Organização Funcional
dos Circuitos dos
Núcleos da Base
Afetados na Doença
de Parkinson e na
Discinesia Induzida
pela Levodopa
Functional Organization of the Basal
Ganglia Circuits in Parkinson’s
Disease and in Levodopa-Induced
Dyskinesia
RESUMO – Na última década, muitos pesquisadores buscaram explicar os programas motores dos núcleos da base, estudando a anatomia e os neuro-transmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo arquitetônico funcional. Os núcleos da base estão organizados em diferen-tes “circuitos” que, estrutural e funcionalmente, integram regiões corticais, núcleos da base e tálamo, com cada circuito direcionado para uma porção diferente do lobo frontal. A finalidade dessa revisão bibliográfica é fornecer informações sobre as hipóteses correntes relacionadas com a função moto-ra dos núcleos da base, revisando a patofisiologia dos núcleos da base inse-rida no modelo original, nos estados normal, parkinsoniano e discinético.
Palavras-chave: NÚCLEOSDABASE – DOENÇADEPARKINSON – DISCINESIA.
ABSTRACT – In the last decade, many works have tried to explain the mo-tor programs of basal ganglia, studying the anatomy and the neurotrans-mitters used by them, attempting to formulate a functional and architectural model. The basal ganglia are organized in different circuits that, structurally and functionally, integrate cortical regions, basal ganglia and thalamus, with each circuit projecting to a different part of the frontal lobe. The goal of this review is to provide information on the current hypothesis related to the motor function, reviewing the physiopathology of basal ganglia within the original model, in normal, parkinsonian and dyski-netic states.
Keywords: BASALGANGLIA – PARKINSON’SDISEASE – DYSKINESIA.
SILVANA BEDIN
Fisioterapeuta graduada pela UFPR/PR
ANETE CURTE FERRAZ*
Departamento de Fisiologia – Setor de Ciências Biológicas (UFPR/PR) *Correspondências: Universidade Federal do Paraná
Setor de Ciências Biológicas Departamento de Fisiologia Centro Politécnico, Jd. das Américas 81531-990 – Curitiba/PR
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ONSIDERAÇÕES
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NICIAIS
execução correta dos movimentos voluntá-rios resulta do perfeito processamento da informação sensório-motora no cérebro. Essa tarefa é desenvolvida por um circuito comple-xo, incluindo o córtex cerebral, o tálamo motor e os núcleos da base. Essencialmente, a maioria dos programas motores de rotina é função dos núcleos da base e suas conexões. Eles também parecem exercer um papel na formação da memória e do aprendizado (CALNE, 1994; FEARNLEY & LE-ES, 1991; JOHNSON et al., 1990).
Os núcleos da base são massas nucleares de substância cinzenta derivados do colículo embrioná-rio do telencéfalo, formando estruturas subcorticais, que compreendem vários núcleos interconectados no telencéfalo, mesencéfalo e diencéfalo. Esses nú-cleos são o caudado, o putâmen e o acumbens, os quais constituem o estriado; o globo pálido, dividi-do em segmentos externo (lateral) e interno (medi-al); o núcleo subtalâmico, localizado no diencéfalo, e a substância negra, núcleo mesencefálico, dividida em parte compacta e parte reticulada. O núcleo cau-dado e o putâmen, apesar de separados pela cápsula interna, formam um único núcleo, por apresenta-rem a mesma estrutura histológica. O conjunto des-ses dois núcleos é conhecido como neoestriado e o globo pálido, filogeneticamente mais antigo, é deno-minado paleoestriado. Comumente, usa-se o termo
núcleo lenticular para designar o conjunto de globo
pálido e estriado (ARRUDA & MENESES, 1996; MINK, 1999).
Já o núcleo acumbens, chamado de parte ventral do corpo estriado, situa-se no nível do septo pelúci-do, ventro-medialmente ao núcleo caudado e ao putâmen, enviando projeções para a parte ventral do globo pálido interno e substância negra. Esse nú-cleo serve de elo com o sistema límbico através de vias que o comunicam com o corpo amigdalóide e a formação hipocampal (NOBACK et al., 1999). Ele recebe impulsos dopaminérgicos das áreas A8, A9 e A10 e tem sido estudado nos modelos neurobioló-gicos de abuso e dependência de drogas, pois o au-mento de dopamina pelo sistema mesolímbico nessa estrutura parece estar relacionado com as pro-priedades de motivação central pelas drogas psico-estimulantes (NUTTI, 1996).
