ESTUDO C O M P A R A T I V O DOS E F E I T O S . H E M A T O L Ó G I C O S E NEUROLÓGICOS DO E X T R A T O H E P Á T I C O , Á C I D O FÓLICO E V I T A M I N A B1 2 N O T R A T A M E N T O D A A N E M I A P E R N I C I O S A DE A D D I S O N - B I E R M E R H O R A C I O M . C A N E L A S * M I C H E L A B U J A M R A * *
A questão da terapêutica da anemia perniciosa, íntimamente relacio-nada com a da etiopatogenia, principalmente no tocante às lesões nervo-sas, merece revisão. E' necessário que, com a experiencia dos últimos anos, desde o advento do ácido fólico ( 1 9 4 6 ) e da vitamina B12 ( 1 9 4 8 ) ,
se chegue a algumas conclusões sobre o valor real dos vários medicamen-tos preconizados para o controle da molestia. E' o momento de se fazer esse balanço de resultados e de verificar se as últimas aquisições da te-rapêutica merecem, realmente, a confiança de que até aqui têm desfru-tado, ou se precisamos tentar, em relação pelo menos às lesões nervosas, o emprego de outros medicamentos.
Este trabalho visa especificamente o estudo comparativo do efeito te-rapêutico dos três principais medicamentos utilizados no tratamento da anemia perniciosa: extrato hepático, ácido fólico e vitamina B i2. Nosso
material consta de 15 casos de anemia perniciosa, com aquilia gástrica, medula óssea megaloblástica e sinais de lesão do sistema nervoso. Cada paciente foi acompanhado durante um mês, com exames hematológicos e neurológicos repetidos. Os resultados foram estudados, não só do ponto de vista* qualitativo, mas também, e com especial relevo, do ponto de vista quantitativo, sendo submetidos à análise estatística com a finalidade de conseguirmos dados globais tão rigorosos quanto possível para o julgamen-to final.
Além de possibilitar a valorização mais precisa dos atuais processos terapêuticos na luta contra a anemia perniciosa, nosso trabalho contribui
T r a b a l h o da C l í n i c a N e u r o l ó g i c a da F a c . M e d . da U n i v . d e S ã o P a u l o ( S e r v i ç o d o P r o f . A d h e r b a l T o l o s a ) e d o L a b o r a t ó r i o C e n t r a l d o H o s p i t a l d a s C l í -nicas ( C h e f e : D r . O . G e r m e k ) , S e c ç ã o d e H e m a t o l o g i a , d a 1ª C l í n i c a M é d i c a da F a c . d e M e d . d a U n i v . d e S ã o P a u l o ( S e r v i ç o d o P r o f . A . B . d e U l h o a C i n t r a ) . * A s s i s t e n t e d e C l í n i c a N e u r o l ó g i c a d a F a c . M e d . d a U n i v . d e S ã o P a u l o . ** L i v r e d o c e n t e d e C l í n i c a M é d i c a da F a c . M e d . d a U n i v . d e S ã o P a u l o .
Nota dos autores — Ê s t e t r a b a l h o r e p r e s e n t a u m a síntese d o o r i g i n a l
laur e a d o c o m o P laur ê m i o " E n j o i n t s V a m p laur é " d e 1952, d i s t laur i b u í d o p e l a A s s o c i a ç ã o P a u -lista d e M e d i c i n a .
para esclarecer as dúvidas que até hoje subsistem quanto aos efeitos do ácido fólico em relação à lesão neurológica. Foram Spies e col.1 (1948)
os primeiros a salientar os inconvenientes desta droga, relatando piora neurológica em 28 de 38 casos ( 7 3 % ) submetidos a tratamento pelo ácido pteroilglutâmico. Ross e col.2 observaram, durante o tratamento pelo
áci-do fólico, o desenvolvimento, em 2 casos, de distúrbios neurológicos su-gestivos de lesão medular. Israels e W i l k i n s o n3 trataram, durante cerca
de três anos, 20 casos de anemia perniciosa, dos quais apenas 3 já apre-sentavam sinais de degeneração espinal ; após o tratamento, apenas 4 des-ses pacientes ainda evoluíam bem sem o concurso de outro medicamento; observaram 4 casos em que os sinais neurológicos se desenvolveram agu-damente, 9 em que estes se constituíram gradualmente e 3 em que os dis-túrbios pré-existentes se agravaram. Importa assinalar, porém, que o ácido
fólico foi administrado por via oral, em doses de 5 a 40 mg (na maioria. 20 m g ) . Israels e W i l k i n s o n3 concluíram que o ácido fólico "nunca
deve ser dado a pacientes com lesão combinada da medula". Fuld 1
apre-sentou um caso em que, quinze meses após tratamento com 15 mg diários, por via oral, de ácido fólico, desenvolveu-se grave síndrome neuropsica-nêmica, apesar de não ter havido modificação no quadro hematológico ; o emprego subseqüente de vitamina Bao trouxe resultados favoráveis.
