dos pacientes com EMESg e em 66,7% dos pacientes com EMESf (Tabela 2). A queda do rendimento escolar foi analisada em apenas 15 pacientes: 2 pacientes com EMESg e 13 pacientes com EMESf. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos quando analisamos os dados acima. Os resultados estão na Tabela 2.

Tabela 2. Ocorrência de alteração comportamental e performance escolar.

EMESg (%) EMESf (%) Total p-Valor Alteração do comportamento 3/5 (60,0%) 12/18 (66,7%) 15/23 (65,2%) 1,00 Queda do rendimento escolar 1/2 (50,0%) 5/13 (38,5%) 6/15 (40%) 1,00

As alteraçõesneurocognitivas e motoras em ambos os grupos estão expostas na Tabela 3.

O total de alteração neurológica foi observado em 91,3% dos pacientes, sendo alteração cognitiva presente em 91,3% e alteração motora em 52,2 %.

Tabela 3. Presença de alteração neurocognitiva e motora ao exame neurológico.

EMESg (%)

EMESf

(%) Total p-Valor Exame neurológico alterado:

neurocognitivo 5 (100%) 16 (88,9%) 21 (91,3%) 1,00

Exame neurológico alterado: motor 3 (60%) 9 (50%) 12 (52,2%) 1,00 Número de pacientes 5 18 23

31 A presença de síndrome epiléptica previamente ao EMES ocorreu em 40% dos pacientes com EMESg e em 66,7% dos pacientes com EMESf (p=0,34). No total dos pacientes, 60,9% tinham diagnóstico clínico de síndrome epiléptica prévia.

A presença de dados relevantes na história pré-natal ocorreu em 60% dos pacientes com EMESg e em 38,9% dos pacientes com EMESf (p=0,62). No total dos pacientes, 43,5% apresentavam dados relevantes nos antecedentes pré-natais.

A presença de dados relevantes na história perinatal dos pacientes com EMESg ocorreu em 40% e em 11,1% com EMESf (p=0,19). No total dos pacientes, 17,4% apresentavam dados relevantes nos antecedentes perinatais.

A presença de história familiar positiva para epilepsia nos pacientes com EMESg esteve presente em 20% dos pacientes e nos pacientes com EMESf em 38,5% (p=0,61). No total dos pacientes, 33,3% tinham história familiar para epilepsia.

A neuroimagem anormal ocorreu em 100% dos pacientes com EMESg e em 38,9% dos pacientes com EMESf. No total dos pacientes, 52,17% apresentaram alteração do exame de neuroimagem (Tabela 4).Houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos em relação à presença ou não de alteração à neuroimagem. Dos nossos 12 pacientes que apresentaram alterações em exames de neuroimagem, oito apresentavam malformações do desenvolvimento cortical (quatro com polimicrogiria perisylviana) e quatroapresentavam alterações compatíveis com insultos vasculares pré ou perinatais.

O Anexo 2apresenta uma tabela completa com as alterações específicas de neuroimagem de cada paciente, quando presentes.

32

Tabela 4. Ocorrência de alteração no exame de neuroimagem.

EMESg (%) EMESf (%) Total (%) p-Valor Alteração de Neuroimagem Não 0 (0,0%) 11 (61,1%) 11 (47,8%) Sim 5 (100,0%) 7 (38,9%) 12 (52,2%) 0,037 Total 5 18 23

Todos os pacientes com atividade generalizada ou focal no EEG fizeram uso prévio de FAEs. Nesse grupo, 20% dos pacientes com EMESg fizeram uso de menos de três fármacos previamente e 22,2% dos pacientes com EMESf fizeram uso de menos de três FAEs. No total dos pacientes, 21,7% fizeram uso de menos de três FAEs.

A melhora do rendimento escolar após instituição do tratamento com FAEs foi observada em 33,3% dos pacientes com EMESg e em 46,7% dos pacientes com EMESf. No total deste grupo, 44,4% dos pacientes tiveram melhora do rendimento escolar após a instituição do tratamento.

Em relação às síndromes epilépticas, os 23 pacientes foram distribuídos em quatro subgrupos, levando-se em consideração o resultado da neuroimagem: 12 pacientes (52,2%)foram classificados como estruturais;8 (34,72%) como tendo epilepsia rolândica com evolução atípica; 2 (8,72%)dos casos com SLK; e 1 (4,36%) com síndrome POCS(Figura 1).

33

Síndromes Epilépticas

Estruturais

Epilepsia Rolândica com Evolução Atípica

Sd. Landau-Kleffner

Sd. POCS

Figura 1. A figura mostra a divisão dos pacientes em subgrupos segundo as síndromes epilépticas.