As lesões ocorridas nos núcleos da base podem originar patologias, cujo quadro clínico expressa dis-funções motoras, cognitivas e emocionais. Entre essas patologias, decorrentes de disfunções nos circuitos
dos núcleos da base, a Doença de Parkinson (DP) aco-mete aproximadamente 1% da população com mais de 50 anos de idade (STOOF et al., 1999; VIANNA & GLAUCE, 1999). Patologicamente, a DP caracteri-za-se pela degeneração dos neurônios mielinizados da substância negra (parte compacta), os quais apresen-tam agregados intracelulares conhecidos como cor-pos de Lewy. Essa degeneração acarreta alterações bioquímicas, marcadas pela redução de dopamina no estriado, região que recebe inervação da substância negra compacta. Alterações clínicas começam a surgir quando ocorre redução de 40% a 60% dos neurôni-os nigrais e da dopamina no estriado. Os sinais cardi-nais da DP incluem tremor de repouso, rigidez, bradicinesia e distúrbios na marcha (OBESO et al., 2000a).
O tratamento medicamentoso da DP visa a res-taurar a deficiência de dopamina com base no uso de levodopa, um precursor da dopamina. A terapia com levodopa foi introduzida no final da década de 1960 e revolucionou o tratamento dessa doença. Ela trouxe um grande benefício aos pacientes com mal de Parkinson ao controlar as manifestações clí-nicas da doença, prolongando a habilidade deles para manterem-se independentes e aumentar sua sobrevida. Entretanto, o uso da levodopa apresenta limitações, como o aparecimento de movimentos involuntários ou discinesia, após 5-10 anos de trata-mento. Além desses problemas, pode ocorrer dis-função autonômica, congelamento da marcha, desequilíbrio e complicações neuropsiquiátricas em cerca de 40% dos pacientes (OBESO et al., 2000a). O entendimento do papel da função dos núcleos da base na DP e na discinesia induzida por levodopa constitui um grande desafio. No final da década de 80, um modelo foi proposto por Alexander e Cru-tcher (1990) para explicar como os núcleos da base organizam-se e como a deficiência de dopamina leva ao aparecimento de distúrbios motores na DP. Esse modelo foi facilitado pela descoberta de que a droga 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP)
in-duz perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra compacta, mimetizando a síndrome parkinsoniana. Ele possibilitou novos alvos para o tratamento cirúrgico da DP, entretanto, não explica uma série de dados anatômicos, fisiológicos, experi-mentais e clínicos.
O objetivo dessa revisão bibliográfica é fornecer informações sobre as hipóteses correntes relativas à função motora dos núcleos da base, revendo a pato-fisiologia dos núcleos da base inserida no modelo
original, nos estados normal, parkinsoniano e disci-nético. Além disso, ela pretende levantar os pontos fortes e fracos do modelo clássico, buscando possí-veis hipóteses que expliquem alguns dos paradoxos existentes.
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Na última década, muitos pesquisadores busca-ram explicar os progbusca-ramas motores dos núcleos da base, estudando a anatomia e os neurotransmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo arquitetônico funcional. Os núcleos da base organizam-se em diferentes “circuitos” que, estrutural e funcionalmente, integram regiões corticais, núcleos da base e tálamo, sendo cada circuito direcionado so-bre uma porção diferente do lobo frontal. Esses cir-cuitos são paralelos, mas transmitem funcionalmente informações separadas, provenientes das diferentes regiões corticais. Cada um dos circuitos recebe impul-sos de determinada região cortical e os envia de volta a uma área restrita que é o seu alvo na região cortical de origem (NOBACK et al.,1999).
Circuito Motor – O circuito motor é o que está
mais diretamente associado à patofisiologia das de-sordens do movimento e, portanto, tem sido extensi-vamente estudado. O modelo descrito a seguir, proposto por Alexander e Crutcher, em 1990, tor-nou-se muito popular. Ele aponta o estriado como o principal núcleo do circuito, através do qual cir-cula um grande fluxo de informações provenientes do córtex cerebral e que partem do estriado para outros núcleos. Áreas motoras corticais projetam de maneira somatotópica para o estriado, estabele-cendo conexões sinápticas excitatórias glutamatérgi-cas com neurônios GABAérgicos espinhosos médios. Esses neurônios dão origem a duas eferências estriatais, chamadas de vias direta e indireta, que comunicam o estriado com o globo pálido interno e a substância ne-gra (parte reticulada), através das quais toda informa-ção processada abandona os núcleos da base.
