Desenvolvimento de microrreator para síntese de polímeros biorreabsorvíveis (PLLA) utilizados como implantes biomédicos

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_{Universidade Estadual de Campinas}

Faculdade de Engenharia Química

Departamento de Desenvolvimento de Processos e Produtos

Instituto Nacional de Biofabricação- Biofabris

DESENVOLVIMENTO DE MICRORREATOR PARA SÍNTESE DE POLÍMEROS

BIORREABSORVÍVEIS (PLLA) UTILIZADOS COMO IMPLANTES BIOMÉDICOS

Milena Savioli Lopes

Campinas - SP Novembro de 2014

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iii _{Universidade Estadual de Campinas}

Faculdade de Engenharia Química

Departamento de Desenvolvimento de Processos e Produtos

Instituto Nacional de Biofabricação- Biofabris

DESENVOLVIMENTO DE MICRORREATOR PARA SÍNTESE DE POLÍMEROS

BIORREABSORVÍVEIS (PLLA) UTILIZADOS COMO IMPLANTES BIOMÉDICOS

Tese de Doutorado apresentada à Faculdade de Engenharia Química, da Universidade Estadual de Campinas, como requisito para a obtenção do título de Doutora em Engenharia Química.

Orientador: Prof° Dr.Rubens Maciel Filho Coorientador: Dr. André Luiz Jardini Munhoz

Campinas - SP Novembro de 2014

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v Tese de Doutorado defendida por Milena Savioli Lopes e aprovada em 18 de Novembro

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vii Este exemplar corresponde à versão final da Tese de Doutorado defendida por Milena

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ix Aos meus pais, pelo incentivo e confiança depositada.

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xi AGRADECIMENTOS

Ao professor Dr. Rubens Maciel Filho, pela orientação, confiança e por tornar possível a realização desse trabalho.

Aos meus pais, José Marcos e Beth e as meninas Melina e Emília.

Ao Dr. André Luiz Jardini Munhoz, pela coorientação, atenção e conhecimento transmitido durante estes anos.

Á Dra. Ingrid Rocha pela coorientação mesmo que indiretamente. Á FAPESP pelo apoio financeiro.

Enfim, a todos aqueles que de alguma maneira, direta ou indireta, contribuíram na realização deste trabalho, meus sinceros agradecimentos.

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xiii RESUMO

Atualmente, o conceito de sustentabilidade vem ganhando cada vez mais espaço e com ele os desafios de melhorar os processos industriais. O uso dos microrreatores surge como uma opção atraente e com potencial para atender às diversas e crescentes exigências ambientais e econômicas. Por outro lado, o mau funcionamento ou a perda de funções totais ou parciais de um órgão ou tecido resultante de doenças ou traumas, é um dos mais importantes e preocupantes problemas de saúde pública, atingindo um número significativo de pessoas em todo o mundo. Dessa forma, o principal objetivo dessa tese foi o desenvolvimento, fabricação e avaliação de microrreator capaz de realizar a síntese de polimerização do poli (L-ácido láctico) (PLLA) utilizado como implantes biomédicos. Para o cumprimento desse objetivo, foi necessário avaliar separadamente as condições de síntese e as rotas de obtenção do PLLA. O rota escolhida de polimerização para ser desenvolvida em microrreator foi a policondensação direta. Os produtos foram gerados e caracterizados por diferentes técnicas de análise. Os resultados mostraram semelhança entre os dois produtos e sua avaliação citotóxica permitiu confirmar sua aplicação com biomaterial. Pode-se concluir que o microrreator proposto apresentou-se com grande potencial na realização da polimerização do PLLA por policondensação direta do ácido láctico.

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xv ABSTRACT

Currently, the concept of sustainability has been gaining more space and with it the challenges of improving industrial processes. The use of microreactors emerges as an attractive and potential option to meet the diverse and growing environmental and economic requirements. Furthermore, the malfunction or loss of total or partial functions of an organ or tissue resulting from disease or trauma is a major concern and public health problems, achieving a significant number of people worldwide. Thus, the main objective of this thesis was the development, manufacture and evaluation of microreactor capable of performing the synthesis of polymerization of poly (L-lactic acid) (PLLA) used as biomedical implants. To fulfill this objective, it was necessary to separately evaluate the conditions of synthesis and routes of obtaining the PLLA. The route chosen for polymerization with microreactor to be developed was in direct polycondensation. The products were generated and characterized by different analysis techniques. The results showed similarity between the two products and their cytotoxic evaluation confirmed their application with biomaterial. It can be concluded that the idea of microreactor proposed has been presented with great potential in fulfilment of the polymerization of the PLLA by direct polycondensation of lactic acid.

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xvii SUMÁRIO

RESUMO ... xiii

ABSTRACT ... xv

LISTA DE FIGURAS ... xxi

LISTA DE TABELAS ... xxv

NOMENCLATURA ... xxvii

1. Introdução ... 1

1.1 Justificativa e Objetivos da Pesquisa ... 2

1.2 Organização da Tese ... 3

2. Micro-Fabricação ... 5

2.1 Introdução ... 5

2.2 Microrreatores ... 6

2.3 Tipos de Microrreatores ... 7

2.3.1 Microrreatores Aplicados em Reações em Fase Gasosa ... 8

2.3.2 Microrreatores Aplicados em Reações em Fase Gás/líquido ... 8

2.3.3 Microrreatores Aplicados em Reações em Fase Líquida ... 10

2.4 Métodos de Fabricação ... 12

2.5 Manufatura Aditiva ... 14

2.5.1 Processos de Manufatura Aditiva ... 15

2.6 Conclusão ... 21

3. Biomateriais ... 23

3.3 Polímeros Biorreabsorvíveis ... 25

3.4 Poli (ácido láctico) ... 28

4. Materiais e Métodos... 37

4.2 Metodologia Experimental ... 37

4.3 Equipamentos e Materiais Utilizados ... 39

4.4 Técnicas de Caracterização dos Produtos ... 40

4.4.1 Espectroscopia Infravermelho por Transformada de Fourier (FTIR)... 40

4.4.2 Cromatografia Gasosa Acoplada à Espectrometria de Massa (GC-MS) ... 40

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4.4.4 Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) ... 41

4.4.5 Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) ... 41

4.4.6 Reologia dos Polímeros Fundidos ... 42

4.4.7 Cromatografia de Permeação em Gel (GPC) ... 44

4.4.8 Ângulo de Contato ... 44

4.4.9 Análise Dinâmico-Mecânica (DMA) ... 44

4.4.10 Avaliação da Citotoxicidade ... 45

5. Síntese do Poli (L-Ácido-Láctico) por Policondensação Direta. ... 47

5.2 Desenvolvimento Experimental ... 47

5.3 Síntese do PLA por Policondensação Direta ... 49

5.4 Resultados da Síntese por Policondensação Direta ... 50

5.4.2 Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) ... 53

5.4.5 Avaliação da Citotoxicidade pelo Método do MTT ... 58

5.4.6 Investigação da Morfologia das Células por Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) ... 59

6. Síntese do Poli (L-Ácido-Láctico) por Abertura de Anel. ... 63

6.2.1 Policondensação... 64

6.2.2 Obtenção do Lactídeo ... 65

6.2.3 Polimerização por Abertura de Anel ... 66

6.3 Síntese do PLLA por Abertura de Anel ... 67

6.3.1 Policondensação... 67

6.3.2 Obtenção do Lactídeo ... 67

6.3.3 Polimerização por abertura de anel ... 71

6.4 Resultados da Síntese do PLLA por Abertura de Anel ... 72

6.4.1 Resultados com Lactídeo comercial ... 72

6.4.2 Resultados com Lactídeo Produzido em Laboratório ... 89

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xix 7. Determinação da Energia de Ativação e Conversão da Reação de Polimerização por