Schwartz e col.5 acompanharam, durante mais de três anos, 98 casos de
anemia perniciosa submetidos a tratamento pelo ácido pteroilglutâmico (5 mg, via oral) e observaram: 23 recaídas hematológicas reversíveis pelo extrato hepático; 23 recaídas neurológicas em menos de dois anos. nem todas reversíveis ; 9 recaídas hêmato-neurológicas. Chodos e R o s s6
veri-ficaram que o uso exclusivo do ácido fólico, em doses orais de 1,25 a 15 mg, não preveniu o desenvolvimento ou a agravação da lesão nervosa em 12 de 22 casos de anemia perniciosa, acompanhados durante um a dois anos. Concluíram que a administração desse produto pode melhorar as condições hematológicas, mas induzir deficiência de outra ou outras subs-tâncias, como a vitamina Bi 2, imprescindíveis para a manutenção da
nor-malidade das condições sangüíneas e neurológicas. Para Chodos e Ross, estas observações falam em favor de dois fatores etiopatogênicos, hemó-geno e neuróhemó-geno. Finalmente, estudos experimentais recentes7
mostra-ram o aparecimento de mielose funicular em ratos submetidos a tratamen-to com ácido fólico.
Por outro lado, vários trabalhos8 depõem em sentido contrário,
de-monstrando que o emprego do ácido fólico em pacientes sem anemia per-niciosa, ou com anemia não macrocítica, não determina o aparecimento de qualquer sinal de lesão do sistema nervoso central ou periférico. Re-sultados favoráveis com o emprego do ácido fólico foram referidos por Klima e W e n g r a f9, que o empregaram em 35 casos de anemia perniciosa,
alguns com lesão nervosa. Nós já assinalamos, em trabalho anterior1 0,
que o ácido fólico pode produzir efeitos altamente satisfatórios em relação à síndrome nervosa, não tendo sido observado qualquer sinal de
agrava-ção das manifestações periféricas ou medulares pré-existentes nos 7 casos então estudados.
Por conseguinte, é ainda controversa a questão do efeito terapêutico desse medicamento. E' provável que as pioras observadas em pacientes com anemia perniciosa após longo tratamento com ácido fólico, decorram, não de uma ação neurotóxica, mas da sua não-atividade em relação às lesões nervosas, o que poderá advir apenas de uma insuficiência de do-sagem.
Outro aspecto que desejamos salientar em nosso trabalho é o critério escolhido para acompanhar a evolução neurológica dos casos. Realmente, todos os autores que se ocuparam do assunto1 1 têm assinalado que há
desproporção nítida entre as melhoras subjetivas e objetivas observadas no tratamento dos pacientes. Assim é que, a par de acentuada melhora do estado geral, da força muscular, da atividade motora espontânea e da marcha, vão-se observar apenas discretos sinais de melhora dos distúrbios proprioceptivos, dos reflexos, dos sinais piramidais de libertação. Un-g l e y1 2 considera tais melhoras devidas a: 1) exercício muscular,
treina-mento motor progressivo; 2 ) levantatreina-mento do estado geral; 3 ) maior utilização das vias nervosas indenes após a interrupção medicamentosa do evolver lesional; 4 ) reversão das lesões iniciais do sistema nervoso. E' evidente que este último é o item importante e para êle dirigimos nossas vistas; por isso, demos grande importância ao estudo da sensibilidade vi-bratória, cujos distúrbios refletem com nitidez a lesão medular e podem ser objetivamente avaliados.
Com o propósito de contribuir para a solução do problema que ainda representa o tratamento das chamadas síndromes neuranêmicas, verifica-mos: a ) o efeito imediato dos três principais medicamentos utilizados atualmente, quer sobre o setor hematológico, quer sobre o neurológico; b ) a relação entre os resultados hematológicos e neurológicos; c ) o efei-to do ácido fólico sobre as manifestações neurológicas, comparativamente aos da vitamina B1 2 e do extrato hepático; d ) a relação entre o efeito
dos medicamentos sobre os sinais e sobre os sintomas neurológicos; e ) a ação dos medicamentos sobre cada uma das principais síndromes neuro-lógicas.