34

8 - Referências Bibliográficas

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40

9–Anexo 1:

QUESTIONÁRIO - ESTUDO EMES: 1) Idade da 1ª crise:_________. 2) Sexo:

( )Masculino ( ) Feminino 3) Tipo de crise:

( )Generalizada ( )Parcial simples ( ) Parcial complexa ( ) Indeterminada 4) Frequência de crises:

( )Mensal ( ) Quinzenal ( )Semanal ( )Diária – quantas:______.

5) Crise febril ( ) Crise Afebril ( ) 6) Alteração do comportamento: ( )Sim ( )Não

7) Queda no rendimento escolar: ( )Sim ( )Não

8) Exame Neurológico alterado: ( )Sim ( )Não

9) Se exame neurológico alterado: ( )Cognitivo ( )Motor ( ) Ambos 10) Início dos sintomas: ____________.

41 Piora dos sintomas

( ) Concomitante ( ) Não concomitante. Qual período: ___________. 11) Imagem alterada:

( )Sim ( )Não Qual alteração:______________________________. 12) História Familiar positiva para epilepsia até parente de 2º Grau: ( ) Sim ( )Não

13) Antecedente relevante: ( )Pré-natal ( )Peri-natal ( ) Pós- natal Qual:__________________.

14) Presença de Síndrome Epiléptica prévio ao EMES: ( )Sim ( )Não Qual:________________________________.

15) Uso de medicação prévia:

( )Sim ( )Não Qual:__________________________________. 16) QuantasDAEs já fez uso:

( )1 ( )2 ( )3 ( )4 ( )>5

17) Retorno ao rendimento escolar após diagnóstico e tratamento do EMES: ( ) Sim ( )Não

18) Tempo dos primeiros sintomas e início do tratamento: ( )1mês ( )3meses ( ) 6meses ( )1 ano ( )Indefinido

42 10- Anexo 2: PACIENT E IDADE 1A CRISE SEX O CRISE CRISE FEBRI L LOCALIZAÇÃO ELETRENCEFALOGRÁFI CA LOCALIZAÇÃO ELETRENCEFALOGRÁFI CA SD EPILEPTIC A RM RM ALTERAÇÃO COMPORTAMENT AL QUEDA RENDIMENT O ESCOLAR 1 72

MESES M FOCAL NÃO

HCE- máximo temporal

esquerda (T3-T5) Temporal esquerda sintomático RM alterad

a

Gliose temporal

esquerda NÃO SIM

2 60

MESES F FOCAL NÃO

Centro-temporal esquerda

(C3-F7-T3) Centro temporal esquerda

Sd. Landau - Kleffner

RM

normal Normal. SIM NÃO

3 36

MESES M FOCAL NÃO

Temporo-parietal esquerda Temporo-parietal esquerda sd opercular RM alterad a Polimicrogiri a

Perisylviana SIM NÃO

4 18

MESES M FOCAL NÃO

Multifocal - predomínio

HCD Multifocal

Rolândica Maligna

RM

normal Normal SIM SIM

5 12 MESES M

GENERALIZAD

O NÃO GENERALIZADO Generalizado Sintomático RM alterad

a Lisencefalia NÃO NÃO APLICA

6 24

MESES F FOCAL NÃO região frontal direita (F4) Frontal direito Sd. POCS RM

normal Normal SIM SIM

7 84

MESES F FOCAL NÃO

Frontal bilateral

indepentes Frontal - bilateral

Sd. Rolândica com evolução atípica RM

normal Normal SIM NÃO

8 15 DIAS F FOCAL NÃO Temporal esquerda Temporal esquerda Sintomático RM alterad

a NÃO NÃO APLICA

9 15

MESES M FOCAL NÃO

Fronto-centro-temporal direita Fronto-centro-temporal direita Sd. Opercular RM alterad a Polimicrogiri a HCD SIM NÃO 10 1 MÊS M FOCAL NÃO Multifocal - predomínio occipital bilateral Multifocal - predomínio occipital bilateral Sd. Rolândica com evolução atípica RM

normal Normal SIM NÃO

11 24

MESES F FOCAL SIM

Multifocal - fronto-central bilateral e quadrante posterior bilateral Multifocal - fronto-central bilateral e quadrante posterior bilateral Sd. Rolândica com evolução atípica TC normal TC