Os dois tipos de vias seguem em direção ao glo-bo pálido de formas diferentes: 1. na primeira via, neurônios GABAérgicos, contendo substância P/di-norfina como cotransmissor e expressando recepto-res dopaminérgicos D1, projetam-se de maneira monossináptica à substância negra (parte reticulada) e ao segmento interno do globo pálido, de modo a constituir a via direta; 2. na segunda via, chamada indireta, neurônios GABAérgicos, contendo
encefali-na/neurotensina e expressando receptores D2, pro-jetam-se para o segmento pálido externo, daí para o núcleo subtalâmico e, finalmente, para o segmento interno do globo pálido.
A ativação dos neurônios estriatais, que contêm
GABA e substância P e compõem a via direta, causa a inibição dos neurônios GABAérgicos do globo pálido interno e da substância negra reticulada, os quais constituem local de eferência dos impulsos que se projetam dos núcleos da base para o tálamo. Logo, a ativação dessa via inibitória causa a desinibição talâ-mica, pois os núcleos talâmicos encontram-se sob o controle inibitório tônico do globo pálido interno e da substância negra reticulada.
Por outro lado, a ativação de neurônios estriatais que usam GABA/encefalina como neurotransmisso-res e se projetam para o globo pálido externo, na via indireta, causa inibição desse núcleo. Do globo páli-do, uma via GABAérgica se projeta para o núcleo subtalâmico. A descarga espontânea da maioria dos neurônios do globo pálido externo exerce influên-cia inibitória tônica sobre o núcleo subtalâmico. As-sim, a ativação da projeção GABA/encefalina tende a suprimir a atividade dos neurônios do globo pálido externo, causando subseqüente desinibição do nú-cleo subtalâmico, o qual possui neurônios glutama-térgicos estimuladores da atividade inibitória do globo pálido interno.
Portanto, o núcleo subtalâmico, ao ser desinibido, intensifica seu efeito excitatório sobre os neurônios pálidos internos, aumentando, conseqüentemente, a inibição efetuada por esses neurônios sobre os nú-cleos talâmicos alvos (BLANDINI et al., 2000; OBESO et al., 2000b). De acordo com esse esque-ma funcional, a ativação das vias direta e indireta leva a respostas opostas dos núcleos da base sobre os núcleos talâmicos ventrolateral e centro-media-no (fig. 1).
Durante a execução de um movimento especí-fico, os neurônios relacionados ao movimento, loca-lizados no globo pálido interno e na substância negra reticulada, apresentam tanto aumento quanto diminuição na freqüência de seus disparos espontâ-neos. A diminuição desses disparos desempenha um papel importante no controle motor, desinibindo o tálamo ventrolateral e, portanto, facilitando o de-senvolvimento dos movimentos, já que as conexões tálamo-corticais são excitatórias glutamatérgicas. No entanto, o aumento dos disparos no globo páli-do interno e na substância negra reticulada tem efei-tos oposefei-tos sobre os movimenefei-tos.
Figura 1. Representação esquemática do modelo de Alexander & Crutcher sobre a organização funcional dos núcleos da base. Fonte:
modificado de Alexander & Crutcher (1990, pp. 266-271).
Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico; D1 e D2: receptores dopaminérgicos.
No esquema exposto acima, a dopamina modu-la os efeitos glutamatérgicos dos impulsos corticoes-triatais, exercendo dupla ação sobre os neurônios estriatais: 1. excitando neurônios que expressam re-ceptores D1; 2. inibindo aqueles que expressam re-ceptores D2.
Nesse circuito motor, o núcleo subtalâmico as-sume uma posição estratégica no circuito, pois suas projeções excitatórias modulam a atividade neuro-nal da substância negra (parte reticulada) e globo pá-lido interno, núcleos que se projetam para o tálamo e constituem eferências do circuito dos núcleos da base. Assim, os sinais que abandonam os núcleos da base estão sob controle direto do núcleo subtalâmi-co (BLANDINI et al., 1995; BLANDINI et al., 2000).