M É T O D O S
Medicamentos e modo de emprego — E m p r e g a m o s , p o r v i a i n t r a m u s c u l a r ,
d u a s v e z e s p o r s e m a n a , o e x t r a t o h e p á t i c o ( " R e t i c u l o g e n L i l l y " ) , o á c i d o f ó l i c o e a v i t a m i n a B12 ( " C o b i o n e M e r c k " ) . O s p a c i e n t e s f o r a m d i v i d i d o s e m t r i s g r u -p o s : Orw-po 1 ( c a s o s 1 a 5 ) — v i t a m i n a B12 na d o s e t o t a l d e 0,1 m g , d u r a n t e u m m ê s ( i n j e ç õ e s d e 10 y ) ; Grupo 2 ( c a s o s 6 a 1 0 ) — á c i d o f ó l i c o na d o s e t o t a l d e 0,5 g , d u r a n t e u m m ê s ( i n j e ç õ e s d e 50 m g ) ; Grupo 3 ( c a s o s 11 a 1 5 ) — e x t r a t o h e p á t i c o na d o s e t o t a l d e 10 m l , d u r a n t e u m m ê s ( i n j e ç õ e s d e 1 m l , c o m 15-20 u n i d a d e s a n t i - a n ê m i c a s U S P ) .
A l é m desses t r ê s m e d i c a m e n t o s , n ã o f o i u s a d a q u a l q u e r o u t r a t e r a p ê u t i c a q u e p u d e s s e i n f l u i r nos r e s u l t a d o s ( v i t a m i n a s , a m i n o á c i d o s , e t c . ) ; a d i e t a f o r n e c i a d e 70 a 80 g d e p r o t e í n a s p o r d i a . N o t e - s e a i n d a q u e o c o n t e ú d o d e v i t a m i n a B1. , no e x t r a t o h e p á t i c o é r e d u z i d o e p o u c o d e v e t e r i n f l u í d o n o r e s u l t a d o , p o i s , r e -c e n t e m e n t e , G i r d w o o d e C a r m i -c h a e l ™ v e r i f i -c a r a m q u e t a i s p r e p a r a d o s -c o n t ê m a p e n a s c e r c a d e 1,5 y / m l .
Estudo da evolução hematológica — a ) Contagem de eritrocitos: S a n g u e d a
p o l p a d i g i t a l e r a a s p i r a d o a t é a m a r c a 0,5 d e u m a p i p e t a c o n t a g l ó b u l o s ; o v o -l u m e e r a c o m p -l e t a d o a t é a m a r c a 101 c o m -l i q ü i d o d e G o v v e r s ; a p ó s a g i t a ç ã o m e c â n i c a p o r 3 m i n u t o s a cerca d e 60-70 a g i t a ç õ e s p o r m i n u t o , d e s p r e z á v a m o s c e r c a d e u m terço d o l i q ü i d o i n i c i a l c o n t i d o no b u l b o d a p i p e t a ; a c â m a r a usa-d a f o i a usa-d e N e u b a u e r m o usa-d i f i c a usa-d a , a f e r i usa-d a p e l o N . B . S . ; e r a m c o n t a usa-d o s c e r c a usa-d e 500 e r i t r o c i t o s p a r a e f e i t o d e c á l c u l o , b ) Dosagem da hemoglobina: 0,02 m l d e s a n g u e d a p o l p a d i g i t a l e r a m c o l h i d o s e m m i c r o p i p e t a d e c o n t e r ; a d i l u i ç ã o e r a f e i t a e m 6 m l d e á g u a d e s t i l a d a , l a v a n d o - s e a p i p e t a p o r 5 a 6 v e z e s c o m a m e s m a ; a p ó s a g i t a ç ã o , 2 g o t a s de h i d r ó x i d o d e a m o n i o a 5 0 % d a s o l u ç ã o c o m e r c i a l e r a m a d i c i o n a d a s à s o l u ç ã o . A l e i t u r a e r a f e i t a em e s p e c t r o f o t ô m e t r o C o l e -m a n Jr., -modelo 6 A , e -m c o -m p r i -m e n t o d e o n d a d e 0,545 ¡i t c o n t r a á g u a c o m o b l a n k ; a c o n c e n t r a ç ã o , e m g r a m a s d e h e m o g l o b i n a p o r 100 m l d e s a n g u e , e r a d e -t e r m i n a d a m u l -t i p l i c a n d o - s e a d e n s i d a d e ó p -t i c a p o r 30, f a -t o r d e c a l i b r a ç ã o d o a p a r e l h o p a r a o x i - h e m o g l o b i n a em m e i o a l c a l i n o . O s r e t i c u l ó c i t o s f o r a m t a m b é m c o n t a d o s ( e n t r e 1.000 l e u c o c i t o s e m e s f r e g a ços c o r a d o s s u p r a v i t a l m e n t e p e l o azul d e c r e s i l b r i l h a n t e ) d u r a n t e t o d o o d e c u r -so d o t r a t a m e n t o ; e n t r e t a n t o , estes v a l o r e s n ã o s ã o aqui r e f e r i d o s , p o i s s e r v i r a m a p e n a s d e c o m p r o v a n t e d o e f e i t o h e m a t o l ó g i c o d o s m e d i c a m e n t o s , s e n d o d e p o u c a u t i l i d a d e p a r a o s e g u i m e n t o d a e v o l u ç ã o p r o l o n g a d a d o s casos. A e v o l u ç ã o h e m a t o l ó g i c a , p o r t a n t o , f o i s e g u i d a p o r m e i o da d e t e r m i n a ç ã o d o n ú m e r o d e e r i t r o c i t o s e d a t a x a d e h e m o g l o b i n a , a t r a v é s d e e x a m e s e f e t u a d o s , p e l o m e n o s , d u a s v e z e s p o r s e m a n a , o b t e n d o - s e assim, p a r a c a d a c a s o , e m m é d i a , 10 v a l o r e s p a r a esses d a d o s .