NORMAL SIM SIM

12 45

MESES M FOCAL NÃO

Fronto-central direita -

máxima em C4 Fronto-central direita Sd. Landau- Keffener

RM

normal Normal SIM NÃO APLICA

13 96 MESES F

GENERALIZAD

O NÃO GENERALIZADO Generalizado Sintomática RM alterad

a DCF SIM NÃO

14 96

MESES M FOCAL NÃO

Fronto-centro temporal direita Fronto-centro temporal direita Sd. Rolândica com evolução atípica RM

normal Normal NÃO SIM

15 48 MESES F

GENERALIZAD

O NÃO GENERALIZADO Generalizado

Sd. Opercular RM alterad a Polimicrigira

Perisilviana SIM NÃO APLICA

16 6

MESES M FOCAL SIM

Centro-parieto-temporal esquerdo Centro-parieto-temporal esquerdo Sd. Rolândica com evolução atípica RM

normal Normal SIM NÃO

17 0,25

MESES F FOCAL NÃO

Multifocal (temporal bilateral, occipital bilateral,

cebtro-parietal bilateral Multifocal Sintomático RM alterad

a

Tuberes

multifocais SIM NÃO APLICA

18 9

MESES M FOCAL NÃO Multifocal - predomínio F3 Multifocal - predomínio F3 Sintomático RM

normal Normal NÃO NÃO APLICA

19 24 MESES M

GENERALIZAD

O NÃO Generalizado Generalizado Sintomático TC alterad a Atrofia cortico-subcortical difusa\ Válvula DVP SIM SIM 20 15

MESES F FOCAL NÃO

Centro-temporal esquerda (C3-F7-T3) Centro-temporal esquerda (C3-F7-T3) Sd. Opercular RM alterad

a Paquigiria NÃO NÃO APLICA

21 36

MESES M FOCAL NÃO Centro-parietal esquerdo Centro-parietal esquerdo Sd. Rolândica com evolução atípica RM

normal Normal NÃO NÃO

22 12 MESES M

GENERALIZAD

O NÃO Generalizado Generalizado Sintomático RM alterad

a Lisencefalia NÃO NÃO APLICA

23 21

MESES F FOCAL NÃO

Quadrante posterior direito

(T8-O2) Temporo-occipital direito Sd. Rolândica com evolução atípica RM

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11 – Anexo 3

PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

DADOS DO PROJETO DE PESQUISA

Título da Pesquisa:ESTADO DE MAL ELÉTRICO DO SONO

Pesquisador: RAPHAEL RANGEL ALMEIDA Área Temática:

Versão: 2

CAAE:64648916.5.0000.5404

Instituição Proponente:Hospital de Clínicas - UNICAMP

Patrocinador Principal: Financiamento Próprio DADOS DO PARECER Número do Parecer:2.076.057 Apresentação do Projeto: OtermoPonta-OndaContínuaduranteoSono(POCS)foiutilizadopelaprimeiravezem1971emseis criançasqueapresentavamativaçãodedescargasepilépticasquasecontínuasduranteosonodeondas lentas.Trata-sedeumaencefalopatiaepilépticarara,cujaincidênciaexataédesconhecida.As característicastípicasdasíndromesão:epilepsiaeencefalopatiacaracterizadapordistúrbios comportamentaiseneurocognitivos,alémdosachadostípicosnoEEG,ondeemmaisde85%dosonode ondaslentasestarápresenteaatividadeepileptiforme.OtermoEstadodeMalElétricodoSono(EMES) refere-seaopadrãoeletrencefalográficoquepodeacompanharaencefalopatiaPOCS,maspodeestar presenteemoutrassituações,comonasíndromedeLandau-Kleffnerenaevoluçãoatípicadaepilepsia rolândica.SegundoaILAEaatividadeepileptiformedeveserdifusaecontínua,semespecificarareal porcentagem.Há,entretanto,inúmerosrelatosdefocalidadeaoEEG.Nãoexisteconsensonaliteratura quantoaotratamento,tantodePOCSquantodoEMES.DiversasDAEssãopropostas,semumaresposta muitasvezessatisfatóriaclinicamente.Oobjetivoprincipaldestetrabalhoserádescrevereanalisaros traçadosdoeletroencefalogramadestespacientesanalisandoaporcentagemdedescargasnosono,a existênciaounãodefocalidadenestestraçados,osachadosclínicos,aterapêuticainstituídaeas característicasdaneuroimagem.Aavaliaçãodestesdadosserárealizadapelaanálisedetraçadosde eletrencefalogramasedosprontuáriosdestespacientesequandonecessárioospacientesserão

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Continuação do Parecer: 2.076.057 convocadosparaconsultamédicaquepermitirácompletarasinformações,alémdarealizaçãodeEEGe/ou RM. Objetivo da Pesquisa: ObjetivoPrimário:DescrevereanalisarostraçadoseletrencefalográficosdepacientescomEstadodemal elétricodosono/PontaOnda-Contínuadosono.ObjetivoSecundário:Quantificaraporcentagemde descargasepilépticasnosono.Analisarseaatividadeepileptiformeégeneralizadaoufocal.Sendofocal, analisarseaatividadeéunilateraloubilateral.Correlacionarosachadosdoeletroencefalogramacomo padrãoclínicodestespacientes,atravésdaanáliseretrospectivadedadosdoprontuário.Correlacionaros achadosdoeletroencefalogramacomopadrãodeneuroimagem.