Sustentando esse modelo, experimentos realiza-dos em macacos demonstraram que a facilitação do movimento associa-se a pausas na atividade
neuro-nal no globo pálido interno e na substância negra re-ticulada. Verificaram também que a ativação dos neurônios das vias direta e indireta facilita e suprime a atividade motora, respectivamente, confirmando o efeito oposto dessas vias sobre a função final dos núcleos da base (OBESO et al., 2000b).
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A principal característica patofisiológica no esta-do parkinsoniano (fig. 2) corresponde a um aumen-to na atividade neuronal do globo pálido interno e da substância negra reticulada, levando a uma ini-bição excessiva dos sistemas motores tálamo-cortical e mesencefálico. A reduzida ativação dos receptores dopaminérgicos, causada pela deficiência de dopa-mina, resulta na inibição reduzida dos neurônios da
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Glutamato GABA Dopamina
+ + D 1 D2 + – – – – + –
via indireta e na diminuição da excitação dos neurô-nios da via direta. A redução da inibição da via indi-reta origina potente inibição do globo pálido externo, desinibição do núcleo subtalâmico e excita-ção aumentada dos neurônios do globo pálido in-terno e da substância negra reticulada. Já a ativação diminuída da via direta causa redução de sua influên-cia inibitória sobre o globo pálido interno e a subs-tância negra reticulada. O resultado final é uma ativação excessiva dos neurônios de saída dos núcleos da base, gerando excessiva inibição dos sistemas motores e ocasionando os prejuízos motores carac-terísticos da doença de Parkinson.
Diante de níveis diminuídos de dopamina, a ex-pressão dos receptores D2 aumenta, assim como a expressão de RNAm para preproencefalina nos neu-rônios estriatais da via indireta. No entanto, a ex-pressão de RNAm para substância P e dinorfina diminui nos neurônios da via direta. Foi demonstra-do, experimentalmente, através do uso de 2-desoxi-glicose (marcador da atividade aferente sináptica), um aumento da atividade neuronal do globo pálido interno e da substância negra reticulada em macacos tratados com MPTP, neurotoxina que lesa especifica-mente os neurônios dopaminérgicos. Estudos ele-trofisiológicos e de medida da atividade GABAérgica através da enzima ácido glutâmico descarboxilase também foram realizados, comprovando o aumen-to da atividade do globo pálido interno e da subs-tância negra reticulada. Além disso, lesões no globo pálido interno e no núcleo subtalâmico, que deter-minam diminuição da atividade dos neurônios efe-rentes dos núcleos da base, melhoraram o controle motor nos macacos tratados com MPTP. Esses expe-rimentos confirmam a atividade neuronal aumenta-da no núcleo subtalâmico e serviriam como base para o tratamento cirúrgico na doença de Parkinson (OBESO et al., 2000b).
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O modelo atual deu suporte às cirurgias tera-pêuticas que melhoram os problemas motores no parkinsonismo. Entretanto, este modelo não explica a fisiopatologia das anormalidades motoras observa-das na DP, como por exemplo, os movimentos sim-ples e automáticos como o piscar dos olhos, o balanço dos braços, as contrações musculares com-plexas, mas automáticas presentes na marcha, que podem estar comprometidas em diferentes graus.
Esses exemplos evidenciam a dificuldade de ex-plicar diferentes aspectos da acinesia e bradicinesia presentes na DP, baseados no aumento da atividade do globo pálido interno e da substância negra reti-cular. Outra análise deve ser feita em relação à rigi-dez, a qual acompanha a bradicinesia, e ao tremor, ainda mais complexo (OBESO et al., 2000b). O tre-mor de repouso, próprio da DP, melhora após lesão
no núcleo intermediolateral do tálamo. No entanto, não aliviam outras características parkinsonianas.
Agentes dopaminérgicos melhoram a bradicine-sia e a rigidez, mas não o tremor. Ele está associado a descargas neuronais sincrônicas rítmicas em vários núcleos da base, como globo pálido externo, globo pálido interno, núcleo subtalâmico e tálamo (OBE-SO et al., 2000b). Ao bloquear-se a atividade neuro-nal em qualquer uma dessas estruturas, o tremor desaparece.