Estudo da evolução neurológica — O s p a c i e n t e s f o r a m a c o m p a n h a d o s , d o p o n
-t o d e v i s -t a n e u r o l ó g i c o , a -t r a v é s d e : a ) Pesquisa da sensibilidade vibra-tória •— A p a l e s t e s i a e r a e x a m i n a d a c a d a 10 d i a s , n o d e c u r s o d o t r a t a m e n t o , s e n d o u t i l i z a d o e x c l u s i v a m e n t e u m d i a p a s ã o d e 256 d u p l a s v i b r a ç õ e s p o r s e g u n d o , b a s -t a n -t e m a i s s e n s í v e l q u e os d e m e n o r f r e q ü ê n c i a . C o m ê l e e r a m d e -t e r m i n a d o s , na linha e s p o n d í l i c a , os n í v e i s c a u d a i s d e p e r c e p ç ã o d a s v i b r a ç õ e s . P a r a p o s s i b i l i -t a r a a v a l i a ç ã o q u a n -t i -t a -t i v a desses d a d o s , r e p r e s e n -t a m o s -t a i s n í v e i s p o r c i f r a s c o n v e n c i o n a i s , a p a r t i r d a a p ó f i s e e s p i n h o s a d a p r i m e i r a v é r t e b r a c e r v i c a l ( í n d i -ce 1 ) a t é o s a c r o ( í n d i c e 2 5 ) ; a s s i m , a e v o l u ç ã o d a p a l e s t e s i a a c o m p a n h a v a o s e n t i d o d a e v o l u ç ã o h e m a t o l ó g i c a , as m e l h o r a s t r a d u z i n d o s e p o r e l e v a ç ã o d a s c i f r a s . N a e l a b o r a ç ã o d o s q u a d r o s 1 e 6, p o r é m , u t i l i z a m o s c r i t é r i o i n v e r s o ( s a -c r o , í n d i -c e 1; a t l a s , í n d i -c e 2 5 ) , p o i s as m e l h o r a s d a s i n t o m a t o l o g i a n e u r o l ó g i -c a se a c o m p a n h a v a m d e d i m i n u i ç ã o d o s c ó m p u t o s , b ) Exame neurológico completo — N o i n í c i o e n o f i m d o t r a t a m e n t o p r o c e d í a m o s a e x a m e n e u r o l ó g i c o c o m p l e t o , v i s a n d o p a r t i c u l a r m e n t e as m a n i f e s t a ç õ e s d e o r d e m p e r i f é r i c a , p i r a m i d a l e f u n i c u l a r d o r s a l . P a r a t o r n a r m a i s c l a r a a n o ç ã o q u a n t i t a t i v a d a e v o l u ç ã o n e u r o -l ó g i c a , r e p r e s e n t a m o s a s i n t o m a t o -l o g i a p o r í n d i c e s , a d a p t a n d o à s i n t o m a t o -l o g i a d a s m i e l o s e s f u n i c u l a r e s o c r i t é r i o u t i l i z a d o p o r A l e x a n d e r1 4 n o e s t u d o da e v o l u ç ã o d e m i e l o p a t i a s c r ô n i c a s ( q u a d r o 1 ) . T o d o s os e x a m e s f o r a m s e m p r e r e a -l i z a d o s p o r u m d e nós ( H . M . C ) .