Abertura de Anel em Massa do Poli (L-Ácido Láctico) (PLLA) por DSC ... 101

7.2.1 Análises por DSC ... 104

7.2.2 Cinética ... 105

8. Desenvolvimento, Fabricação e Reações em Microrreator ... 113

8.2 Desenvolvimento do Microrreator ... 113

8.3 Reações de Polimerização em Microrreator ... 118

8.4 Resultados da Reação em Microrreator ... 123

8.4.5 Avaliação da Citotoxicidade pelo Método do MTT ... 129

8.4.6 Investigação da Morfologia das Células por Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) ... 131

9. Conclusões e Sugestões para Trabalhos Futuros ... 135

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xxi LISTA DE FIGURAS

Figura 2. 1 Representação esquemática de contato de fases líquida e gasosa em uma

configuração de filme descendente (HESSEL et al., 2000). ... 9

Figura 2. 2 Aparelho microfluídico para a ATRP do HPMA (WU et al., 2004). ... 11

Figura 2. 3 Esquema do processo de estereolitografia (CUSTOMPARTNET, 2008)... 16

Figura 2. 4 Esquema do processo de sinterização seletiva a laser (CUSTOMPARTNET, 2008). ... 17

Figura 2. 5 Esquema do processo de modelagem por fusão e deposição (CUSTOMPARTNET, 2008). ... 18

Figura 2. 6 Esquema do processo de sinterização direta de metal a laser (CUSTOMPARTNET, 2008). ... 19

Figura 2. 7 Esquema do processo de impressão tridimensional (CUSTOMPARTNET, 2008). ... 20

Figura 3. 1 Estruturas espaciais dos estereoisômeros do ácido láctico. ... 29

Figura 3. 2 Mecanismos de formação do lactídeo e seus isômeros (JAHNO, 2005). ... 30

Figura 3. 3 Membrana de PLLA (PROIKAKIS et al., 2002). ... 31

Figura 3. 4 Representação da equação de policondensação do ácido láctico... 31

Figura 3. 5 Representação da abertura do anel do dímero cíclico do ácido láctico. (CHABOT et al., 1983). ... 32

Figura 3. 6 Parafusos, pinos e placas de PLLA (JAHNO, 2005). ... 34

Figura 4. 1 Diagrama de blocos das atividades realizadas. ... 38

Figura 5. 1 Rotas convencionais de obtenção de PLLA (LASPRILLA, 2011). ... 48

Figura 5. 2 Sistema experimental para polimerização do PLLA. (1) Reator de polimerização, (2) Manta de aquecimento, (3) Gás inerte (4) Controlador de temperatura, (5) Agitador, (6) Condensador, (7) Balão de condensação, (8) Trap fria, (9) Bomba de vácuo (LASPRILLA, 2011). ... 48

Figura 5. 3 Produto obtido pela policondensação direta. ... 51

Figura 5. 4 Comparação FTIR entre PLLA padrão e síntese. ... 52

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xxii Figura 5. 6 Termograma DSC da degradação do PLLA padrão. ... 54 Figura 5. 7 Termogramas de DSC do Polímero PLLA por DP. ... 55 Figura 5. 8 Análise de citotoxicidade para as amostras obtidas por DP com e sem purificação pelo método MTT. ... 59 Figura 5. 9 Microscopia no polímero obtido por DP antes (esquerda) e após (direita) processo de purificação. ... 60 Figura 6. 1 Sistema experimental de obtenção do lactídeo. ... 65 Figura 6. 2 Reator utilizado para a síntese de PLA por abertura de anel. ... 66 Figura 6. 3 Condensador com cristais de lactídeo. ... 69 Figura 6. 4 Lactídeo produzido. ... 70 Figura 6. 5 PLA antes (esquerda) e após (direita) purificação. ... 71 Figura 6. 6 Espectro FTIR para os polímeros de PLLA padrão e em diferentes concentrações de catalisador. ... 73 Figura 6. 7 Termograma DSC do polímero 0,1 %. ... 74 Figura 6. 8 Termograma DSC do polímero 0,3 %. ... 75 Figura 6. 9 Termograma DSC do polímero 0,5 % ... 75 Figura 6. 10 Termograma DSC do polímero 0,8%. ... 76 Figura 6. 11 Termograma DSC do polímero 1,0 % não purificado. ... 76 Figura 6. 12 Viscosidade versus taxa de cisalhamento do PLLA padrão a 200 °C. ... 78 Figura 6. 13 Ensaio de DMA para polímero 0,5%. ... 82 Figura 6. 14 Ensaio de DMA para polímero 1,0%. ... 83 Figura 6. 15 Análise de citotoxicidade para as amostras do polímero obtidos com 0,5% de catalisador não purificado (n.p) e purificado (p.) pelo método MTT. ... 84 Figura 6. 16 Análise Live/Dead do polímero por microscopia de fluorescência. ... 86 Figura 6. 17 Análise Live/Dead do polímero por microscopia de fluorescência. ... 87 Figura 6. 18 Microscopia de diferentes polímeros obtidos. ... 88 Figura 6. 19 Espectro de massas do L-lactídeo obtido. ... 89 Figura 6. 20 Espectro de massas do meso-lactídeo... 90

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xxiii Figura 6. 21 Cromatograma (GC-FID) obtido da amostra de lactídeo. ... 90 Figura 6. 22 Espectro FTIR da amostra de lactídeo sintetizado e lactídeo padrão. ... 92 Figura 6. 23 Espectro FTIR do PLLA obtido com lactídeo em laboratório em comparação com PLLA padrão. ... 93 Figura 6. 24 Termograma DCS para o polímero obtido com lactídeo sintetizado. ... 94 Figura 6. 25 Dados de citotoxicidade para o PLLA obtido com lactídeo sintetizado. ... 97 Figura 6. 26 Microscopia de viabilidade celular e região de fratura do polímero sintetizado com 0,5% de lactídeo sintetizado... 98 Figura 7. 1 Perfil da curva dinâmica em função da temperatura para as diferentes taxas de aquecimento estudadas. ... 106 Figura 7. 2 Conversão em função da temperatura para as diferentes taxas de aquecimento estudadas. ... 107 Figura 7. 3 Energia de ativação calculada para a reação em massa por ROP do PLLA. 108 Figura 7. 4 Conversão em função do tempo para diferentes temperaturas. ... 108 Figura 7. 5 Conversão em função do tempo e a temperatura. ... 109 Figura 7. 6 Reações em diferentes taxas de aquecimento para o processo de polimerização do PLLA por ROP. ... 110 Figura 8. 1 Microrreator utilizado na polimerização por abertura de anel da Policoprolactona (KUNDU et al., 2011). ... 113 Figura 8. 2 Modelo CAD do microrreator. ... 114 Figura 8. 3 Protótipo de microrreator. ... 115 Figura 8. 4 Parte superior do microrreator. ... 117 Figura 8. 5 Parte inferior do microrreator. ... 117 Figura 8. 6 Microrreator desenvolvido e fabricado por usinagem. ... 118 Figura 8. 7 Início da montagem do microrreator. ... 119 Figura 8. 8 Sistema completo para a reação em microrreator. ... 119 Figura 8. 9 Ácido láctico após desidratação. ... 120 Figura 8. 10 Primeiro produto de reação em microrreator. ... 121

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xxiv Figura 8. 11 Produtos obtidos com vazão de 80 mL/hora (esquerda) e 70 mL/hora (direita). ... 121 Figura 8. 12 Polímero obtido com vazão de 20 mL/hora. ... 122 Figura 8. 13 Espectro FTIR obtidos para o PLLA padrão e o PLLA em microrreator... 124 Figura 8. 14 Termograma de DSC para o polímero antes e após purificação. ... 125 Figura 8. 15 Gráfico comparativo dos valores de massa molar dos polímeros. ... 127 Figura 8. 16 Análise de citotoxicidade para as amostras obtidas em microrreator pelo método MTT. ... 131 Figura 8. 17 Microscopia eletrônica de varredura nas superfícies do polímero. ... 132