Uma questão a ser esclarecida é como a deficiên-cia de dopamina leva à atividade oscilatória nos nú-cleos da base. Descargas rítmicas lentas (menores que 2 hertz) são descritas em neurônios ligados ao núcleo subtalâmico e ao globo pálido externo (PLENTZ & KITAI, 1999). A membrana dos neu-rônios do núcleo subtalâmico parece torná-los capa-zes de descarregar de maneira repetitiva e de hiperpolarizá-los na presença de drogas GABAérgicas (WICHMANN & DeLONG, 1999). Assim, a defi-ciência de dopamina, agindo em diferentes partes dos núcleos da base, poderia aumentar a possibilida-de possibilida-de tais disparos acontecerem. Entretanto, o me-canismo pelo qual o tremor acontece, e como as terapias o afetam de forma diferente, como também outros efeitos motores não são explicados pelo atual modelo.
Apesar dessas limitações, lesões ou estimulação profunda do núcleo subtalâmico e do globo pálido interno podem produzir melhoras consideráveis nos sintomas motores parkinsonianos. Tal efeito sugere que a hiperatividade do globo pálido interno e da substância negra reticulada leva ao desenvolvimento do parkinsonismo. Contudo, um exame mais deta-lhado revela que a situação é mais complexa do que a sugerida no modelo, pois uma série de experimen-tos metabólicos e neurofisiológicos sugere que a hi-peratividade do núcleo subtalâmico, no estado parkinsoniano, não poderia depender somente da redução do tônus inibitório do globo pálido externo (BEZARD et al., 1999).
Figura 2. Representação esquemática das alterações ocorridas na organização funcional dos núcleos da base na doença de Parkinson,
de acordo com o modelo de Alexander & Crutcher. Fonte: modificado de Alexander & Crutcher, 1990, pp. 266-271.
Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico, D1 e D2: receptores dopaminérgicos. Linha cheia = função exacerbada, linha interrompida = função diminuída.
A atividade neuronal no globo pálido externo de macacos tratados com MPTP encontra-se diminuí-da. No entanto, análises metabólicas de atividade ce-lular, como os níveis de expressão da enzima citocromo oxidase nessa estrutura, mostram um au-mento, e não uma diminuição, dessa enzima em macacos tratados com MPTP ou roedores lesionados
com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Também a ex-pressão da enzima ácido glutâmico descarboxilase está aumentada ou normal (não reduzida) no globo pálido de animais lesionados com MPTP. Ao inter-pretar esses dados, deve-se considerar que registros celulares apresentam somente um pequeno número de neurônios, não refletindo necessariamente a ati-vidade da maioria deles. Mas a verdade é que existe discrepância entre o que o modelo descreve e os re-sultados obtidos com os marcadores metabólicos.
Uma explicação para essas diferenças poderia decorrer das conexões recíprocas existentes entre o globo pálido externo e o núcleo subtalâmico. Axô-nios do núcleo subtalâmico que projetam para o globo pálido externo formam colaterais finos alta-mente arborizados estabelecendo conexão sináptica com um grande número de dendritos e soma dos neurônios do globo pálido externo. Em contraparti-da, os aferentes estriatais que se dirigem para o glo-bo pálido externo têm um menor número de colaterais e estes estabelecem conexões sinápticas com o segmento proximal dos axônios dos neurôni-os do globo pálido externo.
Esse arranjo sugere que o núcleo subtalâmico poderia exercer um efeito excitatório uniforme e amplo sobre o globo pálido externo, ao passo que o estriado poderia desenvolver ações inibitórias me-nos potentes sobre neurônios individuais. Como
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+ + D2 + – – – – + – D1 + + –
conseqüência desse arranjo, a excitabilidade aumen-tada do núcleo subtalâmico na DP aumenta a ativi-dade metabólica no globo pálido externo. Porém, a inibição causada pelo estriado desencadeia um efei-to mais poderoso sobre a excitabilidade celular e di-minuição na taxa de disparos neuronais (PARENT & HAZRATI, 1995).
Outro aspecto importante a ser considerado é que o núcleo subtalâmico pode ser afetado por ou-tras fontes que não o globo pálido externo, como o córtex sensório motor, o complexo talâmico centro mediano parafascicular e o núcleo pedúnculo ponti-no, o qual envia impulsos excitatórios para o núcleo subtalâmico (FEGER et al., 1997). Assim, a inter-re-lação entre globo pálido externo e núcleo subtalâ-mico assume um importante papel na fisiopatologia dos núcleos da base na DP, com a possibilidade de que ambos estejam afetados, levando à perda de equilíbrio funcional.