* A a n á l i s e e s t a t í s t i c a f o i g e n t i l m e n t e o r i e n t a d a p e l o D r . L i n d o F a v a , as-s i as-s t e n t e d o D e p a r t a m e n t o d e E as-s t a t í as-s t i c a d a F a c u l d a d e d e F i l o as-s o f i a , C i ê n c i a as-s e L e t r a s da U n i v e r s i d a d e d e S ã o P a u l o .
m e n t e , r e a l i z a m o s o t e s t e d e h o m o g e n e i d a d e ( S n e d e c o r ir>) e n t r e os v á r i o s p a c i e n t e s e as m é d i a s d o s g r u p o s , r e l a t i v a m e n t e a o s v a l o r e s i n i c i a i s d a h e m a t i m e t r i a , t a x a d e h e m o g l o b i n a e p a l e s t e s i a ; o b t i v e m o s s e m p r e v a l o r e s d e F n ã o s i g n i f i c a n t e s a o n í v e l f i d u c i a l d e 1%. C o m p r o v a d a , assim, a u n i f o r m i d a d e d o m a t e r i a l c o n s t i t u t i v o d e c a d a g r u p o e d o s t r ê s g r u p o s e m c o n j u n t o , e s t u d a m o s a e v o -l u ç ã o d a p a -l e s t e s i a , d a h e m a t i m e t r i a e d a t a x a d e h e m o g -l o b i n a nos t r ê s g r u p o s , d u r a n t e o t r a t a m e n t o . P a r a t a n t o , u t i l i z a m o s o s v a l o r e s m é d i o s e m c a d a g r u p o e c a l c u l a m o s as e q u a ç õ e s d e r e g r e s s ã o l i n e a r ; os c o e f i c i e n t e s d e r e g r e s s ã o f o r a m , a s e g u i r , s u b m e t i d o s à p r o v a d e n u l i d a d e e, se s i g n i f i c a n t e s , c o m p a r a d o s . P r o -c u r a m o s , a i n d a , v e r i f i -c a r se h a v i a -c o r r e l a ç ã o e n t r e a e v o l u ç ã o da p a l e s t e s i a e d a h e m a t i m e t r i a ( e s c o l h e m o s este d a d o e n ã o a t a x a d e h e m o g l o b i n a p o r q u e , na
a n e m i a p e r n i c i o s a , o d i s t u r b i o h e m a t o l ó g i c o t r a d u z - s e p r i n c i p a l m e n t e p o r a l t e r a ç õ e s na f o r m a ç ã o d o s e r i t r o c i t o s ) e t a m b é m da h e m a t i m e t r i a e d a t a x a d e h e m o -g l o b i n a , n o s t r ê s -g r u p o s . P o r f i m , s u b m e t e m o s os d a d o s i n i c i a i s r e f e r e n t e s a o e x a m e n e u r o l ó g i c o c o m p l e t o ( q u a d r o 6 ) à p r o v a d e h o m o g e n e i d a d e ; os v a l o r e s d e F n ã o t e n d o s i d o s i g n i f i c a n t e s , c o m p a r a m o s as d i f e r e n ç a s e n t r e os v a l o r e s p r e v i o s e os u l t e r i o r e s a c a d a t i p o d e t r a t a m e n t o . T r a t a n d o s e d e a m o s t r a s p e -q u e n a s , f o i u t i l i z a d o o t e s t e t d e S t u d e n t .
M A T E R I A L O s 15 p a c i e n t e s q u e e x a m i n a m o s ( q u a d r o 2 ) e r a m p o r t a d o r e s d e a n e m i a m a -c r o -c í t i -c a e h i p e r -c r ô m i -c a , -c o m a -c l o r i d r i a r e s i s t e n t e à h i s t a m i n a ( o u , a p e n a s n o c a s o 2, c o m h i p o c l o r i d r i a a c e n t u a d a ) , c o m t r a n s f o r m a ç ã o m e g a l o b l á s t i c a m a i s ou m e n o s i n t e n s a , e a p r e s e n t a v a m sinais d e d e g e n e r a ç ã o d o r s o l a t e r a l ( 1 4 c a s o s ) ou a p e n a s d o r s a l ( u m c a s o ) d a m e d u l a ; sinais c o n s i d e r a d o s c o m o d e c o m p r o m e t i -m e n t o d o s i s t e -m a n e r v o s o p e r i f é r i c o e s t a v a -m p r e s e n t e s e -m t o d o s os p a c i e n t e s T r a t a v a s e d e d o e n t e s n ã o s u b m e t i d o s a n t e r i o r m e n t e a t r a t a m e n t o ou q u e a p r e -s e n t a v a m r e c i d i v a h ê m a t o - n e u r o l ó g i c a a p ó -s o a b a n d o n o d e t r a t a m e n t o -s p r é v i o -s . A e v o l u ç ã o h e m a t o l ó g i c a i n d i v i d u a l e m é d i a , e m c a d a g r u p o , e s t á r e p r e s e n t a d a nos q u a d r o s 3 e 4 e g r á f i c o s 1, 2 e 3. A e v o l u ç ã o d a p a l e s t e s i a e s t á f i g u r a d a no q u a d r o 5 ; o q u a d r o 6 d e m o n s t r a a e v o l u ç ã o da s i n t o m a t o l o g i a n e u -r o l ó g i c a e m g e -r a l . R E S U L T A D O S
1. Resultados h¿matólogicos — Os três medicamentos evidenciaram intenso efeito hematológico. Os coeficientes de regressão relativos às re-tas da evolução cronológica da hematimetria e da taxa de hemoglobina são altamente significantes. As diferenças entre os coeficientes de regres-são correspondentes aos grupos 1-2 e 1-3 regres-são significantes; entre os gru-pos 2-3, apenas em relação à hematimetria a diferença não é significan-te. Logo. tanto o extrato hepático como o ácido fólico mostraram-se su-periores à vitamina Bî 2 no que tange aos resultados hematológicos. A
cor-relação entre os valores médios da hematimetria e da taxa de hemoglobina revelou-se altamente significante nos três grupos.