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xxv LISTA DE TABELAS

Tabela 3. 1 Poli (α-hidróxi ácidos) (JAHNO, 2005). ... 28 Tabela 4 . 1 Reagentes utilizados na síntese do PLLA. ... 39 Tabela 5. 1 Condições de reação utilizadas na Síntese do PLLA. ... 50 Tabela 5. 2 Bandas de absorção do PLLA padrão e síntese por DP. ... 53 Tabela 5. 3 Valores de massa molar (Mn e Mw) e polidispersão do polímeros obtidos por DP, antes e após purificação. ... 56 Tabela 5. 4 Valores de ângulos de contato para os polímeros obtidos por DP... 57 Tabela 5. 5 Dados da citotoxicidade pelo ensaio de viabilidade celular com método do MTT para as amostras de PLLA obtidos em microrreator. ... 58 Tabela 6. 1 Condições de operação avaliadas na obtenção do Lactídeo. ... 70 Tabela 6. 2 Valores específicos para os eventos térmicos dos polímeros sintetizados .... 77 Tabela 6. 3 Parâmetros da Equação de Careau-Yasuda e Massa Molecular do PLLA. ... 79 Tabela 6. 4 Valores encontrados de massa molar para os polímeros sintetizados. ... 79 Tabela 6. 5 Valores de massa molar (Mn e MW) e polidispersão do polímero 1.0%. ... 80 Tabela 6. 6 Valores de ângulo de contato para os polímeros obtidos por ROP... 81 Tabela 6. 7 Valores de Tg a partir da análise DMA. ... 83 Tabela 6. 8 Seletividade dos isômeros formados na produção do lactídeo. ... 91 Tabela 6. 9 Pureza dos isômeros formados na produção do lactídeo em diferentes condições de reação. ... 91 Tabela 6. 10 Bandas de absorção do Lactídeo. ... 93 Tabela 6. 11 Valores de massa molar (Mn e MW) e polidispersão do polímeros obtidos com lactídeo sintetizado. ... 95 Tabela 6. 12 Valores de ângulo de contato para amostras obtidas com lactídeo comercial e sintetizado. ... 96 Tabela 6. 13 Dados de citotoxicidade para o PLLA obtido com lactídeo sintetizado. ... 97 Tabela 7. 1 Valores de Tg, Tc e Tm para os polímeros obtidos em diferentes taxas de aquecimento. ... 110

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xxvi Tabela 8. 1 Condições experimentais de reação em microrreator. ... 123 Tabela 8. 2 Bandas de absorção do PLLA padrão e em microrreator. ... 124 Tabela 8. 3 Comparação entre transições térmicas do PLLA em diferentes reações. .... 126 Tabela 8. 4 Valores de massa molar (Mn e Mw) e polidispersão dos polímeros obtidos. 126 Tabela 8. 5 Valores de ângulos de contato para os polímeros obtidos. ... 129 Tabela 8. 6 Dados da citotoxicidade pelo ensaio de viabilidade celular com método do MTT para as amostras de PLLA obtidos em microrreator. ... 130

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xxvii NOMENCLATURA

3PD - Impressão Tridimensional AM – Additive Manufacturing

ATRP - Polimerização Radicalar de Transferência de Átomo CAD - Computer Aided Design

CAE - Computer Aided Engineering CAM - Computer Aided Manufacturing CNT - Controle Negativo de Toxicidade CPT - Controle Positivo de Toxicidade

DMLS - Sinterização Direta de Metal a Laser DMSO - Dimethyl Sulphoxide

DFV - Deposição Física de Vapor DMA - Análise Dinâmico-Mecânica DMD - Deposição Direta de Metal DP – Direct Polycondensation

DQV - Deposição Química de Vapor DSC - Calorimetria Exploratória Diferencial EBM - Fusão por Feixe de Elétrons

FDM - Modelagem por Fusão e Deposição

FTIR - Espectroscopia Infravermelho por Transformada de Fourier GC-MS - Cromatografia Gasosa Acoplada à Espectrometria de Massa GC-FID - Cromatografia Gasosa com Detector de Ionização de Chama GPC - Cromatografia de Permeação em Gel

HPMA - 2-hidroxipropil-metacrilato

MEV - Microscopia Eletrônica de Varredura PLA - Poli (ácido-láctico)

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xxviii PLLA - Poli (L-ácido láctico)

PDLA - Poli (D-ácido láctico) PDLLA - Poli (D,L-ácido láctico) PCL - Poli(ε-caprolactona)

PGA - Poli(ácido glicólico)

PLGA - Poli (D,L-ácido láctico-co-ácido glicólico) PDO – Poli (p-dioxanona)

ROP – Ring Openig Polimerization RP – Rapid Prototyping

SLA – Estereolitografia

SLS - Sinterização Seletiva a Laser TCS - Trietil Citrato de Sódio TMC - Trimetileno Carbonato

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1

1. Introdução

A comunidade científica tem observado, nas últimas décadas, o surgimento, crescimento e consolidação de uma nova tendência mundial: a miniaturização. O grande interesse da comunidade científica por pesquisas nesta área deve-se, em grande parte, às características intrínsecas dos dispositivos miniaturizados como, possibilidade de melhor contornar dificuldades associadas com limitações à transferência de calor e massa, portabilidade, baixo consumo de reagentes e amostras e elevada frequência analítica, as quais reduzem consideravelmente os custos da análise e a geração de resíduos, proporcionando um desempenho adequado às exigências da sociedade moderna (MARTINEZ ARIAS, 2010).

Os microrreatores são definidos usualmente como sistemas miniaturizados de reação fabricados, pelo menos parcialmente, por métodos de microtecnologia e engenharia de precisão. Estes possuem estruturas internas extremamente pequenas (10-1000 µm) e em algumas aplicações maiores do que estas dimensões, porém significantemente menores do que os reatores usados em escala de produção e mesmo de laboratório (WILMS et al., 2008, EHRFELD et al., 2000; MOREIRA & MACHADO, 2011).

Como a reação ocorre em dispositivos fechados, o perigo de um reagente ou produto se libertar está limitado ou minimizado com relação aos sistemas de maiores dimensões. Como a razão área de contato/volume é alta, o calor de reação dissipa-se rapidamente e os pontos quentes são evitados. As altas taxas de transferência de calor permitem um eficiente controle da temperatura, permitindo a condução isotérmica de reações fortemente exotérmicas, por outro lado, as pequenas dimensões dos canais de fluxo asseguram uma rápida e completa mistura dos reativos. Os microrreatores podem ser combinados em paralelo para produzir as quantidades desejadas de produto (RENKEN E KIWI-MINSKER, 2010; WILMS et al., 2008).

Os microrreatores podem ser aplicados a uma grande variedade de processos sejam como micro-misturadores, micro-trocadores de calor, micro-separadores, para reações em fase gasosa, líquida ou líquida/gasosa e ainda podem atuar tanto em regime de fluxo contínuo como em batelada (EHRFELD et al., 2000). Muito têm-se reportado sobre a obtenção de materiais poliméricos com características superiores em termos de

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2 distribuição da massa molar e um menor esforço experimental (WILMS et al., 2008; TONHAUSER & FREY, 2010; TONHAUSER et al., 2012; NATALELLO et al., 2014).

A engenharia de tecidos tem conhecido um progresso significativo no domínio da regeneração de tecidos através da utilização de matrizes de suporte (scaffolds) biocompatíveis e biodegradáveis que servem como suporte estrutural para acomodar e estimular o crescimento de células e a formação de um novo tecido (SIQUEIRA, 2011).

Dentre os vários polímeros biorreabsorvíveis, destacam-se os α-hidróxiácidos, entre eles, diferentes composições do poli (ácido láctico) (PLA). O poli (L-ácido láctico) (PLLA), principalmente, vem sendo utilizado em aplicações médicas na construção de dispositivos biomédicos implantáveis, tais como, parafusos, placas, válvulas, entre outros (NAMPOOTHIRI et al., 2010, AURAS et al., 2010, MINATA et al., 2013; ESPOSITO et al., 2012).

1.1 Justificativa e Objetivos da Pesquisa

Atualmente, o conceito de sustentabilidade vem ganhando cada vez mais espaço e, consequentemente, os desafios de melhorar os processos produtivos através da aplicação da ciência e tecnologia associadas ao uso de recursos renováveis. Adicionalmente, tanto as engenharias quanto as ciências de base têm se dedicado na integração do conhecimento para projetar e implementar soluções ambientalmente equilibradas, com baixo impacto ambiental, visando um futuro sustentável.

Neste aspecto, o conceito de intensificação de processos tem se destacado como uma forma viável para atender as crescentes exigências ambientais e econômicas. Neste tipo de abordagem, além de outras formas, são utilizados equipamentos de tamanho reduzido conhecidos como microrreatores que permitem substituir grandes plantas por sistemas de menor tamanho e com alta eficiência.

Apesar de existirem várias maneiras de fabricar PLLA, nenhuma delas, conhecidas atualmente, é simples ou fácil de executar. A síntese de PLLA exige rigoroso controle de reação, uso de catalisadores de polimerização e longos tempos de reação, o que implica em um consumo elevado de energia (CHENG et al., 2009, AURAS et al., 2010).