Finalmente, o modelo para a organização dos núcleos da base, no estado parkinsoniano, necessita tomar em consideração que o núcleo subtalâmico e o núcleo pedúnculo-pontino enviam fibras que cau-sam a excitação da substância negra compacta, po-dendo a hiperatividade dessas estruturas contribuir para o processo neurodegenerativo. Um suporte para esse conceito é que a perda celular na substân-cia negra compacta é prevenida por lesões do nú-cleo subtalâmico, em roedores lesionados com
6-OHDA, e por lesão do núcleo pedúnculo-pontino, em macacos lesionados com MPTP (OBESO et al., 2000b).
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NDUZIDA
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EVODOPA
Embora o tratamento com levodopa na DP
per-maneça como recurso de primeira linha, a longo prazo (em torno de 6 anos) surgem limitações no seu emprego, representadas por perda da eficiência e flutuações, ou seja, encurtamento ou inconsistên-cia do efeito dessa substâninconsistên-cia sobre o desempenho motor.
A levodopa induz ao aparecimento de movi-mentos involuntários anormais, em animais com deficiência de dopamina e em pacientes com DP, chamados de discinesias. As discinesias ocorrem como resultado da excessiva inibição nos neurônios estriatais, que se projetam para o globo pálido exter-no, ocasionando desinibição dos neurônios do glo-bo pálido externo, inibição aumentada do núcleo
subtalâmico e, conseqüentemente, redução dos im-pulsos excitatórios do núcleo subtalâmico. A ativi-dade reduzida do núcleo subtalâmico gera ativiativi-dade diminuída dos neurônios do globo pálido interno e substância negra reticulada (fig. 3). Com a diminui-ção da atividade desses neurônios, há uma redudiminui-ção dos seus efeitos inibitórios sobre os neurônios tála-mo-corticais, provocando o aparecimento das disci-nesias (OBESO et al., 2000b; WINKLER et al., 2002).
Esses eventos foram demonstrados por estudos eletrofisiológicos, em que se registrou atividade neu-ronal aumentada no globo pálido externo e dimi-nuição na atividade de disparos nos neurônios do globo pálido interno, durante discinesia induzida por apomorfina, em macacos tratados com MPTP, ratos tratados com 6-OHDA e pacientes com DP
(LOZANO, 2000; ZHU et al., 2002). Entretanto, estudos neurofisiológicos, metabólicos e clínicos su-gerem que a discinesia induzida pela levodopa não deve ser atribuída exclusivamente ao aumento na atividade do globo pálido externo ou à redução na atividade do globo pálido interno (OBESO et al., 2000b; STEFANI et al., 2002).
Estudos cirúrgicos mostraram que lesões ou esti-mulação cerebral profunda, através do implante es-tereotáxico de um eletrodo no núcleo subtalâmico ou no globo pálido interno, têm efeito antiparkinso-niano razoável, com redução das complicações mo-toras induzidas pela levodopa e atenuação das respostas motoras de curta duração (LIMOUSIN et
al., 1998; LANG et al., 1997; LOZANO &
CARE-LLA, 2002; PIERANTOZZI et al., 2002).
A expressão da preproencefalina, substância in-dicadora da atividade dos neurônios que se proje-tam do estriado para o globo pálido externo, está aumentada na discinesia induzida pela levodopa. Esse aumento sugere inibição, e não excitação, do globo pálido externo. Uma possível explicação para isso é que a encefalina poderia reduzir a liberação de
GABA, através de um efeito modulatório sobre os
potenciais de ação, e os níveis aumentados de ence-falina poderiam representar um efeito compensató-rio à excessiva estimulação de receptores D2 pela dopamina (BROTCHIE, 2000). Nem todos pesqui-sadores conseguiram confirmar a associação entre o aumento da preproencefalina e o aparecimento de discinesias induzidas por levodopa. Entre eles, Quik
et al. (2002) sugeriram que a expressão aumentada
associa-da com a lesão associa-da via nigroestriatal, mas não com o desenvolvimento de discinesias.