2. Resultados neurológicos — Os três medicamentos determinaram, em média, melhora das condições neurológicas. Os coeficientes de regres-são relativos à evolução da palestesia não se revelaram significantes nos grupos 1 e 3, o que deve decorrer, provavelmente, do fato de dispormos de poucos valores para estabelecer a equação. Entretanto, o estudo da palestesia evidenciou que a melhora obedeceu à seguinte ordem
decres-center vitamina B1 2, ácido fólico e extrato hepático (embora tais
diferen-ças não tenham sido estatisticamente significantes).
Pela comparação dos resultados obtidos pelo exame neurológico com-pleto nos três grupos (quadro 6 ) verifica-se que as percentagens de me-lhora da sintomatologia foram as seguintes : vitamina Bi 2 42,46% ; ácido
fólico 34,39%; extrato hepático 31,11%. 0 estudo estatístico, entretanto, revelou não diferirem significantemente, nos três grupos, as diferenças mé-dias entre os cómputos iniciais e finais da sintomatologia neurológica. Ape-sar disso, pôde-se comprovar o paralelismo entre a evolução da palestesia e as modificações da sintomatologia neurológica em geral.
3. Relação entre os resultados hematológicos e neurológicos — Os resultados referidos revelam que, encarados globalmente, houve nítida dis-cordância entre os efeitos hematológicos e neurológicos dos três medica-mentos, o que vem realçar a ausência de estrita correlação etiopatogênica entre as duas síndromes.
Pos outro lado, os coeficientes de regressão das equações entre os va-lores da hematimetria e da palestesia mostraram-se sempre não significan-tes (os valores de t corresponderam aos seguinsignifican-tes níveis fiduciais: ácido fólico e vitamina Bl 2, entre 5 e 1 0 % ; extrato hepático, entre 20 e 3 0 % ) .
4. Efeito do ácido fólico sobre as manifestações neurológicas — Nos casos 6, 7 e 8 houve melhora da palestesia; no caso 9 e particularmente no caso 10, foi verificada piora da sensibilidade vibratória, indicando pro-gressão da lesão dos funículos dorsais. Registre-se, entretanto, que a pa-lestesia, no grupo submetido à vitamina B] 2 não sofreu modificação
(evi-denciando, mesmo, leve tendência a piora) nos casoë 4 e 5; e que, no grupo tratado com extrato hepático, foi verificada nítida piora no caso 14. O coeficiente de regressão da palestesia no grupo tratado com ácido fólico mostrou-se significante; se, apesar da não significancia evidenciada pelos coeficientes de regressão nos grupos 1 e 3, compararmo-los com o relativo ao grupo 2, verificaremos que este supera o referente ao extrato hepático, embora se tenha mostrado muito inferior ao correspondente à vitamina B i2.
Pelo exame neurológico completo foram observadas melhoras em 3 casos; os casos 8 e 9 permaneceram inalterados. Para efeito comparati-vo, convém salientar que, em todos os casos do grupo 1 foram verifica-das melhoras, mas, no grupo 3 (pacientes tratados com extrato hepático), no caso 15 a sintomatologia neurológica permaneceu inalterada. Conside-rando-se as percenlagens de melhora referidas no item 2, conclui-se que o ácido fólico, em média, revelou-se inferior à vitamina B1 2, mas
ligeira-mente superior ao extrato hepático. Note-se, contudo, não serem signifi-cantes tais diferenças, do ponto de vista estatístico.