É nesse contexto que desenvolveu-se essa tese que tem como principal objetivo o desenvolvimento, fabricação e avaliação de microrreator capaz de realizar a síntese de polimerização do poli (L-ácido láctico) (PLLA) utilizado como implantes biomédicos.

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3

 Estudo e desenvolvimento das rotas de polimerização de PLLA em reatores convencionais de batelada;

 Avaliação das técnicas e processos de fabricação de microrreatores;

 Desenvolvimento de microrreator aplicado a reações de polimerização;

 Caracterização e comparação entre os produtos obtidos.

1.2 Organização da Tese

No Capítulo 2, são abordados os conceitos envolvendo os microrreatores, sua classificação e métodos de fabricação de microcanais

No Capítulo 3, a definição sobre biomateriais, polímeros biorreabsorvíveis, as rotas de sínteses para se obter o PLLA bem como sua aplicação como biomaterial na área médica são apresentados.

No Capítulo 4, a metodologia para o desenvolvimento desse trabalho é apresentada, assim como os materiais e reagente utilizados. São descritas também as técnicas e métodos de análise utilizadas na caracterização dos produtos.

No Capítulo 5, destinado a etapa de obtenção de PLLA pela rota de policondensação, estão apresentados a montagem experimental, os parâmetros reacionais e os resultados obtidos por esta síntese.

No Capítulo 6, a polimerização do PLLA por abertura de anel foi estudada. Os produtos obtidos nessa síntese foram apresentados e discutidos.

No Capítulo 7, um estudo teórico da cinética de reação do PLLA foi realizado utilizando equipamento DSC.

No Capítulo 8, um modelo de microrreator foi desenvolvido, fabricado e utilizado na reação de síntese do PLLA. Os resultados obtidos nessa etapa do projeto foram comparados aos polímeros obtidos em reator convencional de batelada.

No Capítulo 9, a conclusão final da tese e sugestões para trabalhos futuros são apresentados.

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5

2. Micro-Fabricação

2.1 Introdução

Em diferentes ramificações da ciência é comum, e cada vez mais necessário, o uso de dispositivos miniaturizados. O rápido desenvolvimento de sistemas miniaturizados, nos mais diferentes campos da pesquisa, tem dominado o progresso da tecnologia moderna.

A miniaturização de componentes e de sistemas é, claramente, uma tendência global dos setores tecnológicos mais avançados. Nas duas últimas décadas, têm surgido necessidades cada vez maiores de micro-componentes e de micro-estruturas dado o constante aumento do número de aplicações técnicas como, por exemplo, nas áreas da biomedicina, farmacêuticas, fibras ópticas, micro-electrônica, telecomunicações, informática de consumo, indústria de automóvel entre outras (EVANS & MEHALSO, 2001).

SIMONET & VALCÁVEL (2006) afirmam que, o grande interesse da comunidade científica por pesquisas nesta área deve-se, em grande parte, às características intrínsecas dos dispositivos miniaturizados como portabilidade, baixo consumo de reagentes e amostras e elevada frequência analítica, as quais reduzem consideravelmente os custos da análise e a geração de resíduos, proporcionando um desempenho adequado às exigências da sociedade moderna.

Da mesma forma que os microchips eletrônicos revolucionaram o universo dos computadores e da eletrônica, os dispositivos microfluídicos têm revolucionado o campo da química analítica e engenharia química nos últimos anos. Inicialmente, a principal razão para a miniaturização era reduzir o tamanho dos dispositivos ao invés de aumentar seu desempenho, mas com a mudança da escala macro para micro, outras vantagens foram obtidas, como a redução do volume de reagentes e amostras, breves tempos de reação, seletividade, altas conversões, condições operacionais difíceis de atingir em processos convencionais, baixo custo de fabricação e análise em tempo reduzido (TABELING, 2005).

A idéia de se construir um dispositivo com dimensões diminutas, capaz de efetuar todas as operações necessárias a uma análise química foi proposta por MANZ et al., (1990). O primeiro desafio no desenvolvimento de um microdispositivo é criar um arranjo

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6 de minúsculos canais ao longo de um substrato que permita a manipulação dos fluidos no dispositivo. Para isto, muitas tecnologias vêm sendo desenvolvidas e aplicadas na construção de protótipos em diversos materiais como polímero, vidro ou aço (MOREIRA & MACHADO, 2011).

De acordo com EHRFELD et al. (2000) os termos que definem este tipo de sistema são um pouco divergentes e dependendo das dimensões, alguns autores preferem além de microrreator e reator microestruturado os termos nano, mili ou mini reator. Segundo estes autores, os microrreatores são definidos como sistemas de reação miniaturizados fabricados por meio de técnicas de microtecnologia e/ou engenharia de precisão. Segundo o Instituto de Engenharia de Micro Processo (IMVT, 2012) quando as dimensões dos dispositivos microestruturados são muito pequenas, a abreviação microdispositivo pode ser utilizada. No entanto, quando tais dispositivos são equipados com milhares de canais individuais e atingem tamanhos razoáveis o termo microdispositivo fica confuso e então dá-se preferência ao termo dispositivo microestruturado. De forma diferente, CAI et al., (2013) refere-se a este tipo de sistema como reator de microcanais. Portanto, por estas definições, será utilizado no desenvolvimento deste trabalho o termo Microrreator.

2.2 Microrreatores

Os microrreatores são definidos usualmente como sistemas miniaturizados de reação fabricados, pelo menos parcialmente, por métodos de microtecnologia e engenharia de precisão e possuem estruturas internas relativamente pequenas (10-1000 micrómetros) (WILMS et al., 2008, EHRFELD et al., 2000; MOREIRA & MACHADO, 2011).

É importante enfatizar que o termo microrreator não descreve implicitamente um sistema de reação miniaturizado completamente, sua função é fornecer uma classe de regime de fluxo peculiar que garanta um aumento forte na transferência de massa e calor (WILMS et al., 2008). Assim, os microrreatores oscilam desde a dimensão de um cartão de credito até o tamanho de uma caixa de sapatos (LÖWE & HESSEL, 2007)

Os microrreatores podem ser combinados em paralelo para produzir quantidades maiores de produto (WILMS et al., 2008). O pequeno tamanho dos microrreatores, assim como a possibilidade de ter múltiplas repetições de unidades básicas destes aparelhos microestruturados, são aspectos característicos que oferecem vantagens fundamentais a

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7 esses dispositivos. Podem ser usados em reações perigosas, fortemente exotérmicas em que podem ocorrer pontos quentes, e em análises químicas portáteis. Como a reação ocorre em dispositivos fechados, o perigo de um reagente ou produto se libertar está limitado.

Vários materiais podem ser utilizados na fabricação de microrreatores, como polímeros, vidro, silício, cerâmica e aço. A escolha do material adequado depende da reação que vai ser realizada, das suas condições e também do método de microfabricação utilizado (RICCHI JÚNIOR, 2013).

A tecnologia dos microrreatores apresenta um grande número de vantagens na produção de substâncias químicas. Os altos valores de transferência de calor e massa, possíveis em sistemas microfluídicos, permitem que reações possam ser conduzidas em condições mais extremas e com maiores rendimentos do que em reatores convencionais. Além disso, a possibilidade de se trabalhar em sistemas fechados permite a manipulação de substâncias tóxicas com menor risco (JENSEN, 2001). Tais vantagens permitem o desenvolvimento de propriedades importantes em microescala, como micromisturas, transformações químicas em microrreatores individuais, separações, sínteses de várias etapas e integração de métodos de análise (RICCHI JUNIOR, 2013).

2.3 Tipos de Microrreatores

Não se tem uma classificação específica para os microrreatores diferentemente dos reatores convencionais, os quais são usualmente classificados segundo seu modo de operação em reatores contínuos, em batelada e plug flow ou com fluxos radiais. Os microrreatores podem operar em contínuo ou batelada, no entanto, a maioria deles opera em contínuo; este é um dos benefícios potenciais destes microaparelhos, já que a substituição de reatores em batelada por um processo contínuo em um microrreator pode, devido ao rápido transporte nas superfícies finas de fluxo, resultar em uma notável diminuição dos tempos de contato (EHRFELD et al., 2000).

