Ritmos Biológicos I. Profa. Dra. Eliane Comoli FMRP-USP

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Ritmos Biológicos I

Profa. Dra. Eliane Comoli

FMRP-USP

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Ciclos da vida

Curiosidade dos fenômenos rítmicos e sua descrição ou a dificuldade de explorá-los sempre esteve presente na vida do Homem. Comparação dos ciclos observados com mudanças sazonais, estações do ano, dias críticos para aparecimento de doenças,

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A partir do século XIX foram realizadas muitas experiências, quer com animais, quer com plantas A partir do século XIX foram realizadas muitas experiências, quer com animais, quer com plantas

A partir do século XIX foram realizadas muitas experiências, quer com animais, quer com plantas. Em 1814 houve uma tese sobre as flutuações diárias da temperatura na saúde e na doença, defendendo que os ritmos biológicos são endógenos e controlados por relógios biológicos sincronizados através do ciclo claro/escuro.

Incluiu conceitos sobre os ritmos biológicos e defendia a importância do tempo nas intervenções terapêuticas. Em 1937, houve a primeira reunião científica sobre ritmos biológicos e a fundação da Sociedade para a Investigação dos Ritmos Biológicos, mais tarde (em 1971) designada

Sociedade Internacional de Cronobiologia.

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Cronobiologia

A cronobiologia refere-se ao estudo das características temporais da matéria viva, em todos os níveis de organização.

Inclui o estudo dos ritmos biológicos, como as oscilações periódicas em variáveis biológicas, em processos biológicos.

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Ritmos Biológicos

Ritmos biológicos são atividades biológicas e funções que se repetem periodicamente (em ciclo), em geral

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Circanuais, circadianos, circamarés, circalunares, etc...

Ritmos Biológicos (1959):

1. Circadianos (duração de um dia); ex: ciclo sono-vigília. 2. Ultradianos (repetem várias vezes no dia);

ex: secreções hormonais. 3. Infradianos (demoram mais que o tempo de um

dia para se repetirem); ex: hibernação

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Ritmos Circadianos

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Ritmos Circadianos

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Ç

Ritmos Circadianos

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Ritmos Ultradianos

Variação em Índice Fisiológico

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Ritmos Ultradianos

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Ritmos Ultradianos

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Ritmos Infradianos

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Ritmos Infradianos

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Caráter Endógeno da Ritmicidade

Das observações feitas com plantas em isolamento no escuro surgiu a idéia de um caráter endógeno da ritmicidade biológica;

deveria ser explicado pela existência de um relógio endógeno biológico.

Apartir de 1970 com avanços da genética (análise de freqüência de mutação gênica e variação genética demonstrou-se a base genética da ritmicidade em unicelulares menos organizados como algas.

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Hoje sabe-se de sistemas orgânicos especializados em gerar ciclos funcionais que caracterizam os ritmos biológicos.

Ex: relógios biológicos; genes biológicos e proteínas capazes de gerar oscilações circadianas no comportamento.

Por exemplo os genes de expressão circadiana que encontram-se nos fotorreceptores.

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Sincronização entre o relógio biológico

e os órgãos periféricos

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Relógio Biológico:

Grupo de células que apresentam oscilação funcional automática (variação cíclica do potencial de membrana). Os relógios biológicos transmitem a sua ritmicidade

a outras células às quais está acoplado produzindo efeito da ritmicidade (efeitos cíclicos) sobre o organismo todo. O relógio biológico está acoplado às células que detectam as variações ambientais.

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Núcleo Supraquiasmático (SCH)

relógio hipotalâmico circadiano ou oscilador circadiano

O relógio hipotalâmico e os ritmos

do dia-a-dia: núcleo supraquiasmático é quem gera o ritmo acoplado ao ciclo noite-dia.

A luz é o estímulo temporizador principal dos rítmos circadianos, e influencia o marca-passo (SCH) através das fibras retino-hipotalâmicas.

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Experimentos de registros do SCH, in vitro

atividade cíclica

Neurônios do SCH são osciladores naturais, cujo potencial de repouso varia ciclicamente. A cada ciclo o potencial de repouso oscila e atinge o limiar, surgindo potenciais de ação, que se conduzem através dos axônios.

Então o potencial de repouso é restaurado e seu valor volta a despolarizar lentamente.

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Influência das condições ambientais (luz contínua)

sobre a atividade do Núcleos Supraquiasmático.

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Experimentos de lesões no SCH

animal perde a ritmicidade e os momentos de atividade tornam-se

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Hamster silvestres perdiam a ritmicidade (24h) ao terem o SCH lesionados. Transplantava-se o SCH fetal de hamsters mutantes “tau” (oscilação endógena de 20h). Animal reestabelecia a ritmicidade, agora com ritmo oscilador de 20h (doador).