Estudando-se isoladamente a evolução das três síndromes neurológi-cas (excluindo-se do cómputo, portanto, a síndrome psíquica), verifica-se que o ácido fólico atuou predominantemente sobre os distúrbios pirami-dais, vindo logo a seguir o efeito sobre a síndrome funicular dorsal; as melhoras em relação às manifestações periféricas foram muito discretas
(quadro 7 ) .
5. Sintomas e sinais neurológicos — De maneira geral, a apreciação de nosso material evidencia que melhora do estado geral, maior facilidade na deambulação, maior destreza nos movimentos, se sucederam ao trata-mento, sem que, no entanto, o exame objetivo sempre revelasse melhoras correspondentes. No caso 5, por exemplo, houve melhora do equilíbrio e da artrestesia, ao passo que o estudo da palestesia mostrou tendência à piora. No caso 10, apesar do desaparecimento dos sinais piramidais, da melhora do equilíbrio estático e dinâmico, e dos reflexos tendíneos, tam-bém foi verificada piora da sensibilidade vibratória. N o caso 14, após o uso do extrato hepático houve melhora das parestesias, dos sinais pira-midais de libertação, dos reflexos osteotendíneos e normalização do qua-dro psíquico; no entanto, o estudo da palestesia revelou discreta piora.
Pelo estudo da evolução da sintomatologia neurológica global (qua-dro 6 ) nota-se que, em conjunto, as manifestações de ordem mais subje-tiva (déficit piramidal, distúrbios da marcha, parestesias, desordens psí-quicas) evidenciaram maior índice de melhora (47,32%) que as de
ca-ráter objetivo (hipotonia, sinais piramidais de libertação, desordens do equilíbrio, da coordenação apendicular, da artrestesia e palestesia, hipo estesia superficial, hiperalgesia muscular e depressão dos reflexos tendí-neos), cuja melhora foi apenas de 29,94%. E' verdade que essas mani-festações apresentaram enorme variabilidade de seus índices de melhora, como se aprecia no quadro 8.
6. Efeitos dos medicamentos sobre as três síndromes neurológicas — Os três medicamentos revelaram efeitos semelhantes no tocante à síndro-me funicular dorsal. Entretanto, relativasíndro-mente à síndrosíndro-me piramidal, en-quanto a vitamina B1 2 e o ácido fólico determinavam acentuada melhora,
o extrato hepático quase não atuava. Já em relação à síndrome peiifé-rica, a vitamina B1 2 e o extrato hepático determinaram melhora nítida,
ao passo que o ácido fólico pouca melhora evidenciou.
Note-se que, destacando a síndrome psíquica, a distribuição dessas três síndromes neurológicas, antes do tratamento, era homogênea nos três grupos: a ) síndrome piramidal —- grupo 1, 25,30%; grupo 2, 21.30%; grupo 3, 17,17%; b ) síndrome funicular dorsal — grupo 1, 50,76%;. grupo 2, 43,76%; grupo 3, 45,08%; c ) síndrome periférica — grupo 1, 23,93%; grupo 2, 34,94%c; grupo 3, 37,75%.
Baseados na evolução das várias manifestações neurológicas sob a ação dos três medicamentos (quadro 6 ) , procuramos avaliar e comparar, no quadro 8, o comportamento dos principais sintomas e sinais no conjunto dos 15 casos. Verifica-se que os índices mais elevados de melhora cor-responderam à síndrome psíquica (que, em geral, foi de pouca gravidade; apenas no caso 7 os distúrbios mentais se revestiram de maior importân-cia, sendo constituídos por alucinaçÕes visuais, idéias delirantes de perse-guição e agitação psicomotora), ao déficit piramidal, à hipotonia e às desordens da artrestesia. Seguiram-se, em ordem decrescente, os distúr-bios da palestesia, as parestesias, as desordens do equilíbrio, a hiperalge-sia muscular, a ataxia apendicular, os distúrbios da marcha, os sinais pi-ramidais de libertação, a depressão dos reflexos tendíneos. Os distúrbios da sensibilidade táctil denotaram tendência à agravação, o que talvez in-dique a origem central e não periférica dos mesmos.
R E S U M O E CONCLUSÕES
Estudo comparativo dos efeitos hematológicos e neurológicos com o emprêgo do extrato hepático, do ácido fólico e da vitamina B1 2 em 15
casos de anemia perniciosa com sinais de lesão neurológica, não submeti-dos anteriormente a tratamento, ou apresentando recidiva hêmato-neuroló¬ gica após o abandono de tratamentos prévios. Foi estudada a evolução da hematimetria, da taxa de hemoglobina, da sensibilidade vibratória e da sintomatologia neurológica em geral. Os resultados foram submetidos a tratamento estatístico. Os autores chegam às seguintes conclusões:
1. Os resultados hematológicos, embora nítidos em todos os casos, evidenciam superioridade do extrato hepático e ácido fólico em relação à vitamina B1 2; aquêles mostraram-se eqüivalentes.