Segundo EHRFELD et al., 2000, como uma alternativa de classificação e organização da informação apresentada em sua publicação, os classificam como microrreatores para reações em fase gasosa, fase líquida e fase gás/líquido; esta classificação também será usada neste trabalho.

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8 2.3.1 Microrreatores Aplicados em Reações em Fase Gasosa

Muitas das reações em fase gasosa são excelentes candidatas para serem processadas em microrreatores ao cumprir os requisitos que se precisam para beneficiar-se da miniaturização. Segundo WÖRZ et al., (2001), um reator químico deve desempenhar três tarefas básicas: previsão do tempo de residência necessário para a reação, eficiente remoção ou fornecimento de calor e provisão de uma interface suficientemente ampla no caso de reações multifásicas. Para todas estas tarefas, o microrreator oferece particulares vantagens. O primeiro e segundo aspectos são válidos para muitas reações em fase gasosa, no caso de oxidações parciais ou totais, estas procedem em questão de mili segundos a temperaturas elevadas (HESSEL et al., 2004). O terceiro aspecto é cumprido já que na maioria das reações gasosas se faz uso de catalisadores, apresentando mais de uma fase (gás/sólido). O cumprimento dessas tarefas básicas faz das reações em fase gasosa apropriadas para microprocessamento químico.

Diferentemente dos reatores convencionais, nos quais são usados pellets recobertos com material catalisador em reatores de leito fixo, ou pó ativo disperso em um reator de leito fluidizado, em um microrreator, estes conceitos não podem ser aplicados por muitas razões; por exemplo, o empacotamento do catalisador (pó ou pellets) anularia uma das vantagens destes aparelhos, um perfil de concentração e temperatura uniforme, também aumentaria a queda de pressão, além disso, o fato de preencher microestruturas com partículas em microescala dificultaria seu uso (HERNÁNDEZ, 2010).

Por estas razões, a comunidade científica tem centrado seu interesse no desenvolvimento de técnicas para fornecer o catalisador nos microrreatores. Os catalisadores são aplicados por impregnação de suportes de plaquetas nanoporosas, deposição física de vapor (DFV), assim como também deposição química de vapor (DQV) de superfícies finas catalíticas nas superfícies dos microrreatores (EHRFELD et al., 2000, HESSEL et al., 2004).

2.3.2 Microrreatores Aplicados em Reações em Fase Gás/líquido

Contato de gases e líquidos em microrreatores é um tema pesquisado recentemente, porém, o contato de fases imiscíveis pode aproveitar o amplo número de

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9 arranjos de fluxo disponíveis para mistura de fluidos miscíveis. Assim, tem-se testado duas chamadas de “contato de duas subcorrentes” e “injeção de muitas subcorrentes de dois componentes”, estas produzem sistemas dispersos gás/líquido composto de bolhas em um meio líquido. Estes sistemas dispersos são atingidos geralmente por uma configuração de mistura em T, podendo-se apresentar regimes de escoamento como o regime de bolhas, o segmentado, o slug e o anular (EHRFELD et al., 2000). A vantagem do princípio de dispersão é a simplicidade do conceito, ou seja, o gasto técnico para atingir a dispersão é mínimo (HESSEL et al., 2004).

Outro conceito desenvolvido para contato gás/liquido referente ao contato de fases imiscíveis é o uso de filmes descendentes. Neste caso, as correntes não se combinam gerando-se assim uma ampla interface específica para a transferência de massa, conforme mostrado esquematicamente na Figura 2.1.

Figura 2. 1 Representação esquemática de contato de fases líquida e gasosa em uma configuração de filme descendente (HESSEL et al., 2000).

Uma importante vantagem em se usar o conceito de “contato de duas correntes” reside no fato de se trabalhar com superfícies de fluxo de geometria definida com conhecimento de uma interface definida, diferentemente da maioria dos sistemas dispersos nos quais apresentam uma distribuição de tamanho das suas bolhas ao longo do líquido (HERNANDÉZ, 2010).

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10 2.3.3 Microrreatores Aplicados em Reações em Fase Líquida

As reações em fase líquida desenvolvidas em microrreatores não são tão comuns como as reações gasosas devido a possíveis dificuldades que podem surgir nesses microssistemas; altas quedas de pressão a ser superadas, especialmente para líquidos viscosos, e longos tempos de reação apresentados ao ser comparados como os processos com reações gasosas (EHRFELD et al., 2000). Diante disso, a tecnologia da microrreação não foi de grande interesse para a química dos polímeros até finais dos anos 90, devido em maior parte as altas viscosidades das soluções poliméricas e da dificuldade em se obter tecnologias e processos adequados para produção de microrreatores (WILMS et al., 2008).

As reações de polimerização, frequentemente, distinguem-se por um comportamento altamente exotérmico, e com a eficiente transferência de massa e calor apresentada nos microrreatores, é evidente o grande benefício que poderia receber a síntese de polímeros nesses sistemas (WILMS et al., 2008). Apesar das dificuldades encontradas, a síntese orgânica em microrreatores tem atraído um interesse crescente nos últimos anos (WILMS et al., 2008) e vários estudos recentes demonstram o potencial interessante de microrreatores para a síntese e modificação de polímeros.

WU et al., (2004), utilizaram um microdispositivo para a polimerização radicalar controlada do 2-hidroxipropil-metacrilato (HPMA) (Erro! Fonte de referência não ncontrada.2.2) usando a técnica de polimerização radicalar de transferência de átomo (siglas em inglês, ATRP). Os autores demonstraram uma notável facilidade de controle da massa molar do polímero obtido pela simples variação das taxas de fluxo assim como a possibilidade de obter diferentes amostras de polímeros com diferentes propriedades em um único experimento. Eles desenvolveram assim, um método econômico e simples para a síntese de bibliotecas de polímeros com propriedades controladas em termos de massa molar e arquitetura.

Yoshida e colaboradores (YOSHIDA et al., 2004) usaram um microssistema formado por dois micromisturadores (um do tipo de multilaminação e outro de dispersão-recombinação) e um reator de microtubo para a polimerização catiônica de diferentes vinis ésteres. Este sistema permitiu um controle da massa molar pela variação do monômero alimentado por meio da respectiva taxa de fluxo; a distribuição da massa molar foi mais estreita que a obtida em um reator em batelada convencional. Estudos

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11 posteriores do mesmo grupo (IWASAKI et al., 2007), mostraram os mesmos benefícios apresentados anteriormente usando um iniciador diferente para a polimerização e um sistema de microrreação equipado com um micromisturador em T.

Figura 2. 2 Aparelho microfluídico para a ATRP do HPMA (WU et al., 2004).

Yoshida e colaboradores (YOSHIDA et al., 2004) usaram um microssistema formado por dois micromisturadores (um do tipo de multilaminação e outro de dispersão-recombinação) e um reator de microtubo para a polimerização catiônica de diferentes vinis ésteres. Este sistema permitiu um controle da massa molar pela variação do monômero alimentado por meio da respectiva taxa de fluxo; a distribuição da massa molar foi mais estreita que a obtida em um reator em batelada convencional. Estudos posteriores do mesmo grupo (IWASAKI et al., 2007), mostraram os mesmos benefícios apresentados anteriormente usando um iniciador diferente para a polimerização e um sistema de microrreação equipado com um micromisturador em T.

IWASAKI & YOSHIDA (2005) usaram um microrreator capilar equipado com um micromisturador em T (diâmetro interior 800 m) e três seções de fluxo com diâmetros interiores entre 250 e 500 m para a polimerização via radical livre de cinco diferentes monômeros. Ao comparar os resultados obtidos em macroescala em um reator em batelada e aqueles obtidos no microrreator, os autores mostraram uma significativa melhora no controle da distribuição da massa molar para as polimerizações altamente exotérmicas do acrilato de butila, metacrilato de metila e metacrilato de benzila. Enquanto as polimerizações menos exotérmicas do benzoato de vinila e estireno, a melhora não foi tão significativa como nos casos anteriores, concluindo-se assim que, quanto mais

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12 exotérmica a polimerização, mais efetivo é o microrreator para controlar a distribuição da massa molar.

No trabalho de KUNDU et al., 2011 os autores promoveram uma polimerização por abertura de anel da ε-caprolactona. O design do microrreator permitiu realizar estas reações heterogêneas em modo contínuo e em temperaturas elevadas. Resultados mostraram que a utilização do microrreator promoveu uma polimerização mais rápida e de massa molar superior em relação ao uso de reatores em batelada.