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O SCH veicula comandos para que algumas funções autonômicas,

neuroendócrinas,

comportamentais e ciclo sono-vigília possam ser reguladas de acordo com o período de 24h.

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Através do relógio biológico se produz a

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Em função da organização do sistema solar, a Terra é submetida a interações envolvendo forças de atração entre os diferentes planetas e corpos celestes.

Ciclo Claro-Escuro

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A configuração do sistema solar (inclinação da terra) relaciona-se com a origem de padrões cíclicos e rítmicos do ambiente natural.

Ex: flutuações na temperatura e precipitações em função da rotação anual da Terra ao redor do Sol (estações do ano).

As interações da Terra com o Sol e a Lua, aliadas à sua inclinação natural, resultam em ciclos

associados com o dia e a noite, com as fases da Lua e com a oscilação das marés.

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Relógio Biológico:

sincronização do ser vivo ao ciclos da Natureza. Para os ritmos circadianos há um intervalo limite de 20-28

horas, propiciado pelo relógio biológico. Esse intervalo pode ser sincronizado pelos ciclos ambientais. Essas oscilações externas, sincronizadoras dos ciclos endógenos foram chamadas de Zeitgebers,

sincronizadores, arrastadores. Zeitgebers modulam o ritmo endógeno.

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Mecanismos de temporização

nos Vertebrados

Sincronização dos ritmos biológicos e os ciclos ambientais se dá via relógio biológico Os relógios biológicos são ajustáveis ao ambiente pela ação de células sensoriais e vias aferentes (neurônios), tornando-se

sincronizados com os ciclos naturais. A sincronia entre os organismos e a natureza apresenta grande

valor adaptativo para todos. São universais; todos os seres vivos apresentam. permite previsões e consequentemente modificações comportamentais.

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Sistemas Temporizadores:

aferentes, marca-passos e eferentes

Induzem certas funções e comportamentos a operar em ritmos bem sincronizados com os ciclos naturais.

A luz efetivamente sincroniza o marca-passo. A luz é o estímulo sincronizador ou temporizador principal dos ritmos circadianos.

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Sincronização entre a Natureza e o

relógio biológico

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Sincronização de ritmos circadianos com ciclo

claro/escuro

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Permite aos seres vivos prever a aproximação da noite e do inverno, momentos em que é necessário modificar o comportamento e o funcionamento do organismo. A organização temporal do organismo requer que os sinais internos de referência temporal sejam acessíveis ao resto do organismo; via mecanismos neurais como humorais. Porém nos mamíferos a natureza dos processos de transmissão ainda não é bem conhecida. A comunicação estabelecida com sistema nervoso e endócrino é possivelmente a condição fundamental para que o organismo funcione como um todo harmônico.

Importância dos

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Alterações ciclo-temporais nos seres vivos é muito precoce na evolução da vida

Um conceito genérico que aflora da cronobiologia é que o comportamento temporal dos seres vivos encontra-se ajustado às condições ambientais, permitindo-lhes relacionar-se com o meio externo da forma mais adequada e nos horários corretos. Os Seres vivos que conseguem prever mudanças do tempo do dia se adaptam-se às variações.

Aquele mais adaptado tem mais chance de sobrevivência.

Hipótese da aquisição das variações

cíclicas no ser vivo.

Hipótese: Variações foram inscritas na matéria orgânica da qual

os serem vivos se originaram.

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A obtenção de curvas de reposta de fase em várias espécies

mostravam inequivocamente que fatores ambientais como iluminação e temperatura, tinham efeitos sobre a expressão dos ritmos endógenos, promovendo ajustes através de mecanismos biológicos específicos e dentro de limites bem definidos para cada espécie.

.

Zeitgebers

- sincronizadores ou temporizadores

tem efeitos importantes sobre a expressão dos ritmos endógenos, promovendo ajustes através de mecanismos biológicos específicos para cada espécie.

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A luz influencia o SCH através das

fibras retino-hipotalâmicas.

Fotorreceptores peculiares nas células ganglionares da retina contém um fotopigmento chamado melanopsina

(gene de expressão circadiana)

núcleo supraquiasmático fibras retículo-hipotalâmicas

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Efeito da luz

no SCH

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Melanopsina tem o pico

de sensibilidade

espectral na faixa ∼480 nm (azul) da luz visível. Distinta dos cones e

bastonetes.