Um argumento forte contra a atividade diminuí-da do globo pálido interno, como mecanismo pri-mário para o desenvolvimento das discinesias induzidas pela levodopa, é o achado que a palidoto-mia, redutora da atividade do globo pálido interno, melhora a discinesia, ao invés de induzi-la (BARON
et al., 1996; LANG et al., 1997). De acordo com o
modelo da via direta, tal lesão pode aumentar o mo-vimento tonicamente. Nesse caso, os pacientes apre-sentam suavização dos sintomas parkinsonianos, mas o melhor efeito observado é a redução das dis-cinesias induzidas pela levodopa. Esses resultados não esperados podem decorrer de danos nos circui-tos dos núcleos da base, em razão da terapia inter-mitente crônica com levodopa, sendo as discinesias induzidas pela levodopa capazes de derivar de
pa-drões de disparos anormais nos neurônios, que constituem a saída de informações dos núcleos da base (OBESO et al., 2000b; STEFANI et al., 2002). Os neurônios do globo pálido interno que se projetam para o tálamo possuem um código sinali-zador que informa sobre a seleção de programas motores corretos dos núcleos da base para regiões motoras do córtex. Esses padrões de disparos de-vem incluir outros fatores, além da freqüência de disparo, como a duração dos potenciais de ação e o grau de sincronização espacial e temporal. Transmi-tidos ao córtex, eles codificam a facilitação ou a ini-bição dos movimentos normais ou anormais, sugerindo que o rompimento desse padrão de dis-paro anormal no globo pálido interno contribui, mais do que a freqüência de disparo per se, para os benefícios advindos com a palidotomia (OLANOW & OBESO, 2000).
Figura 3. Representação esquemática das alterações ocorridas na organização funcional dos núcleos da base, na discinesia induzida
por levodopa. Fonte: modificado de Alexander & Crutcher, 1990, pp. 266-271.
Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico; D1 e D2: receptores dopaminérgicos. Linha cheia = função exacerbada.
CÓRTEX ESTRIADO TÁLAMO GPE NST MEDULA ESPINHAL SNc GPI / SNr
Glutamato GABA Dopamina
+ + D2 + – – – – + D1 + + –
Figura 4. Modelo atualizado da organização funcional dos núcleos da base. Fonte: modificado de BLANDINI et al., 1997, pp.
1.407-1.413.
Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico; D1 e D2: receptores dopaminérgicos.
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Atualmente, o modelo clássico de organização funcional dos núcleos da base tem sofrido muitas críticas, por não conseguir explicar a função dos núcleos da base de maneira completa, tornando difícil a compreensão das patologias desses núcle-os (BAEV et al., 2002). Uma das principais críti-cas diz respeito à segregação das vias estriatais, pois os neurônios espinhosos emitem colaterais, levando a uma interconexão sináptica entre as vias direta e indireta (YUNG et al., 1996). Soma-das a essa, outras críticas apontam a necessidade da construção de um novo modelo. Não há dúvi-da que a organização dos núcleos dúvi-da base é mais complexa do que a proposta no modelo clássico e que o efeito dual da dopamina sobre a via direta e indireta é difícil de ser entendido. Isso porque os
receptores D1 e D2 coexistem nos neurônios es-triatais e a dopamina atua primariamente para modular a interação entre glutamato e receptores dopaminérgicos, mais do que excitar ou inibir di-retamente os neurônios estriatais (KOETTER, 1994).
Esse modelo também exclui evidências de inervação dopaminérgica de regiões extra-estria-tais, incluindo o globo pálido externo, o globo pálido interno, a substância negra reticular e o núcleo subtalâmico, além de desconsiderar o vo-lume de receptores dopaminérgicos localizados fora do estriado (OBESO et al., 2000b). Da mes-ma formes-ma, não explica o papel dos interneurônios colinérgicos estriatais, a existência de interneurô-nios dopaminérgicos estriatais, as diferenças anatô-micas e funcionais entre os diferentes neurônios estriatais originados na matriz estriassomal e no estriossoma, a importância de outras regiões,
CÓRTEX ESTRIADO TÁLAMO GPE NST MEDULA ESPINHAL SNc GPI / SNr
Glutamato GABA Dopamina
+ + D2 + – – – – + D1 + + – + + +
como o núcleo pedúnculo-pontino e o complexo talâmico centro mediano parafascicular, assim como a vasta colaterização axonal que interco-necta os núcleos da base (PARENT, 1990; GON-ZALO et al., 2002). Desse modo, foi proposto um modelo atualizado da organização dos circui-tos dos núcleos da base (fig. 4).