Tem-se reportado mais estudos onde o ponto em comum é a obtenção de materiais poliméricos com características superiores em termos de distribuição da massa molar e um menor esforço experimental (YAMAGUCHI et al., 2004; HONDA et al., 2005; WURM et al., 2008; WILMS et al., 2008; TONHAUSER & FREY, 2010; TONHAUSER et al., 2012; NATALELLO et al., 2014).

2.4 Métodos de Fabricação

As técnicas que podem ser utilizadas para a fabricação de microrreatores são muitas, as quais, dependendo da aplicação, podem ser feitas em material polimérico, cerâmico ou metálico (EHRFELD et al., 2000; HESSEL et al., 2005; KOCKMANN, 2006; KOLB et al., 2007; WILMS et al., 2008).

Para os microrreatores confeccionados em metais, algumas técnicas podem ser listadas:

 Microusinagem Mecânica: nesta técnica o material é removido por meio de ferramentas de corte e é um método comum na manufatura de protótipos em pequena escala. Devido às reduzidas dimensões são necessárias estratégias de corte visando minimizar deflexões e atingir as tolerâncias exigidas. A faixa de materiais que podem ser aplicados a esta técnica são polímeros, metais ferrosos e não ferrosos e alguns tipos de materiais cerâmicos (KOCKMANN, 2006).

 Liga: o processo LIGA (acrônimo alemão Lithographie, Galvanoformung, Abformung) é baseado em uma sequência combinada de técnicas como a litografia, eletroformação e moldagem para fabricação de microestruturas com alta precisão, alta qualidade de superfície e alta relação de proporção. Permite

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13 a produção em massa de componentes para uma ampla faixa de materiais como metais, ligas, cerâmicas e polímeros (EHRFELD et al., 2000);

 Microusinagem a laser: processo aplicado em muitas indústrias, no entanto, para geração de microestruturas de muitos micrômetros de profundidade parece não ser uma boa opção devido ao custo. Contudo, para a fabricação de canais na faixa de dimensões menores que 100µm, esta técnica parece ser competitiva especialmente para aplicações em pequenas escalas (HESSEL et al., 2005).

 Corrosão química: nesta técnica é aplicada uma máscara foto resistente sobre o material a ser trabalhado e uma solução de cloreto de ferro é utilizada com agente de corrosão. É uma técnica industrialmente bem estabelecida, automatizada e disponível para muitas aplicações. É muito competitiva para produção em massa e permite que uma grande faixa de profundidade nos canais seja produzida (100 a 600µm). Importante ressaltar que este método cobre a faixa de tamanhos de microcanais aplicados para processamento de gases (HESSEL et al., 2005).

 Eletroerosão: a técnica de eletroerosão é adequada para materiais condutivos. Nesta técnica o material condutivo é removido devido à alta descarga de energia elétrica entre o eletrodo e a peça, os quais são envoltos por um fluido dielétrico. Esta técnica permite a geração de microestruturas para geometrias complexas independente de suas propriedades mecânicas e tem sido aplicada com sucesso para fabricação de componentes para tecnologia de microrreação (EHRFELD et al., 2000).

Embora a maioria de aparelhos na tecnologia de microrreação sejam confeccionados em metais, é evidente um crescimento do uso de polímeros. Tem-se fabricado reatores em polímeros por moldagem e técnicas de usinagem, assim como também um microtrocador de calor por microestereoliltografia (BRANDNER et al., 2008). A maior desvantagem destes aparelhos é a máxima temperatura que pode ser usada sem induzir a fundição do material com o consecutivo arraste. Tal temperatura normalmente é menor que 200°C (MILLS et al., 2007).

O uso de cerâmica e vidro como materiais de microrreatores são muito promissores para aplicações que implicam altas temperaturas e corrosão. Embora os materiais cerâmicos exijam maior esforço nos processos de fabricação e técnicas de

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14 junção, comparado com os metais, estes têm sido aplicados satisfatoriamente em aplicações térmicas e químicas. Quanto ao vidro, tem se desenvolvido e manufaturado microrreatores por muitas companhias, usando técnicas como blasting, fotolitografia com erosão química, assim como métodos mecânicos (KNITTER & DIETRICH, 2006).

A utilização da Manufatura Aditiva permite versatilidade na fabricação de microrreatores com detalhes internos necessários para atingir objetivos particulares, podendo ser aplicados ao controle de processos químicos. A utilização dessas técnicas tem sido amplamente reportada (KNITTER et al., 2001, BRANDER et al., 2006; KNITTER & DIETRICH, 2006; BRANDNER, 2013; BINELI et al., 2011; CAPEL et al., 2013).

2.5 Manufatura Aditiva

Com a evolução da tecnologia foi criada a manufatura aditiva ou, popularmente, a impressão 3D que permite a construção de um modelo em poucos dias ou horas, a partir da materialização de desenhos ou modelos virtuais projetados no computador, através dos programas CAD (computer aided design), CAM (computer aided manufacturing), CAE (computer aided engineering) e outros, com fidelidade quase absoluta. Esse processo se caracteriza por ser um processo construtivo automático, fabricando um objeto físico, diretamente a partir de um desenho que é, posteriormente, convertido em um arquivo STL (formato de uma rede de triângulos) de fatiamento de sólidos virtuais. Tais métodos são bastante peculiares, uma vez que eles agregam e ligam materiais, camada a camada, de forma a constituir o objeto desejado, e oferecem inúmeras vantagens em muitas aplicações, como no mercado aeronáutico, de energia e biomedicina, se comparados aos processos de fabricação clássicos, baseados na remoção de material. (GIBSON et al., 2010; FRAZIER, 2014; LOURAL, 2014).

O termo prototipagem rápida (RP – Rapid Prototyping), no contexto do desenvolvimento de produto, foi extensivamente usado para descrever tecnologias que criam produtos físicos, camada a camada, diretamente, a partir de um arquivo digital (CAD 3D). Atualmente essas tecnologias extrapolam a prototipagem, sendo possível a fabricação de componentes funcionais, diretamente, a partir de um arquivo digital. Diante disso, um comitê técnico da ASTM concordou que uma nova terminologia deveria ser adotada e chegaram ao consenso que o termo “Manufatura Aditiva” representava melhor esses grupo de tecnologias (GIBSON et al., 2010)

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15 A Manufatura Aditiva (AM – Additive Manufacturing) é definida como um grupo de tecnologias que utiliza uma abordagem camada por camada para criar objetos com forma livre, da base ao topo (FRAZIER, 2014). Existem vários processos de fabricação aditiva, mas todos têm em comum uma construção camada por camada e a necessidade de uma representação geométrica tridimensional (3D) num sistema computacional de CAD (CHUA et al., 2010; GIBSON et al., 2010).

A tecnologia de fabricação aditiva tem raízes em técnicas de representação tridimensional que remontam ao século XIX (BOURREL et al., 2009) como a topografia e a fotoescultura. Mas foi somente na década de 1970 que o avanço tecnológico em outras áreas levou ao desenvolvimento e patenteamento de processos baseados na sinterização de pós metálicos por feixes eletrônicos, luz de lasers e plasmas (LOURAL, 2014). No entanto, a evolução e o surgimento de novos processos, bem como de novas possibilidades de aplicações, ainda fazem da AM uma tecnologia em plena expansão (VOLPATO & COSTA, 2013).

2.5.1 Processos de Manufatura Aditiva

Os processos de manufatura aditiva são vários e os principais são apresentados e discutidos a seguir.

2.5.1.1 Estereolitografia (SLA)

Consiste em um dos primeiros processos comerciais de manufatura aditiva (GREGOLIN, 2013) e se baseia na polimerização de uma resina líquida fotocurável, que se solidifica como resultado de irradiação eletromagnética (PALLAROLAS, 2013).

Uma resina fotocurável é depositada na câmara da máquina que possui uma plataforma móvel de construção. Por meio de um laser, geralmente ultravioleta, essa resina é solidificada camada por camada na geometria de construção desejada. Cada vez que a resina é curada no plano horizontal a plataforma desce na direção vertical onde a resina líquida preenche uma nova camada da peça que será novamente fotocurada até a finalização da construção do modelo físico (GREGOLIN, 2013).