2. Houve nítida correlação entre a evolução da hematimetria e da taxa de hemoglobina.
3. Os resultados neurológicos, embora favoráveis nos três grupos, denotaram diferenças que, apesar de estatìsticamente não significantes, evi-denciaram a superioridade da vitamina B1 2 sôbre o ácido fólico e o
ex-trato hepático.
4. Não houve correlação estatística entre as evoluções da palestesia e da hematimetria, evidenciando-se acentuada discordância no comporta-mento das síndromes hematológica e neurológica.
5. O ácido fólico, em média, revelou-se inferior à vitamina B1 2 no
tocante aos efeitos neurológicos, mas ligeiramente superior ao extrato he-pático.
6. As melhoras neurológicas foram mais nítidas em relação aos sin-tomas do que aos sinais.
7. A vitamina B1 2 e o ácido fólico determinaram acentuada
melho-ra da síndrome pimelho-ramidal, ao passo que o extmelho-rato hepático quase não atuou; em relação à síndrome periférica, a vitamina B1 2 e o extrato
denotou; os três medicamentos revelaram efeitos semelhantes no que tange à síndrome funicular dorsal.
8. Dentre as manifestações neurológicas, melhoras mais evidentes fo-ram observadas em relação à síndrome psíquica, ao déficit pifo-ramidai. à hipotonia e às desordens da artrestesia. Os sinais piramidais de liberta-ção, a depressão dos reflexos tendíneos e particularmente os distúrbios da sensibilidade táctil mostraram-se mais rebeldes ao tratamento.
S U M M A R Y A N D C O N C L U S I O N S
Comparative study of the hematologic and neurologic effects of liver extract, folic acid and vitamin B12 in the treatment
of pernicious anemia.
Three groups of 5 cases of pernicious anemia with signs of subacute combined degeneration of the spinal cord were treated with vitamin B1 2,
folic acid and liver extract. Nine patients had not been submitted to other therapies; six patients had some treatment 7 to 48 months before (table 2 ) but were in hematoneurological relapse. The three drugs were admi-nistered twice a week, each treatment lasting for a month, so that 10 injections of each drug were made. In group 1 vitamin B12 was given
in the total dosis of 100 y ; in group 2 folic acid was administered in the total dosis of 500 mgm; group 3 received liver extract at the total dosis of 10 ml (150-200 USP anti-anemic unities). N o associated treatment was instituted; the diet contained 70 to 80 gm of proteins by day. Red cell counts were made by usual methods; hemoglobin contents of the blood were determined by means of an alcaline solution of oxyhemo-globin, with spectrophotometric reading; the hematologic evolution (tables 3 and 4 and graphics 1, 2 and 3 ) was followed up by examinations made twice a week (in each case an average of 10 examinations was made). Neurologic evolution was studied by examination of the vibration sense every ten days and by complete neurologic examination before and after the treatment (tables 5 and 6 ) . The results were submitted to statistical analysis.
The homogeneity (Snedecor) of the initial values was proved. It was calculated the linear regression relating time and the average values of red cell count, hemoglobin content and pallesthesia of each group. The regression coefficients of the evolution of the red cell count and hemoglobin content proved to be statistically significant and were com-pared; the differences were also significant, showing the superiority of liver extract and folic acid over vitamin B1 2. The correlation between red
cell count and hemoglobin content was positive. The regression coefficients of the evolution of pallesthesia were not significant, as well as the dif-ferences between the neurologic scores (table 6 ) before and after treat¬
ment in the three groups. However, neurologic results showed the su-periority of vitamin B1 2 over folic acid and liver extract according to the
values of the regression coefficients (table 5 ) . No correlation between the evolutions of pallesthesia and of the red cell count was found. Dis-agreement between hematologic and neurologic results of the drugs was evidenced.
Folic acid was less effective than vitamin B1 2 but it was slightly
bet-ter than liver extract in relation to the neurologic evolution. Neurologic subjective symptoms improved in higher degree than objective signs. V i -tamin B1 2 and folic acid evidenced better results in relation to the pyramidal
syndrome; liver extract and vitamin B1 2 were more effective in the
im-provement of the peripheral syndrome; similar effects on dorsal funicular syndrome were evidenced by the three drugs (table 7 ) . Among the neuro-psychiatrie manifestations the most impressive results were observed on the psychical syndrome, muscular weakness, hypotonus and position sense disorders; signs of pyramidal release, depression of deep reflexes and particularly superficial sense disorders were the most resistant signs (table 8 ) , irrespective of the kind of treatment.
B I B L I O G R A F I A
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