Nesse modelo atualizado, o núcleo subtalâmi-co evidencia-se no circuito, ressaltando suas conexões recíprocas com estruturas, como a subs-tância negra (parte compacta) e o globo pálido externo, e a modulação pelo córtex cerebral. As-sim, a atividade dos neurônios desse núcleo pode ser afetada por outras estruturas, além do globo pálido externo, e a hiperatividade observada na doença de Parkinson, tanto no núcleo subtalâmi-co quanto no globo pálido interno, não desubtalâmi-corre- decorre-ria unicamente do tônus inibitório da parte externa do globo pálido.
As conexões recíprocas entre globo pálido ex-terno e núcleo subtalâmico, inseridas no novo modelo, poderiam explicar por que, na doença de Parkinson, apesar da inibição dos neurônios do globo pálido externo, estudos bioquímicos e eletroencefalográficos evidenciam alta atividade metabólica nesse núcleo. O arranjo anatômico existente entre esses núcleos sugere que as conexões entre núcleo subtalâmico e globo páli-do estejam exercenpáli-do um efeito excitatório geral, ao passo que o estriado gera um resultado inibitó-rio mais forte, agindo sobre os neurônios indivi-dualmente (PARENT & HAZRATI, 1995).
O modelo novo também evidencia a existên-cia de projeções dopaminérgicas da substânexistên-cia negra (parte compacta) para o núcleo subtalâmi-co e dele de volta para a substância negra. Como a síndrome parkinsoniana resulta da falta de me-canismos compensatórios para estabilizar a rede dos núcleos da base, a inter-relação entre globo pálido externo e núcleo subtalâmico, e entre esse e a substância negra, provavelmente desempenhe um papel na patofisiologia da doença de Parkin-son.
Críticas ao Modelo Atual – Apesar de o novo
modelo responder algumas das questões levanta-das pelos pesquisadores, permanece o questiona-mento de como a deficiência de dopamina poderia romper a fisiologia dos núcleos da base. Por exemplo, não apenas o núcleo subtalâmico, como ilustrado na figura 4, mas também o globo pálido (porções interna e externa) e a substância
negra reticulada recebem projeções dopaminérgicas (JOEL & WEINER, 2000). Embora essas fibras se-jam menos abundantes que as nigroestriatais, elas poderiam exercer um efeito regulador sobre o circuito interno dos núcleos da base. Desse mo-do, uma nova visão dos núcleos da base teria de levar em consideração que o funcionamento ina-dequado de um núcleo afeta dramaticamente os demais componentes de um circuito. Logo, além das alças motoras corticais-núcleos da base-corti-cais, é preciso tomar em conta a existência de cir-cuitos internos, através dos quais a fisiologia dos núcleos possa ser assegurada mediante estabilização providenciada por mecanismos de retroalimenta-ção.
Finalmente, o núcleo pedúnculo-pontino, que recebe projeções do núcleo subtalâmico e, junta-mente com este, projeta para a substância negra (parte compacta), estimulando-a, como também o núcleo talâmico parafascicular, que projeta de maneira individualizada para o núcleo subtalâmi-co e o estriado, devem ser estudados em detalhes nos estados normal, parkinsoniano e discinético, em um novo modelo. Por sua vez, o núcleo sub-talâmico estimula os núcleos pedúnculo-pontino e parafascicular, sugerindo que essas estruturas funcionem de modo associativo, podendo desem-penhar um papel importante na fisiopatologia da
DP (FEGER et al., 1994; ORIEUX et al., 2000).
C
ONSIDERAÇÕES
F
INAIS
O entendimento da função dos núcleos da base na DP e na discinesia induzida pela levodopa é um desafio que vem se estendendo há anos. O modelo funcional do circuito dos núcleos da base parece ser mais complexo que o proposto por Alexander e Crutcher, fazendo-se necessário um novo modelo diante do grande número de questões anatômicas, funcionais, clínicas e experimentais não respondi-das. Novos modelos poderiam contribuir incisiva-mente para o entendimento da participação dos núcleos da base na programação e execução de mo-vimentos voluntários e do aparecimento de discine-sias resultantes do tratamento da DP com agonistas dopaminérgicos e, acima de tudo, para a obtenção de terapias que reduzam os efeitos parkinsonianos, sem gerar complicações motoras futuras.
R
EFERÊNCIAS
B
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Submetido: 9/ago./2002 Aprovado: 11/dez./2002