O processo de estereolitografia foi comercializado pela 3D Systems a partir 1988. O equipamento de estereografia (Figura 2.3) consiste em um tanque contendo um polímero

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16 fotossensível líquido, uma plataforma móvel para suporte da peça e um laser ultravioleta que solidifica o polímero (CUSTOMPARTNET, 2008).

Figura 2. 3 Esquema do processo de estereolitografia (CUSTOMPARTNET, 2008).

2.5.1.2 Sinterização Seletiva a Laser (SLS)

A sinterização seletiva a laser é baseada na fusão de materiais particulados através de uma fonte de calor fornecida por um feixe de laser. Uma das vantagens desse processo é a possibilidade de utilizar diversos materiais como metais, cerâmicas e polímeros (PALLAROLAS, 2013).

Esse sistema consiste na utilização de um laser de CO2 de média potência que

sinteriza o material em forma de pó. O material é aquecido na câmara da máquina até uma temperatura um pouco abaixo de seu ponto de fusão. O laser guiado por um comando numérico produz um pulso de energia que aglutina o material camada a camada na geometria da peça desejada. A plataforma de construção abaixa na direção vertical e um rolo espalha o pó do material formando uma nova camada nivelada que será novamente sinterizada até a finalização da peça. Geralmente são utilizados no pó do

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17 material alguns ligantes que fazem a união do processo camada a camada e em sua geometria (VOLPATO, 2007).

O equipamento (Figura 2.4) consiste em três câmeras, sendo uma delas para construção e as outras duas para depósito de pó com um laser em movimento para sinterizar o composto de polímero ou metal (CUSTOMPARTNET, 2008).

Figura 2. 4 Esquema do processo de sinterização seletiva a laser (CUSTOMPARTNET, 2008).

2.5.1.3 Modelagem por Fusão e Deposição (FDM)

Nesta tecnologia tem-se a extrusão do material que é armazenado em forma de fios em bobinas. Os cabeçotes da máquina aquecem o fio do material e os deixam na forma pastosa para ser depositado na plataforma de construção. Quando o material é depositado esse se solidifica e a plataforma desce na direção do eixo vertical (GREGOLIN, 2013).

A maior vantagem da FDM está na gama de materiais e nas propriedades mecânicas das partes resultantes feitas utilizando essa tecnologia. Peças feitas usando FDM estão entre as mais resistentes dentre qualquer processo de fabricação aditiva à base de polímero (PALLAROLAS, 2013).

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18 O equipamento (Figura 2.5) consiste em uma plataforma com uma base de espuma, a partir da qual será construída a peça. Os polímeros, na forma de filamentos, são puxados pelas guias e derretidos no bico aquecido. Um dos polímeros é utilizado para a construção da peça e o outro para a estrutura de suporte da mesma. Após o término de uma camada, a plataforma desce para que a próxima camada possa ser construída. É um dos processos mais utilizados, principalmente no mercado de uso pessoal (CUSTOMPARTNET, 2008).

Figura 2. 5 Esquema do processo de modelagem por fusão e deposição (CUSTOMPARTNET, 2008).

2.5.1.4 Sinterização Direta de Metal a Laser (DMLS)

O processo DMLS é muito similar ao SLS, mas ao invés de um laser de CO2 de

média potência, é utilizado um laser de alta potência. Nesse processo o metal é sinterizado diretamente sem o auxílio de aglutinantes. A atmosfera da câmara de

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19 construção é controlada por um gás inerte, geralmente argônio ou nitrogênio (GREGOLIN, 2013).

A tecnologia DMLS usa uma mistura de pós especialmente desenvolvida para um equipamento específico. Essas misturas de pós funcionam de maneira eficaz com os parâmetros de máquina bem estabelecidos para a condição do material que será utilizado na fabricação do modelo físico (GREGOLIN, 2013).

O processo é feito camada a camada como em todos os processos de prototipagem e um rolo espalha o pó em cada movimento vertical da câmara de construção. Ao final, tem-se a peça que foi elaborada em desenho 3D projetado e/ou adquirida por algum processo tecnológico como tomografias computadorizadas e ressonâncias magnéticas (ESPERTO & OSÓRIO, 2008). A Figura 2.6 ilustra esse processo.

Figura 2. 6 Esquema do processo de sinterização direta de metal a laser (CUSTOMPARTNET, 2008).

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20 2.5.1.5 Impressão Tridimensional (3PD)

O processo de Impressão 3D possui como princípio a aglutinação de pós pela ação de um líquido aglutinante expelido em gotículas por um cabeçote tipo “jato-de-tinta”, muito parecido com os utilizados em impressoras 2D comuns. O jato de aglutinante gerado pelo cabeçote é aspergido sobre uma camada de pó depositado sobre uma plataforma que se movimenta na direção. Um rolo é utilizado para depositar novas camadas de material e compactar uma camada sobre a outra. Existem máquinas específicas para a fabricação de objetos como plásticos, cerâmicas e metais, além de outras aplicações mais específicas como a fabricação de próteses biomédicas e o encapsulamento de remédios (PALLAROLAS, 2013). A Figura 2.7 ilustra esse processo.

Figura 2. 7 Esquema do processo de impressão tridimensional (CUSTOMPARTNET, 2008).

Nos últimos vinte anos diversas inovações têm mantido a tecnologia de manufatura aditiva em constante evolução. Dessa forma, existem diversos outros processos de manufatura aditiva, além dos listados neste capítulo, dentre eles:

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21

 Fusão por feixe de elétrons (EBM) é um processo similar ao SLS, exceto pelo tipo de laser utilizado. Nesse processo é utilizado um laser de elétron de alta voltagem (30 a 60 KV). O processo demanda uma câmera de vácuo para evitar oxidação (WONG & HERNANDEZ, 2013).

 Deposição Direta de Metal (DMD) é um processo que utiliza um braço robótico com um laser poderoso de CO2 que é responsável por fundir uma pequena quantidade de

pó de metal. Esse processo pode ser utilizado reparar e reconstruir peças danificadas. Alguns modelos de equipamento demandam uma câmera com gás inerte para processar metais ou ligas e/ou sintetizar novos materiais. (THYMIANIDS et al., 2012).

2.6 Conclusão

A microfabricação apresenta-se com futuro promissor nos dias atuais e tem sido foco de pesquisa e de interesse na comunidade científica. Diversas são as aplicações, métodos de fabricação e matérias que podem ser utilizados nesses microsistemas.

A manufatura aditiva apresenta-se, no mercado global, com um grande potencial de utilização na área de manufatura de componentes de alta complexidade geométrica e de propriedades mecânicas. Atualmente, esse processo é visto por fabricantes de diversos setores, como aeronáutico, de energia e biomedicina como uma revolução na fabricação de diversos componentes.

Embora sua ampla aplicação, é de grande importância analisar cuidadosamente as condições da reação antes de ser transferida de um reator convencional para um microrreator.

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3. Biomateriais

3.1 Introdução

O uso de biomateriais como matéria-prima para as novas técnicas usadas na biofabricação, proporcionou a condição adequada para fazer implantes de forma direta, apresentando excelente conformidade anatômica e podendo ser concebidos especificamente para cada paciente (MIRONOV et al., 2009; MA, 2008; MELCHELS et al., 2010). Este tipo de implante está associado a uma microestrutura porosa tridimensional (scaffolds) que contribui para o crescimento dos tecidos que são substituídos pelo implante temporário o qual é degradado e reabsorvido (MELCHELS et al., 2009; BARNES et al., 2007).

O Poli (ácido-láctico) (PLA) vem sendo um dos biopolímeros mais promissores devido ao fato de ser produzido a partir do ácido láctico, um ácido orgânico de origem biológica, que pode ser produzido por fermentação de açúcares obtidos a partir de recursos renováveis como a cana-de-açúcar (CHENG et al., 2009; GUPTA et al., 2007; AURAS et al., 2010). Este polímero tem demonstrado de forma convincente a sua possível utilização como polímero bioabsorvível para dispositivos de fixação, placas e parafusos reabsorvíveis, e como dispositivos de liberação controlada de drogas (KNESER et al., 2006; FREIRE et al., 2010; NAMPOOTHIRI et al., 2010).