Avaliação dos Riscos e Benefício s: Segundo o pesquisador:

Riscos:Ausentes.Trata-sedeestudoretrospectivo,análisedosprontuáriosmédicossemaexposiçãodos pacientesanalisados.NÃOHÁRISCOSPREVISÍVEIS.

Benefícios:MELHOR COMPREENSÃO DA DOENÇA, CAUSAS E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS E POSSIBILIDADEDEPROPORUMATERAPÊUTICAMAISADEQUADA.NÃOHÁBENEFÍCIOSDIRETOS

AOSPARTICIPANTESDAPESQUISA.

Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:

Trata-sedeumestudoretrospectivodescritivocomaanálisedeprontuáriosdepacientescomestadode malelétricodosonoacompanhadosnoambulatóriodeneurologia/serviçodeeletroencefalogramado HospitaldeClínicasdaUnicamp.ApesquisaseráconduzidaporumalunodemestradodoDepartamento deNeurologiaesolicita-sedispensadoTCLE.Ospacientesnãoserãosubmetidosanenhumaintervenção clínicae/ouabordagemdiretacomoexaminador.

Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória: Os termos foram apresentados.

Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações: As solicitações do CEP foram atendidas.

Considerações Finais a critério do CEP:

OparticipantedapesquisadevereceberumaviadoTermodeConsentimentoLivreeEsclarecido,na íntegra,poreleassinado(quandoaplicável).

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Continuação do Parecer: 2.076.057 consentimentoemqualquerfasedapesquisa,sempenalizaçãoalgumaesemprejuízoaoseucuidado (quandoaplicável). Opesquisadordevedesenvolverapesquisaconformedelineadanoprotocoloaprovado.Seopesquisador consideraradescontinuaçãodoestudo,estadeveserjustificadaesomenteserrealizadaapósanálisedas razõesdadescontinuidadepeloCEPqueoaprovou.OpesquisadordeveaguardaroparecerdoCEP quantoàdescontinuação,excetoquandoperceberriscooudanonãoprevistoaoparticipanteouquando constatarasuperioridadedeumaestratégiadiagnósticaouterapêuticaoferecidaaumdosgruposda pesquisa,istoé,somenteemcasodenecessidadedeaçãoimediatacomintuitodeprotegeros participantes. OCEPdeveserinformadodetodososefeitosadversosoufatosrelevantesquealteremocursonormaldo estudo.Épapeldopesquisadorassegurarmedidasimediatasadequadasfrenteaeventoadversograve ocorrido(mesmoquetenhasidoemoutrocentro)eenviarnotificaçãoaoCEPeàAgênciaNacionalde VigilânciaSanitária–ANVISA–juntocomseuposicionamento. EventuaismodificaçõesouemendasaoprotocolodevemserapresentadasaoCEPdeformaclarae sucinta,identificandoapartedoprotocoloasermodificadaesuasjustificativaseaguardandoaaprovação doCEPparacontinuidadedapesquisa.EmcasodeprojetosdoGrupoIouIIapresentadosanteriormenteà ANVISA,opesquisadoroupatrocinadordeveenviá-lastambémàmesma,juntocomopareceraprovatório doCEP,paraseremjuntadasaoprotocoloinicial. RelatóriosparciaisefinaldevemserapresentadosaoCEP,inicialmenteseismesesapósadatadeste parecerdeaprovaçãoeaotérminodoestudo. -LembramosquesegundoaResolução466/2012,itemXI.2letrae,“cabeaopesquisadorapresentardados solicitadospeloCEPoupelaCONEPaqualquermomento”. -Opesquisadordevemanterosdadosdapesquisaemarquivo,físicooudigital,sobsuaguardae responsabilidade,porumperíodode5anosapósotérminodapesquisa.

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Continuação do Parecer: 2.076.057

Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:

Tipo Documento Arquivo Postagem Autor Situação

Informações Básicas do Projeto PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_DO_P ROJETO_784005.pdf 04/05/2017 08:24:45 Aceito Recurso Anexado pelo Pesquisador cartaderespostadoparecerCEP.pdf 03/05/2017 11:25:50 RAPHAEL RANGEL ALMEIDA Aceito Declaração de Pesquisadores raphaelrangel.pdf 10/02/2017 11:45:22 RAPHAEL RANGEL ALMEIDA Aceito Projeto Detalhado / Brochura Investigador projetodepesquisa.pdf 05/01/2017 07:54:23 RAPHAEL RANGEL ALMEIDA Aceito

Folha de Rosto folhaderostro.pdf 15/11/2016

11:41:00 RAPHAEL RANGEL ALMEIDA Aceito Situação do Parecer: Aprovado

Necessita Apreciação da CONEP: Não

CAMPINAS, 22 de Maio de 2017

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