Fotopigmento Melanopsina

é um fotopigmento encontrado em células ganglionares fotossensíveis da retina, as que estão envolvidas na regulação do ritmo circadiano.

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Ação da Célula Ganglionar - Melanopsina

PACAP peptídeo ativador de adenilato ciclase hipofisária

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Mecanismo molecular circadiano em mamíferos

Se dá pela transcrição dos genes circadianos, Genes Period (Per1 e Per2)

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Mecanismo molecular circadiano em mamíferos

O complexo heterodímero (proteínas CLOCK and BMAL1) ativa a sequência regulatória E-box que controla a transcrição de genes circadianos. Proteínas circadianas

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Como resultado os níveis de mRNA e proteínas relacionados aos genes circadianos oscilam com período ~ 24 h. O CLOCK–BMAL1 regula (via E-box) a transcrição de muitas proteínas CCGs

que influenciam funções fisiológicas externas ao mecanismo oscilatório.

Mecanismo molecular circadiano em mamíferos

Alça de feed-back.

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Mecanismos de retroalimentação

no Relógio Circadiano

Retroalimentação positiva e negativa dos genes CLOCK e BMAL1 para a expressão dos genes per (period), cry (cryptochrome) e o receptor REV-ERB. Em geral, o ciclo circadiano tem início nas primeiras horas da manhã com a ativação da transcrição de per e cry por CLOCK/BMAL1. A periodicidade

do relógio circadiano resulta da combinação entre retroalimentação

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Estudos em roedores mostram que perturbações na sinalização da melanopsina podem influenciar muitas doenças em humanos

incluindo desordens do sono, depressão, enxaqueca por aversão à luz e luz exacerbada.

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A glândula pineal tem sido considerada – desde René Descartes (séc XVII), que afirmava ser a glândula o ponto da união substancial entre corpo e alma - um órgão com funções transcendentes.

Religio-filosoficamente como o terceiro olho.

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Segundo a teoria transcendental os cristais de apatita da glândula pineal vibrariam conforme as ondas eletromagnéticas que captassem.

Isso tentaria explicar fenômenos paranormais como a clarividência, a

telepatia e a mediunidade. A ciência sugere que a vibrações eletromagnéticas seriam convertidas em estímulos neuroquímicos.

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Glândula Pineal

Em mamíferos é tipicamente endócrina, constituída de pinealócitos e não possui fotorreceptores.

A Glândula Pineal é um sensor de duração do fotoperíodo.

Relógio epitalâmico infradiano circanual.

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Pinealócitos dos vertebrados

Em humanos, acreditava-se que a glândula pineal fosse um órgão vestigial e sem

função atual, ou pudesse apresentar

alguma função, ocasionalmente diferente da função do órgão do qual se originou. Em humanos e outros mamíferos, o sistema retino-hipotalâmico regula o ritmo no núcleo supraquiasmático.

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Glândula Pineal

e Melatonina

Aaron Lerner e colegas da Universidade de

Yale descobriram (1960) que a melatonina está presente em altas concentrações na pineal. A melatonina é um hormônio derivado do aminácido triptofano, que tem outras funções no sistema nervoso central.

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Melatonina

A Melatonina é sintetizada a partir do triptofano (aminoácido essencial). A Melatonina não é armazenada no interior do pinealócito; é imediatamente

liberada (por difusão) dentro dos capilares sanguíneos que irrigam a glândula pineal

após a sua formação.

A secreção de melatonina

depende de sua síntese, que é

catalisada por quatro enzimas :

triptofano hidroxilase (TPH), descarboxilase de L-aminoácidos

aromáticos, N-acetiltransferase (NAT) e

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Síntese de Melatonina

Triptofano → 5-hidroxitriptofano → serotonina (dia)

A serotonina é precurssora da melatonina. Pela ação da NAT (serotonina-N-Metiltransferase) e HIOMT (hidroxindol-O-metil-transferase) de resposta imediata a mudanças da luz ambiental.

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v _v

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Concentração de Melatonina Plasmática

A produção de melatonina pela pineal é estimulada pela escuridão e inibida pela luz.

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Efeito da intensidade de luz sob

secreção de Melatonina

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Ritmicidade da

Glândula Pineal

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Ativação da

Glândula Pineal

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A densidade dos receptores de melatonina também apresentam ritmo circadiano (↑ a noite e ↓ dia). Presentes especialmente no hipotálamo e tronco cerebral.

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Melatonina e Ritmo Circadiano

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Ainda atua na regulação endócrina da reprodução e sistema imunológico. É um antioxidante, na recuperação de células epiteliais expostas

a radiação UV.

Administração suplementar de melatonina ajuda na recuperação de

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