3.2 Biomateriais

A definição adotada em 1982 na Conferência do Instituto Nacional de Desenvolvimento de Consenso (Consensus Development Conference) é a de que biomaterial é qualquer substância ou combinação de substâncias, que não drogas, de natureza natural ou sintética, que pode ser usado por qualquer período de tempo, como um todo ou parte do sistema, para aumentar ou substituir qualquer tecido, órgão ou função do corpo (BERNATAVICIUS, 2008).

Até onde alcançam as considerações da engenharia, existe uma quantidade de materiais que pode ser utilizada para desenvolver e/ou fabricar um dispositivo implantável. Mas, os requisitos médicos são mais constringentes, porque o dispositivo implantável, enquanto restaura a função comprometida, deve também garantir que não exerça a longo

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24 ou médio prazo, qualquer distúrbio ao corpo do paciente. Portanto, a escolha do material é crítica. Obter a biocompatibilidade representa uma tarefa interdisciplinar, que envolve pesquisadores de várias áreas (SIQUEIRA, 2011).

Vários são os critérios que um material precisa atender para ser enquadrado como um biomaterial. Isto significa que, no sentido mais amplo, são enquadrados nesta categoria todos os materiais empregados na medicina, odontologia, medicina veterinária e farmacologia, além daqueles que entram na forma de implantes em contato direto com o tecido do corpo (JAHNO, 2005). Uma definição prática é dada por PARK (1979), segundo o qual “biomateriais são tudo que, de modo contínuo ou intermitente, entra em contato com fluidos corpóreos, mesmo que esteja localizado fora do corpo”.

Dentre os biomateriais, os mais usados são os metálicos, cerâmicos e poliméricos. Os dispositivos metálicos, que são mais rígidos do que o osso são frequentemente usados na fixação interna de fraturas. As vantagens deste tipo de implante são basicamente: um curto período de recuperação e exata reposição do osso fraturado (PISTNER et al., 1992). Entretanto suas desvantagens são inúmeras: possível stress do osso e relativa perda de massa óssea, devido à ausência de um funcionamento normal de carga no local do implante; reações alérgicas contra os diferentes componentes do metal; problemas de corrosão; sensibilização ao uso de equipamentos de Raios-X; e em casos de dispositivos temporários existe, muitas vezes, a necessidade de uma segunda cirurgia para a remoção do implante, o que representa, sem dúvida, um incômodo ao paciente e encarecimento do seu tratamento (BERNATAVICIUS, 2008). Estas limitações ou restrições expostas acima praticamente deixam de existir quando se refere aos implantes de polímeros biorreabsorvíveis, que são implantes que cumprem somente uma função temporária no corpo, sendo que depois do tecido ou órgão ter sido regenerado, eles degradam na forma de compostos atóxicos, que por sua vez são eliminados pelo organismo através de uma absorção ou excreção.

Os biomateriais devem ser isentos de produzir qualquer resposta biológica adversa local ou sistêmica, ou seja: o material deve ser não-tóxico, não-carcinogênico, não-antigênico e não-mutagênico. Em aplicações sangüíneas, eles devem também ser não-trombogênicos (JAHNO, 2005).

Os polímeros compõem uma classe bastante ampla de biomateriais, e na área biomédica, existem várias pesquisas sendo desenvolvidas para o uso de materiais poliméricos. Esses biomateriais devem ser biocompatíveis e apresentarem propriedades mecânicas adequadas para que se possa implantar no corpo humano.

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25 3.3 Polímeros Biorreabsorvíveis

Polímeros biorreabsorvíveis podem ser definidos como materiais ou dispositivos que, uma vez implantados no corpo, apresentam a característica de degradarem com o passar do tempo, em produtos atóxicos que são, por sua vez, eliminados do organismo via rotas naturais e, idealmente, não deixam traços de sua presença após terem sua absorção completa (CICCONE et al., 2001).

Quando a estrutura biológica de um órgão ou tecido não pode ser reparada, a alternativa viável para o restabelecimento das funções normais do paciente é repô-la com um implante feito de um biomaterial. Em função do tempo de permanência no corpo humano, os implantes podem ser classificados em dois grandes grupos, permanentes ou temporários. Implantes permanentes quase sempre geram fenômenos crônicos de inflamação, sendo uma resposta tipicamente benigna a um corpo estranho, mas que podem conduzir a complicações clínicas mais severas, como a contração dos tecidos. Dentre os materiais utilizados como implantes, os polímeros apresentam grande potencial de uso, pois são, geralmente, fáceis de produzir, manusear e apresentam características mecânicas semelhantes aos dos materiais biológicos (BARBANTI et al., 2005).

Desde a década de 1960, implantes temporários, confeccionados de polímeros biorreabsorvíveis, ganharam uma importância crescente na área médica, sendo utilizados em um amplo número de aplicações no corpo humano, tais como: suturas cirúrgicas, sistemas para liberação controlada de drogas, stents e dispositivos ortopédicos. Atualmente fazem parte do cotidiano dos centros cirúrgicos no mundo inteiro. Embora muitos dispositivos protéticos artificiais estejam disponíveis, poucos podem substituir completamente todas as complexas funções biológicas. Em situações clínicas mais severas somente o transplante do órgão retoma as atividades orgânicas. Assim, de uma forma idealizada, a melhor alternativa seria obter um novo órgão ou tecido, substituindo aquele que não desempenha normalmente suas funções. Nos dias de hoje, a idéia da reconstrução de órgãos e tecidos criados em laboratório é amplamente difundida e investigada no mundo todo (LASPRILLA, 2011).

Em 1960 começaram as primeiras suturas biodegradáveis aprovadas na indústria médica formadas de ácido láctico e ácido glicólico (GILDING & REED, 1979). Desde aquele tempo, outros dispositivos médicos baseados em ácido láctico e ácido glicólico, como também outros materiais, inclusive copolímeros de poli (dioxanona) e poli

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26 (trimetileno carbonato), e homopolímeros e copolímeros da poli (ε-caprolactona), foram aceitos para o uso como dispositivos biomédicos (BARBANTI et al., 2005).

Devem ser cumpridas algumas condições para que um polímero seja usado em aplicações biomédicas. Uma exigência primária é a biocompatibilidade que significa ausência de toxicidade. Biodegradação é uma vantagem adicional quando o polímero deve ser removido depois de um período apropriado de implantação em um organismo vivo: neste caso, poli (ε-caprolactona), poli (glicolide) e poli(lactide) são de grande interesse, pois são hidroliticamente instáveis e degradam in vitro, como também in vivo com lançamento de subprodutos atóxicos. Estes poliésteres alifáticos têm um grande alcance de biodegradação. A meia-vida deles pode variar de vários dias a vários anos e pode ser modulada pela copolimerização de monômeros relacionados em várias razões molares. Polímeros e copolímeros de ε-caprolactona, glicolides e lactides são usados na medicina em suturas biodegradáveis, órgão artificial e próteses reabsorvíveis (DUBOIS et al., 1991).

De maneira geral, o critério na seleção de um polímero para uso como biomaterial envolve dois fatores: as propriedades mecânicas e o tempo de degradação em função das necessidades da aplicação (MIDDLETON & TIPTON, 2000). Um polímero ideal para uso como biomaterial deve apresentar as seguintes características:

 não provocar respostas tóxicas/inflamatórias no tecido no qual foi implantado;

 ser metabolizado pelo organismo após ter cumprido sua proposta de recuperação, sem deixar traços;

 ser facilmente processado na forma de um produto final;

 ser facilmente esterilizável.

A principal atração pelos dispositivos biorreabsorvíveis, especialmente aos cirurgiões, é a forma de degradação desses materiais que ocorre de maneira gradual, possibilitando que o osso, por exemplo, em recuperação, receba carga do implante de forma segura em sintonia com a perda de propriedade mecânica que o processo de degradação acarreta no dispositivo. Dessa forma, aquela idéia, que talvez fosse à base da popularidade dos implantes metálicos, de que quanto mais resistente o implante melhor e mais seguro, esbarra nesse conceito mais recente, já que um material que se mostra muito mais forte que o osso, como é o caso do metálico, pode acarretar atrofia óssea, num efeito chamado stress shielding, que é o enfraquecimento do osso em recuperação em decorrência da elevada rigidez inerente ao dispositivo metálico (MIDDLETON & TIPTON, 2000; ASHAMMAKI et al., 2001).